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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 01

I I Curso Nacional de Actualizacin


en Neumologa Peditrica

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 02

Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro pueden reproducirse o
transmitirse por ningn procedimiento electrnico o mecnico, incluyendo fotocopias, grabacin magntica o cualquier almacenamiento de informacin y sistema de recuperacin, sin el
previo permiso escrito del editor.
2005 Ergon
C/ Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid)

ISBN: 84-8473Depsito Legal: M-

-2005

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 03

Autores

Cobos Barroso, Nicols


Unidad de Neumologa Peditrica
y Fibrosis Qustica.
Hospital Universitario Vall dHebron.
Barcelona
Escribano Montaner, Amparo
Unidad de Neumologa Infantil
Hospital Clnico Universitario de
Valencia. Valencia
Garca Hernndez, Gloria
Seccin de Neumologa y Alergia
Peditricas. Hospital Universitario
Doce de Octubre. Madrid
Gonzlez Prez-Yarza, Eduardo
Unidad de Neumologa Infantil.
Servicio de Pediatra
Hospital Donostia. San Sebastin
Lin Corts, Santos
Unidad de Neumologa Peditrica y
Fibrosis Qustica. Hospital Universitario
Materno Infantil.Vall dHebron.
Barcelona

Navarro Merino, Martn


Seccin de Neumologa Infantil.
Unidad de Fibrosis Qustica. Hospital
Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Oliva Hernndez, Concepcin
Unidad de Neumologa Infantil.
Hospital Universitario Nuestra Seora
de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Prez Fras, Javier
Hospital Regional Carlos Haya.
Hospital Materno Infantil Ctedra y
Departamento de Pediatra. Seccin de
Neumologa Infantil. Mlaga
Sirvent Gmez, Josep
Unidad de Neumologa y Alergia
Peditricas. Hospital Materno-Infantil.
Conplexo Universitario Juan Canalejo.
A Corua
Villa Asensi, Jos Ramn
Seccin de Neumologa. Hospital
Infantil Universitario Nio Jess.
Madrid

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 05

ndice

Neumona adquirida en la comunidad. Complicaciones y


problemas en la prctica diaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
J. Prez Fras, M . Tejero, A. Madrid, M M. Serrano

Neumonas recurrentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Garca Hernndez, A. Martnez Gimeno

15

Novedades en tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Oliva Hernndez, A. Callejn Callejn, C. L. Marrero Prez

23

Infeccin viral y sibilancias recurrentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


M. Navarro Merino, M. Haro Gmez, G. Prez Prez, M. Romero Prez

45

Cmo se diagnostica el asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


J. R. Villa Asensi, M. I. Gonzlez lvarez

67

Tratamiento del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


S. Lin Corts, A. Moreno Gald, S. Gartner

83

Control del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101


N. Cobos Barroso, A. Moreno Gald, S. Gartner
Perspectivas futuras en el tratamiento del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
E. G. Prez-Yarza, A. Bordoy, U. Astigarraga, N. Crespo
Malformaciones broncopulmonares congnitas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
S. Lin, A. Moreno, G.Vizmanos
Displasia broncopulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
G.Garca Hernndez, C. Luna Paredes

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 06

Trastornos respiratorios relacionados con el sueo en el lactante . . . . . . . . . 169


E. G. Prez-Yarza, O. Sardn, I. Olaciregui, M. Estvez
Hipertensin Pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
J. Sirvent Gmez
Fibrobroncoscopia en pediatra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
A. Escribano Montaner
Fibrosis Qustica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
N. Cobos Barroso, S. Gartner, A. Moreno Gald
Lo que no es medicina ... o s? Otra visin de El Escorial (I):
El Cesar Carlos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
J. Prez-Fras

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 1

Neumona adquirida en la
comunidad. Complicaciones y
problemas en la prctica diaria
J. Prez Fras, M A. Tejero, A. Madrid, M M. Serrano
Hospital Regional Carlos Haya. Hospital Materno Infantil.
Ctedra y Departamento de Pediatra. Seccin de Neumologa Infantil,
Mlaga.

RESUMEN

La neumona adquirida en la comunidad (NAC) es una infeccin comn


y potencialmente grave que afecta a los pacientes infantiles de todo el globo;
sus aspectos clnicos y sus repercusiones son totalmente diferentes a los del
adulto. La incidencia anual para menores de 5 aos es de 34 a 40 casos por
1.000 en Europa y Estados Unidos ms alta que en cualquier otra etapa de
la vida y sigue aumentando. Si se consideran pases en vas de desarrollo, este
proceso no slo es ms frecuente y ms grave, sino el proceso tradicionalmente responsable de la mayora de muertes en la infancia.
A efectos didcticos definiremos neumona como aquel episodio caracterizado por fiebre, sntomas respiratorios agudos o ambos, ms la evidencia de
infiltrados parenquimatosos en la radiografa de trax. Numerosos microorganismos son capaces de causar neumona en nios y hacen difcil su diagnstico etiolgico. A pesar de definirse el proceso por parmetros clnicos, est
aceptada la conveniencia y utilidad de la confirmacin radiolgica.
Se revisan en este trabajo distintos protocolos y guas sobre el proceso neumnico en la infancia y valorando que el manejo correcto de la NAC en la edad
peditrica requiere el anlisis de varios puntos que se discuten en nuestro
trabajo: a) cundo tratar con antibiticos, con cul y por qu va; b) duracin del tratamiento; c) qu hacer ante los fallos teraputicos; y d) criterios
de ingreso hospitalario y en UCIP.

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INTRODUCCIN
La neumona adquirida en la comunidad (NAC) es una infeccin comn y potencialmente grave que afecta a los pacientes infantiles de todo el globo; sus aspectos clnicos y sus repercusiones son totalmente diferentes con respecto al adulto,
y esto tiene que comprenderse bien por parte del mdico a cargo de su diagnostico y
tratamiento(1). La incidencia anual para menores de 5 aos es de 34 a 40 casos por
1.000 en Europa y Estados Unidos ms alta
que en cualquier otra etapa de la vida, excepto en mayores de 75 u 80 aos(2). Y sigue aumentando, incluso en pases desarrollados, como Suecia segn atestiguan estudios retrospectivos con estadsticas fiables, especialmente en nios menores de
un ao(3). Si se consideran pases en vas de
desarrollo este proceso no slo es ms frecuente y ms grave, sino el proceso tradicionalmente responsable de la mayora de
muertes en la infancia.
El concepto de neumona es variable;
para algunos autores se requiere nicamente la presencia de infiltrados radiolgicos demostrables en la radiografa torcica, mientras que para otros basta con la
presencia de ciertos sntomas o signos respiratorios. La Organizacin Mundial de la
Salud (OMS) defini, hace veinticinco
aos(4), el concepto de neumona basndose nicamente en signos clnicos obtenidos por inspeccin visual ms la frecuencia respiratoria. Este tipo de definicin
supone un problema, especialmente en el
caso de lactantes, debido a que la bronquiolitis y la neumona son comunes en

J. Prez Fras, et al.

este grupo de edad y las caractersticas de


ambas enfermedades se superponen con
frecuencia. Muchos de los estudios, especialmente aquellos llevados a cabo en pases en vas de desarrollo, aplican el trmino infeccin aguda de vas respiratorias inferiores sin poder hacer ninguna diferenciacin entre neumona o bronquiolitis.
En nuestro caso nos parece ms adecuado definir neumona como aquel episodio caracterizado por fiebre, sntomas respiratorios agudos o ambos, ms la evidencia de infiltrados parenquimatosos en la radiografa de trax. Incluso aplicando estos
criterios, es probable el sobrediagnstico
de neumona en los nios, especialmente
en los menores, como lo demuestran estudios en pases de nuestro entorno(5).

CAUSAS
Un numeroso grupo de microorganismos son capaces de causar neumona en
nios segn recogemos en las tablas I y
II y hacen difcil su diagnstico etiolgico. Rara vez acudimos a la muestra directa del tejido pulmonar, y la obtencin de
muestras de esputo que represente las secreciones de la va area inferior es difcil
de obtener en nios. Adems, al igual que
en los adultos, el cultivo de secreciones de
la va area superior no es til dado que la
flora normal en esta zona incluye las bacterias comnmente responsables del proceso neumnico.
Numerosas publicaciones durante las
dcadas de los 60 y 70 en Estados Unidos
y Europa enfatizan la importancia de los

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Neumona adquirida en la comunidad

TABLA 1. Etiologa de NAC en edad peditrica; estudio de Juvn et al(15) (ao 2000).
Edad
< 2 aos
2-5 aos
> 5 aos
Total

108%
84%
62%
254%

Virales
80%
58%
37%
62%

Bacterianas
47%
56%
58%
53%

Mixtas
34%
33%
19%
30%

TABLA 2. Etiologa de la NAC en edad peditrica segn edad y grmenes ms


frecuentes; trabajos de Heiskanen-Kosma et al(39) (Helsinki) y Wubbel et al(40) (Dallas).

Helsinki
Dallas

Edad
0-4 aos
0-4 aos

Streptoc
Pneumoniae
24%
33%

Mycoplasma
Pneumoniae
4%
6%

Chlamidia.
Pneumoniae
1%
3%

Viral
37%
28%

Helsinki
Dallas

5-9 aos
5-9 aos

36%
14%

30%
7%

13%
9%

21%
10%

Helsinki
Dallas

10-16 aos
10-16 aos

31%
29%

51%
14%

35%
14%

4%
0%

agentes virales como causantes de neumona en los preescolares, y de Mycoplasma pneumoniae en la edad escolar, as
como de Chlamydia trachomatis entre las
dos semanas y los cuatro meses de vida.
De manera similar, el papel de Cytomegalovirus, Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii y, ms recientemente, de
los rinovirus, en lactantes y nios, permanece controvertido en vista de la falta
de confirmacin bacteriolgica en algunos casos y la alta frecuencia de portadores sintomticos o asintomticos.
El papel de los agentes bacterianos en
las neumonas graves y especialmente en
las asociadas a derrame pleural, ha estado
mejor documentado por mtodos de bsqueda bacteriolgica directa - puncin pulmonar - y se ha confirmado la importancia de Streptococcus pneumoniae, Staphylo-

coccus aureus y - antes de la vacunacin Haemophilus influenzae como los principales agentes causales, apareciendo tambin
con frecuencia S. pyogenes y gramnegativos.
El papel de las bacterias en neumonas
menos graves es ms controvertido, ya que
no existen estudios de confirmacin bacteriolgica directos y se recurre a estudios
antignicos, PCR (polymerase chain reaction,
reaccin en cadena de la polimerasa), anticuerpos o antigenuria siendo cuestionado el rendimiento de todos estos tests aun
aceptando que a mayor nmero de tests
mayor rendimiento diagnstico.

DIAGNSTICO
En 1994 se public la primera gua de
NAC validada en nios, propuesta por la

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OMS, la cual bas su diagnstico en cinco


parmetros clnicos: frecuencia respiratoria (ms de 50 respiraciones por minuto
en nios menores un ao de edad y ms
de 40 en nios mayores), retraccin del trax, cianosis, dificultad para alimentarse y
ausencia de sibilancias, destinada a pases
con alta tasa de mortalidad por neumona
especialmente de etiologa bacteriana, nivel socioeconmico bajo, difcil acceso a
centros hospitalarios y a medicamentos.
No obstante, en los pases desarrollados
est aceptada la conveniencia y utilidad
de la confirmacin diagnstica radiolgica, con la cual se estimar su extensin, se
describir su patrn radiolgico (alveolar
o intersticial) y podrn detectarse posibles
complicaciones. Adems, el estudio radiogrfico se recomienda por la mayora
de las guas(6) como importante ayuda a la
hora de planificar o no un tratamiento antibitico emprico. Tambin el estudio radiolgico es importante a la hora de excluir o sospechar procesos con caractersticas bien definidas desde ese punto de vista, como son la tuberculosis y la infeccin
por Pneumocystis carinii(7).
La aproximacin diagnstica al proceso neumnico(8) consta de dos fases, una
primera de evaluacin clnica, radiolgica
y analtica para establecer el diagnstico
de enfermedad y una segunda de evaluacin microbiolgica para determinar el
diagnstico etiolgico.
Clsicamente se han descrito dos formas clnicas de neumona: la tpica (fiebre, escalofros, dolor costal y tos productiva) referida principalmente a la etiologa
neumoccica y la atpica (comienzo gra-

J. Prez Fras, et al.

dual, tos no productiva, cefalea, malestar


general, etc.) causada preferentemente por
virus o agentes intracelulares. Esta distincin es aplicable a nios mayores y adolescentes, pero en neonatos y lactantes se
hace ms difcil la diferenciacin, y en la
prctica estos patrones pueden ser originados por distintos microorganismos.
Las neumonas bacterianas tpicas suelen presentar leucocitosis con desviacin
izquierda y protena C reactiva superior a
50 mg/L. Las neumonas atpicas suelen
cursar con linfocitosis y con menor elevacin de protena C reactiva. La presencia
de anemia hemoltica puede ser sugestiva de infeccin por Mycoplasma pneumoniae, y el hallazgo de alteraciones bioqumicas es tambin ms frecuente en las neumonas atpicas.
El patrn radiolgico alveolar, atribuible generalmente a neumona bacteriana,
se caracteriza por consolidacin lobar,
broncograma areo y, a veces, efusin pleural. El patrn viral presenta hiperinsuflacin, infiltrados peribronquiales, atelectasias y adenopatas hiliares. Diversos estudios(9) han intentado correlacionar estos
patrones radiolgicos y otros exmenes de
laboratorios complementarios, como la
VSG, PCR y el recuento de leucocitos, con
etiologas determinadas, concluyendo que
la etiologa bacteriana es ms frecuente en
pacientes con infiltrados alveolares especficamente lobares en la radiografa de trax, que los infiltrados intersticiales se ven
en neumonas virales y bacterianas y que
los exmenes complementarios no aportan mucho al diagnstico etiolgico, a excepcin de la PCR(10).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 5

Neumona adquirida en la comunidad

La deteccin de un agente etiolgico


causal de la infeccin, de modo que nos
permita un tratamiento especfico, es el
objetivo del laboratorio microbiolgico. El
diagnstico etiolgico de seguridad slo
se puede establecer mediante el aislamiento
de un microorganismo patgeno en un lquido estril (sangre y lquido pleural). Desgraciadamente el test ideal para la mayora de los patgenos no existe todava. Las
actuales investigaciones que incluyen tincin de Gram y cultivos en esputo, sangre
y lquido pleural, serologa, deteccin antignica y mtodos de amplificacin del
ADN, slo permiten obtener un diagnstico etiolgico de probabilidad.
Tinciones y cultivos de muestras
biolgicas
Con un apropiado manejo y cuidadosa obtencin de la muestra, el aislamiento, cuando se da, de un germen predominante en esputo sigue teniendo valor como
gua de un tratamiento antibitico, y nos
permite en muchos casos pasar a monoterapia orientada tras cualquiera que sea
el tratamiento emprico inicial(11).
El hemocultivo, si bien es raramente
positivo (5-16%)(12), se considera obligatorio en pacientes hospitalizados antes de
establecer una terapia antibitica, ya que
su positividad se considera clsicamente
el patrn de oro para establecer un definitivo diagnstico bacteriolgico y de gran
ayuda como factor pronstico(13).
Antgeno urinario
Especialmente crticos se muestran los
estudios recientes sobre la utilidad de la

deteccin del antgeno neumoccico en


orina, al cual no se le da ya casi ningn valor, mxime si el nio es pequeo, ya que
el antgeno urinario tambin se detecta en
portadores; si bien su sensibilidad se acerca al 100% -orina concentrada - su especificidad no supera el 12%, lo cual hace el
test inaceptable para el diagnstico de la
neumona neumoccica en nios(14).

TRATAMIENTO
Debido a la dificultad para diferenciar
la etiologa de las neumonas, muchas guas recomiendan el uso emprico de antimicrobianos en aquellos pacientes que no
es posible vigilar cercanamente, siendo
la excepcin la neumona del lactante ingresado con un cuadro clnico claramente vrico. Se recomienda que la decisin
del tratamiento se base en algoritmos que
comienzan con la edad del nio, la clnica, factores epidemiolgicos y finalmente
la imagen radiolgica.
Teniendo presente que el agente etiolgico bacteriano ms frecuente desde los
tres meses de edad es S. pneumoniae, y que
su resistencia a la penicilina as como tambin a macrlidos en el concierto mundial
y especficamente en nuestro pas es alto,
el tratamiento emprico debe tener en
cuenta esta consideracin.
La cuestin prctica a la que habitualmente nos enfrentamos es la de diferenciar la etiologa vrica o bacteriana de la
NAC. La edad, las vacunas recibidas (gripe, Hib, neumoccica no conjugada y/o
conjugada), las manifestaciones clnicas,

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 6

radiolgicas y algunos datos de laboratorio, orientan la respuesta a esa cuestin,


interesante para iniciar un tratamiento emprico adecuado. El estudio de Juvn et al
(ao 2000)(15), demostr coexistencia de
patgenos en un 40% de casos; en un 30%
se trataba de una coinfeccin vrica y bacteriana (normalmente la primera predispone a la segunda), siendo la combinacin
S. pneumoniae y VRS la ms frecuente.
Siguiendo el protocolo elaborado en
nuestro centro(16), el manejo teraputico
de la NAC en la edad peditrica requiere
el anlisis de varios puntos: a) cundo tratar con antibiticos, con cul y por qu
va; b) duracin del tratamiento; c) qu hacer ante los fallos teraputicos; y d) criterios de ingreso hospitalario y en UCIP.
Cundo tratar con antibiticos?
En el momento actual contina siendo difcil diferenciar las neumonas virales de las bacterianas(17). El recuento de leucocitos y la velocidad de sedimentacin
no las distingue entre s. El valor de la protena C reactiva posee una sensibilidad
muy baja para tener utilidad clnica. La
mayora de nios con condensacin alveolar en la radiografa de trax presenta una
infeccin bacteriana, pero los infiltrados
intersticiales se observan, tanto en las neumonas virales, como en las bacterianas.
Ya que es imposible excluir la presencia de
infeccin bacteriana con criterios clnicos,
radiolgicos y analticos, algunos expertos
opinan que todos los nios diagnosticados de neumona deben recibir antibiticos, pero no as otros, como la gua de la
Sociedad Torcica Britnica(18) que indica

J. Prez Fras, et al.

que los nios pequeos con sntomas leves de infeccin del tracto respiratorio inferior no necesitan ser tratados con antibiticos.
El tratamiento antimicrobiano suele ser
un tratamiento emprico, ya que no es habitual contar, con la antelacin suficiente, con un diagnstico etiolgico que nos
permita establecer un tratamiento basado
en l. Debemos valorar para su instauracin la edad del paciente, el entorno epidemiolgico, la apariencia radiogrfica, las
vacunas recibidas, ya que la vacunacin
frente a Haemophilus influenzae elimina virtualmente esta posibilidad causal, y la gravedad del paciente(19).
La situacin de la sensibilidad de los
patgenos respiratorios en Espaa se conoce gracias a los estudios SAUCE (Sensibilidad de los Antimicrobianos Utilizados
en la Comunidad en Espaa) realizados en
dos perodos: SAUCE I (1996-1997, en 14
reas geogrficas) y SAUCE II (1998-1999,
en 17 reas geogrficas)(20,21), y en l nos
basamos para hacer las siguientes propuestas.
La amoxicilina oral a dosis de 80-100
mg/kg/da es la opcin preferida actualmente para el tratamiento ambulatorio de
la NAC tpica en cualquier edad con efectividad igual a la de la penicilina parenteral, incluso en nios pequeos por encima del tercer mes de vida(22). La administracin en dos o tres dosis fractas parece tener la misma efectividad, por lo que
quiz es hora de modificar nuestras ideas
al respecto(23).
Aquellos nios con neumona neumoccica sospechada o confirmada que

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 7

Neumona adquirida en la comunidad

precisen ingreso hospitalario, sern subsidiarios de antibioterapia parenteral. Siguiendo el mismo razonamiento previo
para la eleccin del antibitico oral, dado
que no est comercializada la amoxicilina para administracin por va parenteral, el antibitico de primera lnea en estas situaciones debera ser la ampicilina
por va intravenosa, a dosis altas (200
mg/kg/da). Otra opcin a considerar sera amoxicilina-clavulnico i.v., aunque
como hemos dicho las resistencias no son
por inhibicin de las betalactamasas y,
adems, tiene un mayor coste. Las cefalosporinas de tercera generacin (como
cefotaxima y ceftriaxona) se reservarn
para los fallos teraputicos con ampicilina o ante la presencia de neumonas complicadas con derrame(24). En cualquier caso
y para simplificar el tema vamos a considerar el tratamiento antibitico de eleccin segn grupos de edad, excluyendo a
neonatos.
Pacientes entre 4 semanas y 3 meses
de edad
Dada su corta edad, debe realizarse ingreso hospitalario en todas las ocasiones.
El tratamiento propuesto en nuestro protocolo es ampicilina ms cefotaxima i.v. a
150 mg/kg/da para ambas, y en los casos
de sospecha de Staphylococcus aureus se utilizar cloxacilina como primera eleccin
o vancomicina. No existen datos contrarios en otras publicaciones consultadas.
Los lactantes de uno a 3 meses de edad
pueden presentar un cuadro clnico caracterstico con ausencia de fiebre y presencia de tos, taquipnea, dificultad respi-

ratoria progresiva e infiltrados pulmonares bilaterales difusos. Este cuadro se ha


denominado sndrome de neumonitis afebril. Los patgenos ms habituales son
Chlamydia trachomatis y los virus respiratorios, y debe incluirse en el diagnstico
diferencial tambin Ureaplasma urealyticum y Bordetella pertussis(25). Por este motivo, en los lactantes afebriles con neumonitis se recomienda la administracin de
eritromicina o claritromicina.
Pacientes entre 3 meses y 4 aos de
edad
Streptococcus pneumoniae es la causa ms
frecuente de neumona bacteriana en este
grupo de edad. En los pacientes ambulatorios, el tratamiento de eleccin es amoxicilina oral a dosis elevadas (80-100
mg/kg/da). Las posibles alternativas son
amoxicilina-cido clavulnico o una cefalosporina oral de segunda o tercera generacin. Si las caractersticas clnicas sugieren una neumona atpica, a partir de los
3 aos de edad cabe utilizar tambin un
macrlido.
En nios hospitalizados podemos utilizar los mismos frmacos, pero por va intravenosa (ampicilina, 200 mg/kg/da;
amoxicilina-cido clavulnico, 100-150
mg/kg/da); o una cefalosporina de tercera generacin si existe mala evolucin clnica (ceftriaxona 100 mg/kg/da; cefotaxima, 200 mg/kg/da). Se debe asociar eritromicina o claritromicina intravenosa a
partir de los 3 aos de edad en caso de sospechar neumona atpica.
Existe tambien acuerdo general en este
apartado.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 8

Mayores de 4 aos de edad


La mayora de las guas que hemos
mencionado incluyen como tratamiento
de eleccin, en los nios mayores de 4
aos que no precisan hospitalizacin, los
macrlidos (eritromicina, claritromicina
y azitromicina), dada la elevada frecuencia de Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae en este grupo de edad, y
la terica efectividad de estos antibiticos
para el tratamiento del S. pneumoniae. Sin
embargo, el aumento de la prevalencia de
resistencia a los macrlidos del S. pneumoniae en nuestro pas obliga a replantear el papel de este grupo de antimicrobianos en el tratamiento de la infeccin
respiratoria debida a este microorganismo, de forma que, al existir una alta prevalencia de resistencia, los macrlidos no
deben utilizarse en el tratamiento emprico de las infecciones respiratorias de supuesta etiologa neumoccica en nuestro
medio. As, podramos establecer la siguiente recomendacin en este grupo de
edad:
- Pacientes con criterios de neumona tpica (fiebre elevada, escalofros, dolor
pleurtico, tos productiva, condensacin lobar): amoxicilina oral (80-100
mg/ kg/da, hasta un mximo de 1 g/8
h). Como segunda eleccin, en lugar
de amoxicilina podemos utilizar amoxicilina-cido clavulnico a las mismas
dosis o una cefalosporina de segunda
o tercera generacin (cefpodoxima a
10 mg/kg/da).
- Criterios de neumona atpica (inicio
gradual, sntomas de cefalea y malestar general, tos no productiva, febrcu-

J. Prez Fras, et al.

la, ausencia de consolidacin lobar, ausencia de leucocitosis y neutrofilia): eritromicina, claritromicina o azitromicina por va oral.
- Neumona no bien clasificada: en muchas ocasiones en la clnica existe una
superposicin entre la presentacin clnica producida por los diferentes microorganismos y no es posible diferenciar la neumona producida por M.
pneumoniae de la causada por otros microorganismos. En esta situacin puede ser adecuada la asociacin de amoxicilina y azitromicina o claritromicina por va oral, como indican algunos
autores.
Cuando la gravedad indique la necesidad de hospitalizacin, podemos utilizar
betalactmicos o una combinacin de un
betalactmico y un macrlido por va i.v..
En pacientes con mala evolucin o crticamente enfermos esta combinacin es
obligatoria, y se emplearn cefotaxima o
ceftriaxona asociados a eritromicina o claritromicina intravenosas. En nios hospitalizados y con buena evolucin puede ser
aceptada la combinacin de cefotaxima,
ceftriaxona o amoxicilina-clavulnico intravenosas asociadas a azitromicina o claritromicina oral si el paciente presenta una
buena tolerancia.
Es en este punto donde surgen las mayores discrepancias y donde la asociacin
de betalactmicos y macrlidos no est recogida por nuestro protocolo como de primera eleccin en pacientes hospitalizados,
como s lo est en otros. (Moreno A., Lin S. Neumonas. Orientacin teraputica. An Pediatr Cont 2003).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 9

Neumona adquirida en la comunidad

Duracin?
La respuesta suele ser rpida si el agente bacteriano es sensible al antibitico empleado. Ante una NAC tpica suelen ser suficientes 7-10 das de antibitico oral,
mientras que en la NAC por Mycoplasma
o Chlamydia prolongaremos el tratamiento hasta los 10-14 das, y 21 das en las infecciones por Staphylococcus aureus. En los
nios ingresados se debe mantener el tratamiento intravenoso durante, al menos
24-48 horas despus de remitir la fiebre.
Despus se mantendr por va oral hasta
completar unos 7-10 das(26).
Probablemente la duracin del tratamiento antibitico est sobrevalorada
como lo ponen de manifiesto estudios realizados en reas del tercer mundo y en
neumonas no graves, en los que se concluye que, el tratamiento con amoxicilina
durante tres das fue tan efectivo como el
mantenido durante cinco, con tasas de curacin del 89,5% y del 89,9% respectivamente(27).
Fallo teraputico? Complicaciones?
En aquellos pacientes en los que se sospeche una neumona bacteriana y se instaure un tratamiento antibitico, consideraremos fallo teraputico, siguiendo a la
BTS, la persistencia de fiebre o mal estado
general a las 48 horas de iniciado aqul(28).
Podemos estar ante una antibioterapia no
adecuada (tipo de antibitico, dosis, patologa previa no valorada adecuadamente, etc), o ante una complicacin, como
derrame pleural paraneumnico (con caractersticas o no de empiema) o, de forma ms rara, un absceso pulmonar. Por

tanto, ante estos casos estara justificada


la revaluacin radiolgica y teraputica.
En los casos de sospecha de cuadro aspirativo, puede asociarse clindamicina a la
cefalosporina o emplear amoxicilina-cido clavulnico.
Si la imagen radiolgica corresponde a
un absceso pulmonar, el tratamiento puede limitarse a monoterapia con amoxicilina-cido clavulnico.
En los pacientes con fibrosis qustica
se deben incluir Staphylococcus aureus y
Pseudomonas aeruginosa como causa de la
neumona, y en los pacientes inmunodeprimidos se deben considerar tambin los
microorganismos gramnegativos y los grmenes oportunistas.
Derrame pleural paraneumnico
Aproximadamente un 40% de las neumonas en nios presentan derrame pleural. Un 1-2% de ellas se complica con acumulo de material purulento en la cavidad
pleural o empiema(29). La presencia de un
derrame pleural asociado a la neumona
es siempre una indicacin de ingreso hospitalario. Muchos nios tienen derrames
paraneumnicos no complicados, y responden bien al tratamiento antibitico
contra los microorganismos ms usuales
segn la edad del paciente, sin requerir drenaje torcico.
Si el derrame es pequeo (menos de 10
mm en la radiografa en decbito lateral),
no es necesario realizar una toracocentesis, y observaremos la evolucin con el tratamiento antibitico. Si el derrame es mayor, est indicado realizar una ecografa torcica y una toracocentesis diagnstica ini-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 10

10

cial, en cuyos resultados se basar la actitud a seguir.


La muestra de lquido pleural se tiene
que obtener en condiciones de anaerobiosis y el anlisis bioqumico tiene que
ser rpido, la medicin del pH inmediata
y en jeringa heparinizada. En lo relativo a
los diferentes parmetros bioqumicos en
lquido pleural, la LDH y la glucosa son los
parmetros con mayor valor predictivo negativo y el pH es el parmetro con mayor
valor predictivo positivo(30).
Los criterios para decidir cuando un derrame debe ser drenado por simple toracocentesis y cuando debe hacerse a travs
de un drenaje pleural, pueden resumirse en
lo siguiente: toracocentesis diagnstica: realizarla siempre que exista derrame suficiente para ello. Toracocentesis evacuadora: como criterio general debe ser evacuado todo exudado con gran cantidad de lquido y que provoque sntomas; la excepcin puede ser el empiema TBC en el que
es preferible evitar su evacuacin, ya que
aumenta el riesgo de sobreinfeccin bacteriana, lo que complica su tratamiento.
As, ser necesario colocar un drenaje
torcico de forma temprana en las siguientes situaciones indicativas de derrame complicado:
- Presencia de pus en el espacio pleural.
- Tincin de Gram del lquido pleural
positiva.
- Glucosa del lquido pleural < 50 mg/dL.
- pH del lquido pleural < 7 o < de 7,20
segn los autores.
- Presencia de bandas o tabiques en el lquido pleural en la ecografa.
El drenaje se debe mantener hasta que

J. Prez Fras, et al.

el dbito de lquido sea menor de 25-50


mL/da o de 1-1,5 mL/kg/da.
Para algunos autores (no as en nuestro
protocolo), el tratamiento antibitico emprico inicial de las neumonas con derrame pleural complicado incluye la combinacin de cefotaxima (200 mg/kg/da) o ceftriaxona (100 mg/kg/da) con cloxacilina o
clindamicina, o como alternativa la utilizacin de amoxicilina y cido clavulnico
(100 mg/kg/da de amoxicilina)(31). Se aconseja continuar el tratamiento antibitico
por va intravenosa 7-10 das despus de haber cedido la fiebre y el drenaje del lquido,
completndolo a continuacin con una o
dos semanas ms por va oral(32,33).
Si en la ecografa se observan tabicaciones mltiples complejas, adems del drenaje torcico, es conveniente la instilacin
de fibrinolticos. Algunos autores recomiendan, en este caso, realizar de entrada
una toracoscopia y el desbridamiento de
los tabiques, medida que resultar en una
mejora ms rpida y una menor duracin
del ingreso hospitalario(34), aunque no se
han comparado directamente la eficacia de
estos 2 tratamientos en los nios. En cualquier caso, se debe valorar la utilidad del
drenaje torcico a las 24 h, perodo en el
que debe ocurrir una mejora radiolgica y
clnica. Si sta no se produce en 24-48 h y
no existe un problema mecnico de obstruccin del drenaje, se debe considerar
el tratamiento quirrgico temprano
Secrecin inadecuada de hormona
antidiurtica
Es casi universal la recomendacin de
aumentar la ingesta de lquidos en el cur-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 11

Neumona adquirida en la comunidad

so de las infecciones respiratorias, basada en la necesidad de compensar las prdidas insensibles a causa de la fiebre y la
evaporacin por el tracto respiratorio, prevenir la deshidratacin por la disminucin de la ingesta y para reducir la viscosidad de las secreciones. No obstante hay
tericas razones para pensar que el aumento de la ingesta hdrica no est exenta de peligros, ya que es conocida la elevacin de la hormona antidiurtica en nios y adultos durante el curso de infecciones respiratorias de vas bajas, virales
o bacterianas; quizs producida por estmulo pulmonar directo, debido a la hiperinsuflacin y/o ocupacin alveolar percibida, falsamente como hipovolemia, por
los receptores intratorcicos(35); esto explicara la relacin directa entre la extensin de la lesin parenquimatosa pulmonar y la produccin de hormona antidiurtica, ya conocida desde hace ms
de veinte aos(36).
El incremento de fluidos coincidiendo
con el de hormona antidiurtica puede, al
menos en teora, dar lugar a hiponatremia
y sobrecarga hdrica, con la consecuencia
de la posible aparicin de clnica acompaante de irritabilidad, confusin, letargia, convulsiones o, en ltima instancia,
coma hiponatrmico. Quizs la indicacin
de restriccin hdrica podra ser una forma de prevencin ms apropiada(37).

CRITERIOS DE INGRESO Y UCIP


De una forma somera y atendiendo a
diversos criterios clnicos, radiograficos u

11

otros, podemos proponer los siguientes


criterios de ingreso, siempre teniendo en
cuenta las particularidades de cada comunidad y cada centro. De manera general, y atendiendo a la clnica que presentan, podra estar indicado el ingreso en
aquellos pacientes con afectacin del estado general, spticos o con otros signos
de gravedad evidentes (inestabilidad hemodinmica, hipoxia, convulsiones asociadas), taquipnea (aprox. > 50 rpm en
menores de un ao o > 40 rpm en mayores), tiraje y uso de la musculatura accesoria, deshidratacin, rechazo del alimento
o vmitos frecuentes, riesgo de incumplimiento teraputico, problemtica socioeconmica familiar y/o falta de respuesta al tratamiento oral tras 48-72 h desde su inicio.
Desde el punto de vista radiolgico se
pueden considerar como criterios de ingreso: la afectacin multifocal, absceso pulmonar, neumatocele, derrame pleural, patrn intersticial marcado e imgenes compatibles con sospecha de germen no habitual.
Otro factor a tener en cuenta ser la
edad. En pacientes menores de seis o doce
meses suele indicarse el ingreso. Tambin
en aqullos que presenten una patologa
de base, como malnutricin, inmunodeficiencias, cardiopatas, fibrosis qustica,
etc. que constituyan un mayor riesgo de
complicaciones y/o mala evolucin.
Si se considera la posibilidad de ingreso en UCIP, han de considerarse la presencia de dificultad respiratoria grave o
agotamiento a pesar del oxgeno suplementario, hipoxemia (Sat O2 < 90%) a pe-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 12

12

J. Prez Fras, et al.

sar de oxigenoterapia, afectacin radiologa rpidamente progresiva, derrame


pleural paraneumonico que precise drenaje y provoque distrs, neumotrax, descompensacin de enfermedades crnicas
(cardiopatas, diabetes, etc.), alteraciones
metablicas acompaantes y/o disminucin del nivel de conciencia.
Seguimiento
En aquellos pacientes que hayan presentado una evolucin favorable con el
tratamiento recibido (desaparicin de la
fiebre y los sntomas respiratorios, normalizacin de los parmetros analticos
previamente alterados, mejora en el estado general,) no siempre va a ser necesario repetir la radiografa de trax. Si no surgen complicaciones no es de utilidad repetirla tras el cuadro y de hacerlo deber
hacerse en un plazo no inferior al mes, ya
que controles antes de esta fecha pueden
mostrarnos una imagen residual del proceso que podra llevarnos a conclusiones
errneas (disociacin clinicorradiolgica).

Prevencin
El proceso neumnico contina siendo una de las principales causas de mortalidad en la infancia, especialmente en
pases en vas de desarrollo, pero tambin
en los del primer mundo. Es evidente que
el progreso en las condiciones de salud y
la mejora en el acceso a sus servicios han
contribuido, de manera considerable, a disminuir su mortalidad; sin embargo, la aparicin de nuevos patgenos o la modificacin de la respuesta de los grmenes a
los tratamientos habituales, son escollos
que siguen apareciendo peridicamente
en la lucha contra esta enfermedad.
Entre los progresos que podamos considerar como probados por los EC aleatorizados destaca la eficacia de la vacunacin universal contra el Haemophilus influenzae tipo
b (Hib) y las vacunas multivalentes conjugadas antineumoccicas, efectivas contra la
neumona, meningitis y sepsis causadas por
estos grmenes. Los problemas derivados de
su costo y la consecucin de programas efectivos son tareas todava no completadas(38).

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Neumonas recurrentes
G. Garca Hernndez, A. Martnez Gimeno
Seccin de Neumologa y Alergia Peditricas. Hospital
Universitario Doce de Octubre. Madrid

RESUMEN

El nio con neumonas de repeticin constituye un motivo de consulta no


infrecuente para el especialista. Se define como neumona recurrente la presencia de dos episodios de neumona en un ao o tres en cualquier momento
de la vida, habindose producido la resolucin radiolgica en los intervalos;
en caso contrario, se habla de neumona persistente. La historia clnica y radiologa previa ayudarn a confirmar estos extremos y orientarn las pruebas
complementarias a realizar. El asma y la aspiracin recurrente, bien por trastornos de la deglucin o por reflujo gastroesofgico, son las causas ms frecuentes de estos procesos, pero habr que descartar otros, como la aspiracin
de un cuerpo extrao, inmunodeficiencias, fibrosis qustica, sndrome del cilio inmvil, malformaciones del aparato respiratorio, presencia de vasos aberrantes o tumores endobronquiales.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 16

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G. Garca Hernndez, A. Martnez Gimeno

INTRODUCCIN
La neumona es un cuadro frecuente en
la infancia. En los pases desarrollados su incidencia anual se cifra en 30-45 casos por
1.000 nios menores de 5 aos y 16-22 casos en mayores de esa edad(1). Algunos de estos pacientes van a presentar episodios repetidos de neumona, que precisarn estudios posteriores para determinar su causa.
Se define como neumona recurrente
la presencia de dos episodios de neumona en un ao o tres en cualquier momento de la vida, habindose objetivado
la resolucin radiogrfica en los intervalos, mientras que se reserva el trmino de
neumona persistente o no resuelta a aqulla en la que no se normaliza la imagen radiolgica en ningn momento(2). En este
artculo hablaremos de ambas, pues en bastantes ocasiones se desconoce o se plantean dudas sobre si se produjo o no la resolucin del episodio neumnico.
Existen pocos trabajos que indiquen la
frecuencia real de estos procesos. Adems,
muchos de ellos estn sesgados por referirse a pacientes ingresados(3), con algn tipo
de inmunodeficia(4) o pertenecientes a pases de mbito distinto al nuestro(5,6), por lo
que es difcil determinar su incidencia real
en la poblacin general. En estudios realizados con nios ingresados por neumona
se ha visto que entre el 8 y el 9% de ellos
cumpla criterios de neumona recurrente(3,7).

ENFOQUE DIAGNSTICO
El estudio de un paciente de este tipo
se inicia realizando una buena historia cl-

nica y verificando que cumple los criterios


antes sealados. Adems, es muy aconsejable disponer de todas las imgenes radiolgicas de los procesos. Con todo ello
podremos orientar el caso y determinar que
pruebas complementarias vamos ha realizar. Este esquema permite llegar a determinar la causa en el 80-95% de los casos(7,8).
En la anamnesis preguntaremos por los
sntomas que condujeron a la realizacin
de la radiografa de trax, tratamientos recibidos y evolucin posterior. No es infrecuente que las imgenes radiolgicas de
un episodio neumnico tarden en normalizarse ms de 2 meses(9). Si durante este
tiempo el paciente sufre un nuevo episodio febril y se repite la radiografa es posible diagnosticar de nuevo neumona,
cuando en realidad se trata de la primera
imagen no resuelta an.
Basados en las radiografas que aporte
el paciente y en la historia clnica recogida, podremos hacer una primera aproximacin diagnstica y decidir qu pruebas
complementarias se realizarn y en qu orden(10) (Tabla 1). A continuacin exponemos alguno de los cuadros que tendremos
en cuenta a la hora de hacer el diagnstico diferencial.

ASMA
El asma es la enfermedad pulmonar
crnica ms frecuente en la infancia y la
neumona recurrente puede ser una manifestacin ms de la misma(11,12). Durante la exacerbacin asmtica aumenta la
produccin de moco, que adems se es-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 17

17

Neumonas recurrentes

TABLA 1. Sospecha diagnstica segn los hallazgos radiolgicos.


Afectacin de un lbulo
Obstruccin bronquial intraluminal
- Cuerpo extrao
- Tapn de moco
- Tumores endobronquiales
Compresin bronquial extraluminal
- Ganglio linftico
- Vaso aberrante
- Cicatriz en la pared
Anomalas estructurales
- Bronquiectasias
- Estenosis bronquial
- Secuestro
- Sndrome del lbulo medio

pesa y se vuelve ms viscoso, formando tapones que pueden obstruir la luz bronquial
e incluso ocupar algunos alvolos. Se calcula que esto puede suceder en alguna ocasin en el 4-20% de los asmticos, siendo
ms susceptibles los nios pequeos. Puede haber fiebre como manifestacin de sobreinfeccin del moco o, ms habitualmente, de la infeccin vrica que ocasion la exacerbacin. La presencia de roncus y sibilancias generalizadas durante el
episodio agudo y la historia previa de crisis similares, ayudan a orientar el diagnstico. En la radiografa de trax se observan infiltrados difusos, que pueden
acompaarse de atelectasias subsegmentarias, segmentarias, lobares y ms raramente de todo un pulmn. A veces alternan zonas de atrapamiento areo con otras
de atelectasia. Las imgenes radiolgicas
suelen evolucionar de forma favorable y
rpida en cuanto se instaura un tratamiento adecuado con broncodilatadores,

Afectacin de varios lbulos


Sndromes aspirativos
- Trastornos de la deglucin
- Reflujo gastroesofgico
- Fstula traqueoesofgica
Asma
Fibrosis qustica
Inmunodeficiencias
Sndrome del cilio inmvil
Cardiopatas congnitas
Otros:
- Alveolitis alrgica extrnseca
- Hemosiderosis pulmonar

corticoides y fisioterapia. En raras ocasiones hay que recurrir al empleo de fluidificantes del moco, como la DNasa(13). Slo
en algunos nios asmticos persisten las
imgenes de atelectasia y precisan otras
pruebas diagnsticas y teraputicas.

ASPIRACIN RECURRENTE
La aspiracin de pequeos volmenes
de contenido gstrico puede dar lugar a
episodios de estridor, apnea, tos crnica,
asma o neumonas recurrentes. Tanto los
trastornos de la deglucin(14) como el reflujo gastroesofgico(15) favorecen su aparicin, y hay que estar especialmente alerta cuando el paciente presente alguna de
las patologas que figuran en la tabla 2.
Los pacientes con enfermedad neuromuscular estn ms predispuestos a sufrir
neumonas de repeticin, tanto por la debilidad de los msculos respiratorios y de

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18

G. Garca Hernndez, A. Martnez Gimeno

TABLA 2. Patologas que favorecen la


aspiracin.
Alteraciones anatmicas
- Macroglosia (sndrome de BeckwithBiedeman)
- Micrognatia (sndromes de PierreRobin, Treacher-Collins, Goldenhar)
- Fisura palatina
- Hendidura larngea
- Tumores y masas farngeas
- Divertculo farngeo
- Fstula traqueoesofgica
- Anillos vasculares
Enfermedades neuromusculares
-

Parlisis cerebral
Parlisis del IX par
Parlisis de cuerdas vocales
Lesin medular cervical o torcica alta
Atrofias musculares espinales
Distrofias musculares
Sndromes miastnicos
Miopatas congnitas, mitocondriales,
metablicas

la pared abdominal, que hace que la tos


sea dbil e ineficaz, como por los trastornos de la deglucin y el reflujo gastroesofgico que presentan con frecuencia(16).
No hay que olvidar que la disminucin de
su capacidad inspiratoria facilita la aparicin de atelectasias, y que la presencia de
sondas nasogstricas o cnulas de traqueostoma pueden favorecer la aspiracin.
Por ltimo, hay que tener en cuenta que
aquellos que reciben tratamiento con corticoides o ACTH, por su enfermedad de
base, pueden estar predispuestos a sufrir
infecciones por grmenes no habituales,
igual que cualquier paciente inmunodeprimido.

ASPIRACIN DE CUERPO EXTRAO


No es infrecuente asistir a pacientes con
sospecha de aspiracin de un cuerpo extrao, especialmente si se trata de menores de 4 aos. En algunos casos el episodio
agudo no se recoge en la historia clnica,
bien por no haber estado presente un adulto en ese momento o por haberlo olvidado a la hora de consultar con el mdico(17).
Aunque se puede desarrollar una atelectasia, incluso de todo un pulmn, en menos
de 1 hora, la reabsorcin del aire distal a
la obstruccin y el posterior desarrollo de
atelectasia suele ser gradual y tardar unas
24 horas. Si la extraccin del cuerpo extrao se demora 2-3 das es posible que se
produzca infeccin y el cuadro se manifieste como una neumona, habitualmente situada en lbulos inferiores y con cierto componente atelectsico, de resolucin
trpida o incompleta pese al tratamiento
mdico aparentemente correcto(18). En este
caso es obligado realizar una broncoscopia, que ser a la vez diagnstica y teraputica.

PACIENTES CON
INMUNODEFICIENCIAS
Los pacientes con neoplasias, trasplantados o sometidos por alguna otra razn a tratamientos inmunosupresores, tienen mayor riesgo de padecer infecciones
pulmonares de repeticin. Los antecedentes recogidos en la historia clnica hacen
innecesarias ulteriores investigaciones sobre la causa subyacente, debiendo centrarse

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 19

19

Neumonas recurrentes

nuestra atencin sobre el diagnstico etiolgico de la neumona que permita un tratamiento ms adecuado de la misma.
En el caso del paciente con SIDA, tanto la neumona intersticial linfoide, como
la hiperplasia intersticial linfoide constituyen manifestaciones patognomnicas
de la enfermedad. Estos pacientes tambin
son propensos a padecer infecciones bacterianas, vricas y por grmenes oportunistas, como Pneumocystis carinii, Citomegalovirus, hongos o Mycobacterias(19).
Las inmunodeficiencias primarias son
poco frecuentes, aunque no es raro que debuten con infecciones pulmonares(20). Habr que descartar su presencia cuando exista una historia familiar de inmunodeficiencia y siempre que un nio presente ms
de dos neumonas en un ao, o un episodio neumnico por un germen no habitual, o haya tenido ms de ocho episodios
de otitis en el ao o dos sinusitis de importancia en el ao(21). As mismo, constituyen signos de alerta los antecedentes de
infecciones cutneas profundas recurrentes o abscesos en rganos, lceras bucales, candidiasis bucal despus del ao de
ao de vida, lesiones en la piel (eccemas
importantes, petequias, telangiectasias), ausencia de amgdalas o ganglios linfticos o
retraso del crecimiento. Cuando la patologa se inicia antes de los seis meses de edad
hay que pensar en trastornos de la inmunidad humoral y celular, mientras que si
lo hace despus de esa edad se deben descartar, en primer lugar, alteraciones de la
inmunidad humoral. Como primer paso se
realizar un hemograma completo, as
como determinacin de inmunoglobuli-

nas, incluidas subclases de IgG, recuento


de linfocitos y subpoblaciones linfocitarias.
Si estas pruebas resultan normales se contina con el estudio de la hipersensibilidad
tarda, respuesta de anticuerpos tras la vacunacin frente a Streptococcus pneumoniae
y Haemophilus influenzae, estudio de la fagocitosis y del complemento y consulta con
el inmunlogo(22).

FIBROSIS QUSTICA
Aunque el inicio de las manifestaciones respiratorias de esta enfermedad es variable, no es raro que esto suceda en los
primeros aos de vida. Los sntomas ms
precoces suelen consistir en tos iterativa
asociada a infecciones vricas, que evoluciona de forma trpida con el tratamiento habitual. La auscultacin pulmonar no suele ser llamativa, pero no es raro
que la radiografa de trax muestre la presencia de reas de consolidacin o de atelectasia, alternando o no con reas de hiperinsuflacin. En ocasiones debuta como
una bronquitis vrica de evolucin trpida pese al tratamiento, siendo rara la presentacin inicial en forma de neumona
aguda. En bastantes ocasiones, ya en esta
fase inicial, se producen otras manifestaciones de la enfermedad, como la existencia de heces esteatorreicas, escasa ganancia ponderal o episodios de deshidratacin con alcalosis hipoclormica, que
orientan el diagnstico. La presencia de
grmenes no habituales, como Pseudomonas aeruginosa, tambin obliga a descartar
la enfermedad(23). El curso posterior no es

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 20

20

uniforme en todos los pacientes. Durante


la infancia, algunos pueden tener reagudizaciones respiratorias, quedando libres
de sntomas en los intervalos o manteniendo nicamente tos matutina o con la
fisioterapia, aunque con el tiempo, especialmente si no se instaura un tratamiento correcto, la mayora sufrir un aumento de los sntomas respiratorios, con tos
y expectoracin habitual, taquipnea, presencia de acropaquias y auscultacin patolgica, siendo ms raros los episodios aislados de neumona aguda(24). La radiografa de trax mostrar imgenes patolgicas, como zonas de condensacin o atelectasia, reas de hiperinsuflacin, imgenes qusticas y de bronquiectasias.
La obtencin de un test del sudor patolgico nos dar el diagnstico de la enfermedad, que se completar con el estudio gentico, as como del resto de pruebas que nos confirmen el grado de afectacin respiratoria, digestiva y nutricional.

DISCINESIA CILIAR PRIMARIA


Bajo este trmino se engloban todos
aquellos procesos ocasionados por defectos congnitos del cilio, como el sndrome del cilio inmvil, el sndrome de Kartagener y los defectos primarios de movilidad y orientacin del cilio. La mitad de
los individuos afectos pueden presentar
sntomas en el perodo neonatal (taquipnea sin causa aparente o neumona), asociados o no a dextrocardias o rotacin de
rganos en imagen especular u otras malformaciones (cardiopata, atresia de es-

G. Garca Hernndez, A. Martnez Gimeno

fago, atresia biliar, hidrocefalia). Durante


la infancia suele haber otitis media secretora crnica con exacerbaciones recurrentes, sinusitis y afectacin de vas bajas en
forma de infecciones de repeticin con tos
crnica, generalmente acompaada de expectoracin, y, finalmente, desarrollo de
bronquiectasias(25). Para el diagnstico, y
como pruebas de despistaje, se puede valorar el aclaramiento mucociliar (con sacarina o carbn vegetal, albmina o tefln
marcados con Tc99) y constatar la disminucin de xido ntrico exhalado, pero el
diagnstico definitivo se realizar mediante
biopsia del epitelio ciliar y estudio de su
movilidad y ultraestructura(26).

OTRAS CAUSAS
Algunas alteraciones anatmicas pueden dar lugar a neumonas de repeticin
o a imgenes radiolgicas que planteen
este diagnstico. Entre ellas hay que sealar a la malformacin adenomatoidea
qustica, los quistes broncognicos y el secuestro pulmonar(27), siendo ms raras la
estenosis bronquial congnita, el bronquio
traqueal y la presencia de anillos vasculares que compriman algn bronquio(28).
Por ltimo, sealar que en ocasiones
los tumores endobronquiales, raros en la
infancia, pueden debutar con un cuadro
de neumona persistente(29).
En resumen, no es infrecuente que un
nio sea derivado a la consulta del especialista por el antecedente de neumonas
de repeticin. El primer paso ser comprobar que verdaderamente los cumple cri-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 21

21

Neumonas recurrentes

terios antes sealados para aplicar este diagnstico. Posteriormente se tratar de averiguar si existe alguna causa subyacente,

siendo las historias clnica y radiolgica


las herramientas principales que orientarn el caso.

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 23

Novedades en tuberculosis
C. Oliva Hernndez, A. Callejn Callejn, C. L. Marrero Prez
Unidad de Neumologa Infantil. Hospital Universitario Nuestra
Seora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

RESUMEN

La tuberculosis (TBC) es an en el siglo XXI una de las infecciones crnicas ms importantes del mundo. El abordaje diagnstico en el nio debe
apoyarse en la evaluacin conjunta de criterios epidemiolgicos, clnicos, tuberculnicos, radiolgicos, microbiolgicos e histopatolgicos, siendo fundamental llevar a cabo este abordaje de forma individualizada.
En Espaa, la creciente inmigracin procedente de pases con alta prevalencia de TBC y VIH, hace necesario que se establezca un nuevo consenso que
modifique y actualice los criterios de positividad de la prueba tuberculnica (PT)
en el nio, ya que sta es un pilar diagnstico fundamental en el paciente peditrico. Actualmente se estn llevando a cabo estudios para encontrar pruebas ms especficas, como ELISPOT (deteccin de interfern gamma [IFN-]
en sangre perifrica), que parece ser la expectativa ms prometedora, constituyendo una posible alternativa a la PT, aunque se precisan ms estudios antes de
poder utilizarla de forma rutinaria.
La TBC resistente a frmacos constituye un nuevo desafo. Actualmente
el tratamiento se basa en una serie de recomendaciones, mezcla de conocimientos generales, extrapolaciones y opiniones de expertos, pero sin conformar
un protocolo estndar.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 24

24

INTRODUCCIN
La tuberculosis (TBC) es an en el siglo
XXI una de las infecciones crnicas ms
importantes del mundo. Actualmente la
TBC va en aumento en nuestro pas, debido entre otros factores, a fenmenos
como la inmigracin de pases con alta prevalencia en TBC y a la infeccin por el VIH,
constituyendo un importante problema
de salud pblica en el mundo.
Establecer el diagnstico de TBC en el
nio supone un gran reto para el pediatra,
y este abordaje diagnstico debe apoyarse
en la evaluacin conjunta de criterios epidemiolgicos, clnicos, tuberculnicos, radiolgicos, microbiolgicos e histopatolgicos, siendo fundamental llevar a cabo
este abordaje de forma individualizada en
cada paciente.
El aislamiento de la Mycobacterium tuberculosis (MT) en muestras biolgicas debe
investigarse en todos los casos, dado que
es el nico mtodo que nos aporta el diagnstico de certeza de la enfermedad tuberculosa, pero dadas las caractersticas
paucibacilares de los nios esto no siempre es posible, por lo que es importante
adoptar un alto ndice de sospecha para
establecer un correcto diagnstico y tratamiento de la TBC en la infancia(1).

PRUEBA DE LA TUBERCULINA
La prueba de tuberculina (PT) es uno
de los pilares fundamentales para el diagnstico de la TBC en el nio. Es actualmente el nico mtodo utilizado para iden-

C. Oliva Hernndez, et al.

tificar la infeccin por MT en el paciente


peditrico que no padece la enfermedad
tuberculosa. Para la utilizacin correcta de
la PT se requiere el conocimiento de los siguientes hechos:
El antgeno empleado: la tuberculina,
y las bases epidemiolgicas de las reacciones del husped frente a dicho antgeno.
La tcnica de administracin.
Lectura correcta de los resultados, y
Evaluacin de los mismos, conjuntamente con las experiencias epidemiolgica y clnica con la PT.
La PT carece de la sensibilidad y especificidad suficientes, debido a que demora 2-3 das en aportar resultados y es til
bsicamente para detectar los infectados
por MT. La excepcin a esta regla la constituyen los nios, en los que una PT positiva puede ser til para el diagnstico de
la enfermedad tuberculosa(1,2).
Bases inmunolgicas
Todo paciente infectado por micobacterias, desarrolla una respuesta inmune humoral y celular frente a sus antgenos(3-5).
Por tanto, con la PT se pone de manifiesto una respuesta inmunolgica mediada
por clulas de tipo retardado. La reaccin
a la tuberculina comienza a las 5-6 horas
tras la inyeccin, produce su mxima induracin a las 48-72 horas y persiste tras
varios das, siendo vlida su lectura hasta
el 5 da(2).
Se debe tener en cuenta que hay pacientes en los que la reaccin puede no alcanzar su pico mximo hasta las 72 horas. Estas reacciones retardadas no alte-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 25

25

Novedades en tuberculosis

ran la interpretacin de la prueba. Por otra


parte, tambin pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad inmediata a la tuberculina o a los constituyentes del diluyente; estas reacciones desaparecen en 24
horas, y no deben confundirse con reacciones retardadas de hipersensibilidad. Sin
embargo, si la reaccin inmediata es grave,
no es conveniente repetir la prueba.
Tipo de tuberculina, tcnica de
administracin y lectura
Para la realizacin de la PT se deben utilizar 2 unidades de tuberculina (UT) PPD
RT-23, equivalente a 5 UT de PPD-S, definida por la OMS como la tuberculina estndar internacional. La dosis recomendada en Espaa es la de 2 UT de PPD RT23 con tween 80, en 0,1 mL. Se administra mediante la intradermorreaccin de
Mantoux, inyectando 0,1 mL. de la dilucin por va intradrmica, en la cara anterior del antebrazo a 10 cm de la flexura
del codo, en piel libre de lesiones y lejos
de las venas(2,6).
Para la inyeccin se debe utilizar una
jeringuilla preferentemente de plstico desechable, con aguja de acero del calibre 26
27 con bisel corto, dirigido hacia arriba,
comprobando que la tcnica se efecta correctamente si se produce un habn de
6 a 10 mm de dimetro, que desaparece
a los pocos minutos. No debe sangrar.
La lectura se efecta a las 48-72 horas
despus de la inyeccin, las realizadas despus de las 72 horas tienden a desestimar
los resultados. La lectura se lleva a cabo
con el brazo ligeramente flexionado sobre
el codo, siendo la base de esta lectura la

presencia o ausencia de induracin, que


debe determinarse, tanto mediante inspeccin, como palpacin. Se mide el dimetro de la mxima induracin transversalmente al eje longitudinal del antebrazo en su cara ventral, expresndose el resultado en mm. La ausencia de induracin
ha de informarse como 0 mm, nunca
como negativa.
La interpretacin correcta de la PT es
fundamental, y, por tanto, al informarla
debe precisarse:
1. Tipo de tuberculina utilizada.
2. Dosis de la misma.
3. Tcnica de administracin.
4. Tamao de la induracin expresado en
mm.
Cuando la reaccin es muy intensa,
puede acompaarse de vesiculacin o necrosis, y en ocasiones de linfangitis y adenopata satlite. Estas circunstancias deben registrarse, pues son altamente especficas de infeccin por MT(2,6).
Criterios de positividad de la PT
El Consenso Nacional para el control
de la TBC en Espaa en 1992 aport las directrices para nuestro pas(1) (Tabla 1). No

TABLA 1. Prueba de la tuberculina:


criterios de positividad.
Vacunacin
con BCG

Induracin (mm)

No vacunados
Vacunados

5
14

Consenso Nacional para el control de la


Tuberculosis en Espaa(1).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 26

26

obstante, en los ltimos aos han sido comunicadas distintas guas para la interpretacin de la PT en diferentes pases. Sus
recomendaciones quedan reflejadas en las
tablas 2, 3 y 4(2,4,7).
Recientemente se ha comunicado que
hasta que se establezca el nuevo dintel de
positividad de la PT en nuestro medio, se
pueden admitir como criterios de positividad los referidos en las tablas 3 y 4(4,7).
Criterios de positividad de la PT en
vacunados con BCG
La eficacia de la vacunacin BCG es incierta. Existen numerosos trabajos que demuestran que la BCG protege contra la
TBC diseminada y la meningitis TBC; sin
embargo, la proteccin frente a la enfermedad pulmonar es inconstante y limitada en el tiempo. Paradjicamente la reactividad a la PT que resulta de la vacunacin no se correlaciona con la proteccin
contra la TBC. Por otro lado, uno de los
problemas importantes que plantea la vacunacin BCG es que da lugar a interferencia en la interpretacin de la PT, que
pierde especificidad.
No todos los autores estn de acuerdo
en los criterios de positividad de la PT en
vacunados con BCG; algunos pacientes no
son reactores a la tuberculina, y las induraciones que se obtienen en otros suelen presentar un dimetro inferior que en los infectados por MT. Por otro lado, existen trabajos que avalan positividades de la PT achacables a la vacunacin con BCG hasta 25
aos despus de puesta la misma(4,8-13).
En la tabla V se especifican los diferentes criterios de positividad de la PT en

C. Oliva Hernndez, et al.

pacientes vacunados con BCG referidos en


la literatura ms relevante hasta el momento
actual(1,2,4,6,7,8,10,11). Segn se deduce de todo
ello, se puede aceptar que una PT 15mm
en pacientes vacunados con BCG siempre
es indicativa de infeccin TBC, independientemente del tiempo transcurrido desde la vacunacin.
En todos los casos se debe tener en
cuenta la posibilidad de falsos positivos
(Tabla 6)(6) y falsos negativos (Tabla 7)(6,1416). La negatividad de la PT nunca excluye el diagnstico de infeccin o enfermedad tuberculosa. Aproximadamente un
10% de nios sanos con patologa documentada mediante cultivo no reaccionan
inicialmente a la PT(6,16). En el recin nacido no se puede detectar la positividad de
la PT hasta las 8-12 semanas de vida en algunos casos, y hasta los 6 meses en la totalidad de los mismos.
En ocasiones, para minimizar el dolor
de los nios por la inyeccin se emplean
pomadas con anestsicos locales (lidocana y prilocana), esto puede modificar el
resultado de la PT, dando lugar a una medida sobreestimada; por tanto, no se recomienda su utilizacin(11).
Por todo lo expuesto hasta aqu podemos concluir que se precisa un nuevo consenso para la erradicacin de la tuberculosis en Espaa que modifique y actualice sus
recomendaciones, teniendo en cuenta las
circunstancias actuales de nuestra sociedad.
Infeccin tuberculosa: nuevo test
diagnstico
La PT es una tcnica muy antigua que
an no ha sido superada por ninguna

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 27

27

Novedades en tuberculosis

TABLA 2. Interpretacin de la positividad de la prueba tuberculnica.


Induracin 5 mm

Induracin 10 mm

- Personas con infeccin


por VIH
- Contactos recientes con
enfermos con TBC
- Lesiones radiolgicas
(cambios fibrticos)
compatibles con TBC
antigua no tratada
- Pacientes trasplantados o
inmunodeprimidos
(tratados con 15 mg/da
de prednisona durante
1 mes)

- Emigrantes que han


llegado hace menos de 5
aos de pases de alta
prevalencia
- Adictos a drogas por va
parenteral
- Empleados y residentes
en reas de
hacinamiento: prisiones,
guarderas, residencias,
albergues...
- Personal de laboratorio de
microbiologa
- Enfermedades con riesgo
aadido: diabetes,
insuficiencia renal
crnica, trastornos
hematolgicos (leucemia,
linfoma), enfermedades
malignas (carcinoma
cabeza, cuello o pulmn),
prdida de peso 10%
del peso ideal,
gastrectomizados con
by-pass yeyunoileal
- Nios < 4 aos o nios y
adolescentes en contacto
con adultos de alto riesgo

Induracin 15 mm
- Personas sin factores de
riesgo de TBC
- Nios con BCG

ATS/CDC and Prevention(2).

otra para el diagnstico de la infeccin


tuberculosa.
Recientemente se estn llevando a cabo
diversos estudios para intentar encontrar
otras pruebas que sean capaces de evaluar
la infeccin tuberculosa con mayor especificidad que la PT, ya que puede presentar falsos positivos en pacientes vacuna-

dos de BCG o en infectados por micobacterias atpicas(17-20). Por tanto, no existen


mtodos totalmente fiables para detectar
la infeccin latente por MT. Parece ser que
la expectativa ms prometedora en este
sentido es la tcnica ELISPOT, que determina en sangre perifrica el interfern
gamma (IFN-)(21,22), secretado por las c-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 28

28

C. Oliva Hernndez, et al.

TABLA 3. Prueba de la tuberculina. Criterios de positividad.


Induracin 5 mm
Situaciones de riesgo de infeccin
o enfermedad
Contactos con enfermos
Infecciones recientes
Enfermos con sntomas o radiologa
sugerentes
Inmunodeprimidos...
Resto de casos

Induracin 10 mm
Resto de casos

Alcaide Megas J, Altet Gmez MN. Tratado de Neumologa Infantil 2003; 427-55(4)

TABLA 4. Interpretacin de la prueba tuberculnica en nios.


Induracin 5 mm
-

Nios en contacto ntimo con


casos ndice o sospechosos de TBC
Nios sospechosos de
enfermedad TBC clnica o radiolgica
Nios en situaciones de
inmunodepresin o infeccin
por VIH
Nios con conversin de
Mantoux previamente negativa

Induracin 10 mm
- Cualquier otro caso, includos los
nios inmigrantes y el cribado de
nios sanos

AEP(7).

lulas T, que responden a los eptopos de


ESAT-6 (Early Secretory Antigen Target 6)(23,24),
siendo ste un antgeno altamente especfico del MT complex, y que adems est
ausente en la Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis de la BCG y en otras micobacterias atpicas(25,26).
Un trabajo reciente de Lalvani et
al (27)demuestra que las clulas T representan un marcador exacto de infeccin
por MT, y esta determinacin permite la
deteccin rpida (menos de 24 horas) de

TBC activa y la presencia de infeccin


en individuos asintomticos expuestos,
con alto riesgo de desarrollar infeccin
latente por dicho germen. Otro dato muy
importante es que diferencia claramente entre pacientes infectados por MT de
las positividades de la PT debidas a vacunacin con BCG, infectados por Mycobacterium bovis o incluso por otras micobacterias atpicas (23,24), permitiendo,
por tanto, un inicio rpido de la teraputica adecuada.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 29

29

Novedades en tuberculosis

TABLA 5. Prueba de la tuberculina. Criterios de positividad con vacunacin BCG.


Induracin en mm

Referencias bibliogrficas
Consenso Nacional para el control de la
TBC en Espaa(1).

14 mm

Protocolo del Tratamiento de la


Tuberculosis Infantil. Sociedad Espaola
de Neumologa Peditrica(8).

15 mm o vesiculacin o necrosis.
Difcil establecer un lmite exacto. A
mayor induracin y ms tiempo
transcurrido desde la vacunacin: mayor
probabilidad de que la PT positiva sea
por infeccin TBC.

ATS/ CDC and Prevention(2).

10 mm: reaccin postvacunal.


Valoracin individualizada
15 mm: PT positiva

Chee CBE, et al.(10).

Infeccin TBC
5 mm: pacientes VIH y contactos
ntimos
10 mm: no BCG y BCG al nacer
15 mm: revacunados BCG
18 mm: BCG con PT anterior

Caminero Luna JA(6).

Sensibilidad tuberculnica por BCG: no


tiene lmite preciso en el tiempo
15 mm: lmite de positividad.

AEP. Sociedad Espaola de Infectologa


Peditrica(7).

BCG puesta en los 3 ltimos aos


10mm: reaccin postvacunal
11-14 mm: valoracin individualizada
15 mm: PT positiva

Alcaide Megas J, Altet Gmez MN(4).

Vacunados BCG en contacto ntimo y


frecuente con enfermo bacilfero: 5
mm
Vacunados BCG sin contacto con
enfermo o contactos espordicos con
enfermo, contactos ntimos y frecuentes
con enfermos no bacilferos: 15 mm
Entre 5-15 mm: a mayor induracin
mayor probabilidad de infeccin TBC

Chadelat K(11).

5 mm PT < 10 mm: reaccin postvacunal BCG


10 mm PT < 15 mm: estudio
individualizado
15 mm: estudio de TBC

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 30

30

C. Oliva Hernndez, et al.

TABLA 6. Prueba de la tuberculina: falsos positivos.


Infecciones por micobacterias atpicas
Vacunacin con BCG previa
Transfusin de sangre (concentrado de linfocitos o factor de transferencia) de donantes
reactores positivos
Hematoma local
Infeccin del punto de inyeccin
Sensibilidad a los componentes de la tuberculina
Mala preparacin de la tuberculina (reaccin precoz de menor duracin)
Caminero Luna JA(6).

TABLA 7. Prueba de la tuberculina: falsos negativos.


Relacionados con el paciente
Perodo ventana (2-12 semanas tras la infeccin)
Fiebre elevada
Infecciones vricas (VIH, varicela, parotiditis, sarampin)
Infecciones bacterianas (fiebre tifoidea, brucelosis, tos ferina, lepra, TBC reciente,
masiva o diseminada, pleuritis TBC)
Infecciones fngicas (blastomicosis)
Vacunacin con virus vivos en los dos meses previos: sarampin, parotiditis, polio,
varicela, fiebre amarilla
Vacunacin oral antitifoidea
Deterioros metablicos: fallo renal crnico
Hipoproteinemia (deplecin proteica severa, afibrinogenemia). Desnutricin
Enfermedades que afectan a los rganos linfoides: enfermedad de Hodgkin, linfoma,
leucemia crnica, sarcoidosis
Frmacos (corticosteroides e inmunosupresores)
Edad (recin nacidos, ancianos)
Estrs (ciruga, quemaduras, enfermedad mental, reaccin injerto contra el husped)
Relacionados con la tuberculina
Almacenamiento inadecuado (exposicin a luz y calor)
Dilucin inapropiada
Desnaturalizacin qumica
Contaminacin
Absorcin (parcialmente controlado con la adicin de Tween 80)
Relacionados con el mtodo de administracin y lectura
Menor dosis administrada
Inyeccin subcutnea o en rea inflamada o prxima a otros tests cutneos ... / ...

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 31

31

Novedades en tuberculosis

TABLA 7. Prueba de latuberculina: falsos negativos. (Continuacin)


Relacionados con el mtodo de administracin y lectura
Retraso en la administracin tras su extraccin en jeringa
Inexperiencia, error en lectura, error en registro

Caminero Luna JA(6)


Oliva C, et al(4)
Oliva C (15)

Por otra parte, la identificacin de genes, como ESAT-6 y la CF P10 (Culture filtrate protein 10) en el genoma del MT(28,29),
que estn ausentes en la Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis de la BCG y en otras
micobacterias atpicas ha ofrecido la oportunidad de desarrollar tests especficos para
el diagnstico de la infeccin por MT.

INFECCIN TUBERCULOSA:
FARMACORRESISTENCIAS
La aparicin de nuevas enfermedades,
as como el resurgir de otras que se consideraban erradicadas, o al menos controladas, son el motivo por el cual la TBC vuelve a ser tema de actualidad en nuestro pas.
Si lo aplicamos a la poblacin infantil la
preocupacin aumenta, puesto que el contacto TBC puede ser resistente a los frmacos habituales.
El bacilo tuberculoso est experimentando continuamente mutaciones espontneas, que crean resistencias a los frmacos antituberculosos de forma individual.
Sin embargo, la frecuencia de estas mutaciones es lo suficientemente baja, como
para que con una combinacin adecuada

de quimioterpicos no se desarrollen resistencias clnicamente significativas (resistencia natural)(30). Lo ms frecuente es


que se adquieran resistencias en los casos
en que exista una gran poblacin bacilfera, como, por ejemplo, en presencia de
cavitaciones pulmonares, cuando el rgimen de tratamiento es inadecuado (tanto
en la eleccin de frmacos como por dosis insuficiente), o cuando haya un fallo
combinado, tanto por parte del paciente,
como del sistema sanitario para asegurar
una correcta administracin del tratamiento(31). Raramente se producen resistencias por malabsorcin de alguno de los
frmacos. Es ms probable que stas ocurran en casos de TBC pulmonar cavitada,
debido al gran nmero de bacilos que se
multiplican rpidamente en las cavidades(32). Durante un tratamiento prolongado o repetido, pueden desarrollarse resistencias a mltiples frmacos (resistencia secundaria) y estos sujetos pueden
transmitir estas cepas a otros, que en caso
de desarrollar TBC sufriran farmacorresistencia primaria. Este es el caso ms comn en la poblacin peditrica.
La presencia de resistencias en un paciente diagnosticado recientemente de

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 32

32

TBC, debe hacernos sospechar el antecedente de tratamiento previo(33,34), o circunstancias epidemiolgicas determinadas como contacto con un caso conocido de resistencias o estancia en regiones
donde la farmacorresistencia es frecuente.
En tales situaciones es prudente emplear
un tratamiento emprico prolongado, especialmente si el paciente presenta afectacin clnica severa.
Las resistencias deben demostrarse con
tests de sensibilidad llevados a cabo por
un laboratorio competente (Tabla 8)(35,36).
Los pasos a seguir cuando descubrimos
un caso de farmacorresistencia son de vital importancia. Los pacientes que albergan cepas de MT resistente a isoniazida
(INH) y rifampicina (RIF), tuberculosis multirresistente, (TBC-MDR), tienen un elevado riesgo de fracaso teraputico, as como
de desarrollar una resistencia adquirida posteriormente (farmacorresistencia secundaria); en estos casos hay que enviar inmediatamente al paciente a un centro especializado. Los enfermos con resistencia nicamente a RIF tienen mejor pronstico que
los casos de MDR, pero tambin existe mayor riesgo de fracaso teraputico o del desarrollo de resistencias, por lo que deben
ser manejados con precaucin.
La resistencia a RIF se asocia en casi la
totalidad de los casos a resistencia cruzada con rifabutina y rifapentina(37). Aunque
existen cepas poco comunes que a pesar
de ser resistentes a la RIF conservan sensibilidad a la rifabutina (por mutaciones
poco frecuentesen el locus de la RNA polimerasa)(38), no deberamos utilizar este frmaco en los casos de resistencia a RIF. El

C. Oliva Hernndez, et al.

caso de resistencia cruzada entre RIF y rifapentina ocurre de manera consideracion


universal(37).
Consideraciones sobre el test de
sensibilidad farmacolgica
El test de sensibilidad farmacolgica
del MT es de importancia vital para el manejo correcto del paciente, y deber llevarse a cabo siempre en una muestra inicial de todos los enfermos en los que se
identifique la micobacteria(39). Debe repetirse el antibiograma en caso de obtener
cultivos positivos despus de tres meses de
tratamiento, o si aparece de nuevo un cultivo positivo despus de un perodo de cultivos negativos(40). Estos tests deberan realizarse siguiendo una metodologa estndar, tal como recomienda el Comit
Nacional para Estndares de Laboratorios
Clnicos (ltima revisin del estndar publicada en el ao 2000)(41).
La sensibilidad del MT se determina
evaluando la posibilidad de una muestra
para crecer en agar u otro medio que contenga una concentracin crtica de un frmaco40, entendindose sta como aqulla
en la que se inhibe el crecimiento de la mayora de clulas de una poblacin salvaje
(cepas que nunca han estado en contacto con medicamentos antituberculosos)(42).
El mtodo de las proporciones agar ha
sido propuesto como el de referencia para
testar todos los frmacos antituberculosos,
excepto para la pirazinamida (PZA), en la
que se usa el mtodo BACTEC(40). Se define resistencia en el mtodo de proporciones agar, al crecimiento en la placa que
contiene el frmaco a una concentracin

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 33

33

Novedades en tuberculosis

TABLA 8. concentraciones (g/mL) farmacolgicas recomendadas para los tests de


sensibilidad
Mtodo
y proporciones
Frmaco

Frmacos de primera lnea


Isoniazida
Isoniazida (altas dosis)
Rifampicina
Etambutol
Pirazinamida*
Frmacos de segunda lnea
Estreptomicina
Estreptomicina (altas dosis)
Etambutol (altas dosis)**
Capreomicina
Etionamida
Kanamicina
Ofloxacino
cido paraaminosaliclico
Rifabutina **

Medios lquidos

7H10
Agar

7H11
Agar

Radiomtrico
(BACTEC)

ESP
Myco

MGIT

BacT/
ALERT
MB#

0,2
1,0
1,0
5,0
NR

0,2
1,0
1,0
7,5
NR

0,1
0,4
2,0
2,5
100,0

0,1
0,4
1,0
5,0

0,1
0,4
1,0
5,0
100,0

0,09
0,4
0,9
2,3
200,0

2,0
10,0
10,0
10,0
5,0
5,0
2,0
2,0
0,5

2,0
10,0
10,0
10,0
10,0
6,0
2,0
8,0
0,5

2,0
6,0
7,5

1,0
4,0
7,5

0,9

ESP Myco = ESP (Extra Sensing Power) Sistema de cultivo II; BacT/ALERT MB = BacT/ALERT MB kit de
sensibilidad; MGIT = mycobacterial growth indicator tube; NR = no recomendado. # BacT/ALERT MB no
aprobado actualmente por la FDA para los tests de sensibilidad. Concentracin crtica del frmaco en este
medio. *Hacer test de sensibilidad a frmacos de segunda lnea en aquellas muestras resistentes a
rifampicina o a dos o ms frmacos de primera lnea. Adems la NCCLS recomienda una concentracin ms
elevada de etambutol para el test de sensibilidad (p.e., 10 mg/mL, tanto para 7H10, como para 7H11).
** Algunos laboratorios la testan a concentraciones ms elevadas normalmente a 1,0 o 2,0 mg/mL.
ATS/CDC and Prevention. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161: 1376-95 2
Treatment of Tuberculosis. MMWR 2003; 52: RR-1135
Woods GL. Clin Infect Dis 2000;31:1209-1215 36

mayor del 1%, comparado con el crecimiento en la placa sin frmaco(43). Como
este mtodo tarda unas 6 semanas en aportar resultados, se recomienda el uso de mtodos ms rpidos (BACTEC) para la realizacin del test de sensibilidad inicial para
frmacos de primera lnea. El objetivo,
como ha declarado el CDC, es tener los resultados del test de sensibilidad a frma-

cos de primera lnea a partir de los 28 das


de ser recibida la muestra(44).
El Comit Nacional para Estndares de
Laboratorio recomienda que el test sea realizado para INH a dos concentraciones,
RIF y etambutol (EMB) a una concentracin cada uno, utilizando un mtodo en
medio lquido en todas las muestras iniciales de MT (Tabla 8).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 34

34

Se deber hacer el test para la PZA si


existe una elevada prevalencia de resistencia a este frmaco en la zona geogrfica que nos ocupe. Se recomienda tambin
realizar antibiograma para todo el abanico de frmacos, incluyendo los de segunda lnea, en los casos en que exista resistencia individual a la RIF o a dos o ms frmacos.
La determinacin de la resistencia a
PZA es tcnicamente problemtica, por lo
que no se realiza en muchos laboratorios(45). Cuando se testa este frmaco en
medio de BACTEC se necesita modificar el
pH del medio de crecimiento, puesto que
la actividad de este frmaco es ptima con
pH de 5,5 y no con pH de 6,8 que es el habitual en estos medios. El problema es que
la mayora de los MT crecen pobremente
y algunos parcialmente a ese pH, por este
motivo sopesando el crecimiento bacteriano y la actividad farmacolgica, se ha
establecido el dintel del pH en 6. Adems,
para aumentar la precisin y fiabilidad del
testado de PZA, se realizan tambin distintos ajustes de mtodos radiomtricos(46).
Sin embargo, no es frecuente que exista resistencia a la PZA en ausencia de resistencias a otros frmacos de primera lnea. Si
se constata tal resistencia y, sobre todo,
si es una resistencia aislada, hay que investigar qu tipo de micobacteria es la implicada, descartando Mycobacterium bovis
y Mycobacterium bovis BCG que suelen ser
resistentes, a diferencia del MT. Esto es un
hecho importante a tener en cuenta, sobre todo, en aquellos laboratorios donde
nicamente identifican el MT complex mediante sondas de hibridacin.

C. Oliva Hernndez, et al.

El test para frmacos de segunda lnea


suele ser llevado a cabo por laboratorios
de la Sanidad pblica, utilizando el mtodo de las proporciones agar. Los frmacos de segunda lnea sobre los que se hace
antibiograma son principalmente la capreomicina, etionamida, kanamicina (que
tambin sirve para predecir la sensibilidad
a la amicacina), ofloxacino (utilizado para
valorar la actividad de las fluorquinolonas), cido paraaminosaliclico (PAS), rifabutina y estreptomicina (SM)(41), y se recomienda una segunda concentracin de
EMB en los tests para frmacos de segunda lnea. Por ltimo, el test de sensibilidad
a la cicloserina no se recomienda por los
problemas tcnicos asociados que plantea
(Tabla 8)(2,35,36).
Los resultados del antibiograma deben
ser comunicados con rapidez. El informe
debe incluir: el nombre del frmaco investigado, el mtodo realizado, la concentracin testada y los resultados (sensibilidad o resistencia mediante el mtodo
BACTEC y sensibilidad o porcentaje de resistencia mediante el mtodo de proporciones agar). La farmacorresistencia debe
ser informada va telefnica o por escrito,
y confirmado su conocimiento con el mdico responsable del paciente, personal sanitario relacionado con l, as como con
las autoridades sanitarias locales para seguimiento estricto del caso.
Es importante una relacin estrecha
entre los tcnicos de laboratorio y los mdicos que tratan al paciente, para de este
modo poder aclarar de forma individualizada las discrepancias que surjan entre
la sensibilidad farmacolgica y la respuesta

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 35

35

Novedades en tuberculosis

clnica del enfermo(47). As, por ejemplo,


si se detecta frmacorresistencia a alguno
o a todos los frmacos de primera lnea,
algunos laboratorios tras determinar la
concentracin crtica farmacolgica, realizan un segundo test haciendo uso de
dosis farmacolgicas ms altas, determinndose as la concentracin crtica y confirmando, por tanto, tal resistencia. Esto
aporta informacin sobre el nivel de resistencia y puede ser utilizado por el mdico para decidir si contina con la dosis inicial recomendada o aumenta sta,
en funcin de la evolucin clinicoradiolgica del paciente.
Gracias al estudio en otras especies tales como E. Coli, se ha avanzado en las investigaciones acerca del mecanismo de accin de los frmacos antituberculosos y de
las resistencias farmacolgicas del MT(48).
Los hallazgos principales se han registrado al analizar la resistencia a RIF. En ms
del 96% de las resistencias a este frmaco,
se detecta una mutacin en el segmento
81 bp del gen rpoB, motivo por el cual se
ha utilizado este frmaco como marcador
de multirresistencia. Los mtodos empleados para detectar la mutacin en esta regin gnica, son fundamentalmente por
amplificacin mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) de la secuencia identificada, as como la determinacin
de dicha secuencia de DNA y sondas de hibridacin para determinar el polimorfismo entre otros. Antes de que su uso sea
ampliamente extendido se necesitarn anlisis costo-beneficio, comparndolo con
los resultados obtenidos mediante los mtodos convencionales.

TIPAJE GENMICO DE LA
MICOBACTERIA TBC
Se realiza mediante el mtodo Southern
blot, en el que los microorganismos cultivados son desnaturalizados mediante calor,
separados en un gel agarosa mediante electroforesis, transferidos a una membrana y
posteriormente enfrentados a sondas con
secuencias genticas especficas. Actualmente
existe un protocolo estandarizado para permitir comparar los genotipos tipados en los
distintos laboratorios del mundo(49).
El tipaje genmico es til para confirmar
contaminaciones cruzadas en el laboratorio(50),
investigar epidemias de TBC(51), evaluar el seguimiento de contactos(52), as como determinar si los nuevos episodios de TBC son debidos a reinfeccin o reactivacin(53); adems,
el tipaje genmico es til para dilucidar el lugar y el patrn de transmisin de la TBC dentro de las distintas comunidades(54,55).
Como consecuencia de varias epidemias
nosocomiales y del incremento de TBC en
los pacientes VIH positivos a principios de
los aos 90, el CDC ha establecido una red
nacional de vigilancia y tipaje de los MT. El
consenso entre los protocolos moleculares
modernos que identifican cepas mediante
niveles de DNA y los mtodos epidemiolgicos convencionales, ha proporcionado una
estrategia conjunta en el control de la TBC(46).

TRATAMIENTO
La posibilidad de resistencia farmacolgica en nios debe ser considerada en las
siguientes circunstancias(35,56):

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 36

36

1. Si existe contacto con adulto frmacorresistente.


2. Si no se identifica el contacto, pero la
comunidad o el pas donde el nio reside o ha residido tienen una alta prevalencia de farmacorresistencia.
3. Si el contacto TBC realiz un tratamiento incompleto o present fracaso
teraputico (complet el tratamiento
pero persisti positivo el cultivo al final del mismo) o llev a cabo un retratamiento (segundo episodio de TBC)
o se considera caso crnico (TBC a pesar de dos ciclos de tratamiento previos
con sensibilidad farmacolgica desconocida).
4. Nios con respuesta no satisfactoria
tras haber efectuado el tratamiento correcto y completo.
5. Nios con recada de TBC pulmonar
tras haber realizado un tratamiento incorrecto o incompleto.
Debido a que no se han realizado estudios aleatorizados o controlados concluyentes en pacientes con distintos patrones de farmacorresistencia, el tratamiento de estos pacientes se apoya en un
conjunto de principios generales, extrapolaciones y la opinin de expertos(57,58).
Tanto la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) como la International Union
Against Tuberculosis and Lung Diseases
(IUATLD) han formulado un protocolo estndar para el manejo de casos crnicos y
de fracaso terapetico. Esta metodologa
es ms adecuada para regiones que carezcan de recursos suficientes, tanto para realizar tests de sensibilidad, como para acceder a la amplia batera de medicamen-

C. Oliva Hernndez, et al.

tos disponibles; sin embargo, no debe emplearse en pases industrializados con amplios recursos(59,60).
Consideraciones generales
1. Nunca debe aadirse un frmaco nuevo de forma individual a una terapia
que haya fracasado.
2. Cuando se inicie o se modifique un tratamiento, siempre se debe intentar utilizar, al menos, tres frmacos no empleados previamente a los que haya
sensibilidad in vitro, y uno de ellos deber ser un frmaco inyectable.
3. No hay que limitar el tratamiento a tres
frmacos, si tenemos disponibles otros
no utilizados previamente que presumiblemente sean activos. En pacientes
con grmenes multirresistentes en tratamiento con frmacos, de primera lnea, se deben asociar de cuatro a seis
frmacos porque parece que proporciona mejores resultados(61-64).
4. Los pacientes debern recibir tratamiento hospitalario o domiciliario de
forma individualizada.
5. No deber emplearse una terapia intermitente para tratar la TBC causada
por organismos resistentes, excepto quizs en el caso de utilizar medicacin
inyectable despus de una etapa inicial
de tratamiento de, al menos, dos o tres
meses.
6. No deben utilizarse frmacos que tengan resistencias demostradas por tests
de sensibilidad, debido primero, a su
falta de eficacia y segundo, porque normalmente se dispone de otras alternativas. Sin embargo, la trascendencia cl-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 37

Novedades en tuberculosis

nica y la efectividad de la INH en el


marco de un bajo nivel de resistencia
no estn del todo claras. Debe researse
que se obtuvieron mejores tasas de supervivencia en pacientes con la cepa
W del MT multirresistente, que fue susceptible de tratamiento a concentraciones elevadas de INH(60).
7. No existe resistencia cruzada entre la
SM y otros medicamentos inyectables:
amicacina, kanamicina y capreomicina, aunque pueden surgir resistencias
como hallazgos independientes; sin
embargo, la resistencia cruzada entre
amicacina y kanamicina es universal(31).
No se recomienda el uso simultneo de
ambos agentes inyectables, ya que no
hay constancia de que mejore la eficacia teraputica y existe, sin embargo,
el riesgo de potenciar la toxicidad farmacolgica.
Las directrices para el manejo de pacientes con TBC por grmenes resistentes
quedan reflejadas en las tablas IX y X(62).
La incidencia y el espectro de resistencias del MT son reflejo directo de las que
circulan en la comunidad. Aunque el manejo de adultos TBC-MDR ha sido ampliamente documentado, se conoce relativamente poco sobre el diagnstico y tratamiento de la TBC-MDR en la infancia(32. Dado que en nios la TBC es paucibacilar, el desarrollo de resistencias a frmacos y en especial la TBC-MDR tras tratamiento previo es menos frecuente(36).
En distintos trabajos realizados(65-72) se
han investigado nios en contacto con
adultos TBC-MDR, llegando a la conclusin de que la resistencia farmacolgica en
34)

37

el paciente peditrico suele ser primaria,


ya que pocos tienen el antecedente de tratamiento antituberculoso previo(37-39).
Se confirma mediante anlisis gentico en cada uno de los estudios que, la cepa
del Mycobacterium TBC-MDR se transmite genticamente(53,59,70). En los casos en
que el antibiograma no fue concordante
con el estudio gentico, se constat que el
nio haba sido infectado por una cepa
distinta de la que circulaba en su mbito
familiar(64).
Respecto al tratamiento se han postulado diferentes pautas. En un estudio de
seguimiento realizado en Sudfrica por
Schaaf et al(68) todos los nios de cualquier
edad infectados, y a los menores de 2 aos
que nunca haban recibido tratamiento,
se les administr la siguiente asociacin
medicamentosa:
INH a altas dosis, 15-20 mg/kg/da.
PZA, 25-35 mg/kg/da.
Etionamida, 10-15 mg/kg/da y/o.
EMB, 15-20 mg/Kg/da y/u.
Ofloxacino, 15 mg/kg/da, introduciendo los dos ltimos frmacos en
funcin de la sensibilidad de la cepa
del adulto considerado como caso ndice.
La duracin de una quimioprofilaxis
ptima en los contactos con TBC-MDR se
desconoce. En este estudio la duracin fue
de seis meses; sin embargo, algunos autores recomiendan ampliarlo hasta un ao.
Quizs una alternativa intermedia sea lo
ms correcto(65,70,71).
Los nios afectos de TBC activa recibieron tratamiento individualizado que inclua un rgimen de cuatro o cinco frma-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 38

38

C. Oliva Hernndez, et al.

TABLA 9. Pauta de tratamiento en las resistencias a un solo frmaco.


Resistencia

Tratamiento
de ataque 2 meses

Tratamiento
de consolidacin

Conocida a INH

RIF+EMB
SM+RIF+PZA+EMB

RIF+EMB 12 meses
RIF+EMB 7 meses

Despus inicio
tratamiento

Mantener o suprimir INH*

RIF

SM+RIF+PZA+EMB
INH+SM+PZA+EMB

RIF+EMB (12-18 meses)


INH+EMB (18 meses)**

Altet MN, Alcaide J, Pascual MT. Tuberculosis Infantil Resistente a Frmacos 2000; 124: 195-212(62)
*La administracin de INH en caso de resistencia es controvertida
**Malos resultados con pautas breves

TABLA 10. Frmacos para el tratamiento de la TBC-MDR en nios.


Frmaco

Dosis diaria
(mg/kg/da)

Dosis
mxima

Actividad
antimicrobiana

Pirazinamida

20-30

2g

Bactericida (pH cido)

Etambutol

25-15

2,5 g

Bacteriosttico

Aminoglucsidos
Estreptomicina
Kanamicina
Amicacina
Capreomicina

15-30

1g

Bactericida
(organismos en
multiplicacin activa)

Adultos
400 mg/12 horas
500-1500 mg/12 horas

800 mg
1,5 g

Bactericida dbil

15-20
(en 2-3 dosis)

1g

Bactericida

200-300
(en tres dosis)

10g

Bacteriosttico

Fluoroquinolonas
Ofloxacino
Ciprofloxacino
Tioamidas
Etionamida
Protionamida
PAS

Altet MN, et al(62).

cos, en los que se incluan dos o tres a los


que la cepa del adulto ndice fuera sensible.

En el caso de la INH se determin que


en la mitad de los pacientes peditricos

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 39

39

Novedades en tuberculosis

con resistencia primaria esta era de bajo nivel (concentracin inhibitoria mnima menor de 2 g/mL), siendo superada con tratamiento a dosis de 15-20 mg/kg/da(32,34,69).
El EMB se ha aceptado como frmaco
de primera lnea en el tratamiento de la
TBC, estando recomendado en nios por
encima de los 5 aos. Revisiones de ensayos clnicos llevados a cabo en nios
menores de 5 aos no han revelado complicaciones oculares importantes durante el tratamiento con este frmaco, siendo la dosis utilizada de 15 mg/kg/da, considerndose un frmaco esencial en el tratamiento de la TBC-MDR, incluso en nios por debajo de los 5 aos. En definitiva, es importante asociar EMB como
cuarto frmaco cuando se sospeche resistencia a la INH, o en aquellos pacientes con riesgo ms elevado de resistencias(73,74).
Las fluoroquinolonas no estn recomendadas en nios por el dao en el cartlago de crecimiento que pueden producir. Las revisiones efectuadas refieren como
posibles efectos secundarios las artralgias
en nios que recibieron ofloxacino durante
un perodo de seis a doce meses de duracin(75-77).
Otro frmaco utilizado es la etionamida que produce importantes efectos secundarios gastrointestinales, motivo por
el que causa problemas de adherencia al
tratamiento.
En cada uno de los artculos revisados,
la duracin del tratamiento estuvo en funcin de la extensin de la enfermedad, oscilando entre nueve meses en las formas
de TBC primaria leve, y un ao tras el l-

timo cultivo negativo en las formas severas de TBC- MDR(65,70,71,78).

CONCLUSIONES
En el momento actual se precisa un
nuevo consenso para tratar de erradicar la
TBC en Espaa. Este consenso debe actualizar los criterios de positividad de la PT
en nuestro pas, teniendo en cuenta las circunstancias epidemiolgicas nuevas a las
que estamos asistiendo, como son la inmigracin de pases con alta prevalencia
en TBC y la infeccin por el VIH.
Por otra parte, debido a la poca especificidad de la PT, con posibilidad de presentar falsos positivos en pacientes vacunados con BCG o en infectados por Micobacterias atpicas, sera importante encontrar otras pruebas o determinaciones
que sean capaces de evaluar la infeccin
TBC con mayor especificidad que la PT.
En este sentido, la tcnica ELISPOT diferencia claramente entre pacientes infectados por MT de las positividades de la
PT debidas a vacunacin BCG, o infectados por Mycobacterium bovis u otras Micobacterias atpicas. Detecta infecciones
precoces y latentes por MT, aportando resultados en menos de 24 horas y permitiendo, por tanto, el inicio rpido de la teraputica correcta. Por todo ello ELISPOT constituye una posible alternativa
a la PT, aunque an se precisan ms estudios antes de recomendar su empleo de
forma rutinaria.
Por ltimo, el especialista en pediatra
debe actualizar los estndares para el tra-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 40

40

C. Oliva Hernndez, et al.

tamiento de la TBC, ya que las resistencias a


los frmacos de primera lnea han pasado
de ser casos individualizados debidos a mutaciones espontneas del bacilo tuberculoso o a fracaso del tratamiento del caso ndice, a casos de multirresistencia difciles de
diagnosticar y tratar, sobre todo, porque la
base epidemiolgica no est del todo clara,
ya que debido al auge del turismo, la inmigracin, etc., se est conformando una poblacin microbiolgica muy cosmopolita,
que no tiene en cuenta lmites geogrficos.
Ya que no disponemos de estudios actuales que nos puedan guiar en la con-

formacin de una terapia estandarizada para casos multirresistentes, y debido


a la gran amenaza que esto supone para
la poblacin peditrica, se hace necesario establecer cuanto antes un consenso
que nos permita seguir una pauta determinada en el manejo de estos pacientes y su contexto familiar/epidemiolgico.
Actualmente se sigue una serie de recomendaciones, mezcla de conocimientos
generales, extrapolaciones y opiniones de
expertos, pero sin conformar un protocolo estndar.

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 45

Infeccin viral y sibilancias


recurrentes
M. Navarro Merino, M. Haro Gmez, G. Prez Prez,
M. Romero Prez
Seccin de Neumologa Infantil. Unidad de Fibrosis Qustica.
Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

RESUMEN

Las sibilancias recurrentes en los primeros aos de la vida constituyen una


de las patologas ms prevalentes de la edad peditrica. En este captulo abordaremos en primer lugar el estudio de la bronquiolitis aguda, analizando aspectos clnicos y epidemiolgicos. Posteriormente estudiaremos la patogenia
de la inflamacin pulmonar inducida por el virus respiratorio sincitial (VRS)
y su relacin con el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes e hiperreactividad bronquial (HRB). En cuanto al tratamiento de la bronquiolitis aguda
abordaremos la problemtica actual, debido a que con la mayora de las intervenciones teraputicas las evidencias de su eficacia son muy pobres. Por ltimo, analizaremos las dificultades del manejo del lactante con sibilancias recurrentes, ya que al no disponer de un test predictivo seguro y no saber inicialmente que nios van a evolucionar hacia sibilancias transitorias precoces o persistentes, el tratamiento estar basado en la intensidad y frecuencia
de los sntomas.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 46

46

INTRODUCCIN
Las sibilancias recurrentes en los primeros aos de vida constituyen una de las
patologas ms prevalentes de la edad peditrica, tienen como expresin comn la
obstruccin recurrente de la va area; pero
sus mecanismos fisiopatolgicos son complejos y hetereogneos, y esto va a condicionar que sea difcil predecir en un paciente concreto cual va a ser su evolucin
a largo plazo y la respuesta al tratamiento.
Numerosos estudios han mostrado desde hace dcadas que la mayora de los episodios de sibilancias en el nio estn favorecidos por infecciones virales(1). En la
actualidad el virus respiratorio sincitial
(VRS) constituye la primera causa de bronquiolitis y hospitalizacin secundaria a infeccin respiratoria de la pequea va area (IRPVA) en nios menores de 2 aos(2).
Adems de la morbilidad aguda causada
por el VRS, numerosos estudios han descrito la asociacin entre la infeccin por
el VRS en la infancia y el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes e hiperreactividad bronquial (HRB)(3,4,5,6).
El objetivo del presente artculo es el
anlisis de los distintos factores, tanto epidemiolgicos, del husped o de la respuesta
inflamatoria tras la infeccin viral que pueden contribuir a la obstruccin de la va
area y al aumento de la HRB que se observa durante la infeccin viral y a los episodios de sibilancias recurrentes posteriores, que pueden ser variables entre pacientes en cuanto al porcentaje de incidencias, como a su prolongacin en el
tiempo.

M. Navarro Merino, et al.

Dado que el VRS es el agente etiolgico ms frecuente y la bronquiolitis el cuadro ms lesivo, haremos referencia fundamentalmente a la trada VRS-bronquiolitis-sibilancias recurrentes.

EPIDEMIOLOGA
La bronquiolitis es una enfermedad inflamatoria aguda de las vas areas inferiores (bronquiolos) que produce una obstruccin de la pequea va area. Esta enfermedad se presenta de forma epidmica
desde octubre hasta abril, y se manifiesta
inicialmente como una infeccin respiratoria de las vas altas con rinorrea, estornudos y tos, en ocasiones con fiebre, y
posteriormente se aaden los signos de dificultad respiratoria aguda: taquipnea, cianosis, aleteo nasal y tiraje intercostal. La
bronquiolitis se produce tpicamente en
nios menores de seis meses, aunque puede aparecer hasta los dos aos de edad.
Los nios mayores de esta edad y los adultos toleran mejor el edema bronquiolar, y
cuando sufren una infeccin por el VRS
(u otro virus) no presentan el cuadro clnico de la bronquiolitis del lactante.
Se sugiere que los nios con una funcin pulmonar alterada al nacimiento tienen ms probabilidad de padecer una
bronquiolitis cuando se infectan por
VRS(7,8). Tambin los hijos de madres fumadoras (fundamentalmente durante el
embarazo), lactantes que no tienen lactancia materna, condiciones de hacinamiento, ttulo bajo de anticuerpos contra el VRS, asistencia a guardera y naci-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 47

Infeccin viral y sibilancias recurrentes

miento entre abril y septiembre, tienen


mayor probabilidad de padecer bronquiolitis
Numerosos estudios han mostrado desde hace dcadas que la mayora de los episodios de sibilancias en el nio estn favorecidos por infecciones virales(1). Clsicamente, los virus identificados con ms
frecuencia en los aspirados son VRS, parainfluenza y adenovirus(9). Sin embargo,
en los ltimos aos ha aumentado la importancia de los rinovirus, que se han
identificado hasta en el 25% de los nios
menores de un ao ingresados por infeccin de las vas areas inferiores(10). Adems, recientemente se ha descrito en Holanda(11) un nuevo agente viral, desconocido hasta ahora, el metapneumovirus, que
aunque infecta a personas de todas las
edades, produce mayor afectacin clnica en lactantes y nios pequeos. En Espaa se ha descrito recientemente una serie de lactantes menores de dos aos ingresados por infeccin respiratoria, en los
que el metapneumovirus fue el tercer agente causal en frecuencia, tras el VRS y el
adenovirus. Las manifestaciones clnicas
ms frecuentes en estos nios fueron las
sibilancias recurrentes y la bronquiolitis(12).
En la actualidad, el virus respiratorio
sincitial constituye la primera causa de
bronquiolitis en nios menores de 2 aos(2).
En un estudio multicntrico realizado en
Argentina con 1.178 nios menores de 5
aos, hospitalizados por infeccin aguda
de las vas respiratorias bajas, se aisl el VRS
en el 78,2% de todos los casos positivos
(que representaron el 32% del total). La incidencia del VRS fue estadsticamente ma-

47

yor que la de los otros virus (p<0,001)(13).


El virus respiratorio sincitial es un virus
ARN, perteneciente al gnero Pneumovirus y la familia Paramixoviridae. Fue identificado inicialmente en 1956 como el agente causal de un brote de infeccin respiratoria en una colonia de chimpancs(14), y
aislado por primera vez en lactantes con
bronquiolitis en 1957, y en 1975 se le asign el nombre de virus respiratorio sincitial, por su capacidad de formar sincitios
en cultivos celulares in vitro. Es un virus no
segmentado, estable, formado por una nica cadena de ARN en sentido negativo,
constituido por 11 protenas de diferentes pesos moleculares(15). Slo dos de ellas
son protenas no estructurales (NS1, NS2)
y se encuentran, por tanto, presentes nicamente en las clulas infectadas, no en los
viriones. Entre las protenas estructurales,
las glucoprotenas G y F, asociadas a la envoltura, son las ms importantes desde el
punto de vista inmunolgico. Desempean funciones de adhesin y fusin, respectivamente, y son responsables del mantenimiento de la replicacin viral de una
clula a otra. Variaciones antignicas en la
protena G y tambin en las protenas F, N,
P, son responsables de que existan dos tipos distintos de VRS: A y B(16).
La prevalencia de la infeccin por VRS
es tan universal en la infancia que, prcticamente todos los nios sufren una infeccin en los primeros aos de vida. En
un estudio en el que se observ a 125 nios desde que nacieron hasta los 12 meses, y se sigui a 92 entre los 24 y los 60
meses de edad, todos menos uno haban
sufrido, al menos, una infeccin por el VRS

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 48

48

antes de los 2 aos. Del 68% (85/125) de


los nios infectados en el primer ao de
vida, el 21,6% (27/125) mostraba indicios
de enfermedad respiratoria baja. Asimismo, dos lactantes (1,6%) fueron hospitalizados por bronquiolitis; ambos tenan
menos de 3 meses cuando padecieron la
infeccin(17). (Fig. 1)

PATOGENIA
La patogenia de la inflamacin pulmonar inducida por el VRS es multifactorial. La replicacin viral en las clulas
epiteliales es un acontecimiento esencial
en el comienzo de la respuesta inmunitaria y la inflamacin de las vas respiratorias. La respuesta inflamatoria a la infeccin viral se manifiesta por aumento de la
secrecin nasal, edema de las mucosas e
infiltracin de clulas inflamatorias. Se produce, por una parte, un efecto citoptico
directo del virus sobre el epitelio respiratorio y, por otra, una inflamacin mediada por mecanismos neuronales (sustancia
P y neurocinina) y por la inmunidad innata y adaptativa. Casi todos los componentes del sistema inmunitario han sido
implicados en la patogenia de la infeccin
por el VRS, incluida una seleccin de clulas inflamatorias y sus productos. Se han
propuesto distintos mecanismos para explicar la asociacin entre la infeccin por
VRS en etapas tempranas de la vida y el desarrollo posterior de HRB; sin embargo, los
mecanismos implicados en la evolucin
hacia este estado o secuelas no estn an
completamente definidos. Entre los me-

M. Navarro Merino, et al.

canismos que entran en juego en el proceso patognico de la bronquiolitis destacan los siguientes:
a. Neuropptidos y sensibilizacin aumentada de ciertos receptores (sustancia P y neurocinina 1 [NK1]) que adems de ocasionar HRB actan como
molculas proinflamatorias, atrayendo
y activando leucocitos(18,19).
b. Prostaglandinas, leucotrienos y otros
metabolitos celulares. Los cisteinil leucotrienos (CysLT) tienen un inters especial en la infeccin por el VRS, debido a su capacidad para inducir la obstruccin de las vas respiratorias. La liberacin de CysLT en las vas respiratorias durante la infeccin por el VRS
posiblemente juegue un papel relevante en las sibilancias observadas en
la bronquiolitis (20). Sus efectos comprenden broncoconstriccin potente, reclutamiento de eosinfilos, estimulacin de la produccin de moco y
aumento de la permeabilidad vascular(21). La inflamacin y la exposicin
crnica de la pared de las vas respiratorias a los CysLT tambin pueden
favorecer la hipertrofia del msculo
liso (Fig. 2).
c. Activacin de mastocitos, eosinfilos e
IgE, debido a una desviacin persistente hacia una respuesta Th2 (mediada
por las citocinas IL-4,5,9,13) (Fig. 3). Parece que la mayora de nios durante
el primer episodio de bronquiolitis producen inmunoglobulina E (IgE) antiVRS. Pero es sobre todo la cantidad, persistencia y duracin de esta respuesta la
que parece estar directamente relacio-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 49

49

Nios con infeccin por


VRS (%)

Infeccin viral y sibilancias recurrentes

100
80

97,1 %

100,0 %

13-24

25-36

68,0 %

60
40
20
0
0-12

Edad (meses)
Figura 1. Prevalencia de la infeccin por el VRS. Glezen WP, et al. Am J Dis Child
1986;140:543-546.

Aumento de la
secrecin de moco

Descenso del
transporte de
moco

Protenas catinicas
(lesin de las clulas epiteliales)

Epitelio
de las
vas
respiratorias

Mayor liberacin
de taquicininas

Vaso
sanguneo

Fibras C
sensitivas

CysLT
Musculo liso
Edema
Contraccin y
proliferacin
Clulas inflamatorias
(p.ej., mastocitos, eosinfilos)

Figura 2. Respuesta inflamatoria a la infeccin por el VRS. Adaptado de Hay DW, et al.
Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 50

50

M. Navarro Merino, et al.

VRS

Th1 Activacin
de los
Th2 linfocitos T

Macrfagos
Linfocitos NK
Neutrfilos
TNF ,
RANTES
IL-1
IL-6

IFN
IL-4, IL-5

Basfilos
Mastocitos
Eosinfilos

Cisteinil
leucotrienos
(CysLT)

Mediadores
inflamatorios

Sibiliancias

Figura 3. Cascada inflamatoria con desviacin de respuesta hacia linfocitos Th2. Adaptado
de van Schaik SM, et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138.

nada con el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes y/o asma(22).


d. Liberacin de citocinas inmunorreguladoras proinflamatorias, como interleucina 4, IL-6, RANTES, MIP-1, eotaxina, IL-8, y factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-) que movilizan otras clulas al lugar de la infeccin(23).

EVOLUCIN
Adems de la morbilidad aguda causada por el VRS, numerosos estudios han demostrado la asociacin entre infeccin por
VRS en la infancia y el desarrollo posterior
de sibilancias recurrentes e hiperreactividad
bronquial (HRB)(3-6). Es evidente que los ni-

os que han padecido una bronquiolitis


aguda tienen con ms frecuencia episodios
de sibilancias recurrentes durante el primer
o segundo ao tras el episodio agudo, pero
qu ocurre en edades posteriores?
Nosotros en un estudio prospectivo sobre una cohorte de 98 nios que fueron
ingresados por bronquiolitis y seguidos durante el primer ao tras el episodio agudo,
comprobamos que el 66% de los pacientes tuvo sibilancias recurrentes, siendo factores de riesgo el sexo masculino, los antecedentes familiares de asma y la exposicin al humo del tabaco en la vivienda del
nio(24).
Un resumen de los estudios retrospectivos y prospectivos disponibles de nios
con infeccin respiratoria baja por el VRS

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 51

Infeccin viral y sibilancias recurrentes

leve-moderada o grave, muestra que la infeccin en la lactancia puede asociarse a


un mayor riesgo de sntomas bronquiales obstructivos varios aos despus de la
infeccin, y que la funcin pulmonar puede quedar afectada durante varios aos(25).
Rooney y Williams(6) siguieron hasta los 7
aos de vida a un grupo de 62 pacientes
diagnosticados de bronquiolitis por el VRS
en la poca de lactante. Observaron que el
57% de los pacientes desarroll posteriormente episodios de sibilancias recurrentes
y de ellos, el 71% tena antecedentes familiares de asma. Por otro lado, el 38% de
los pacientes no desarroll episodios posteriores de hiperreactividad bronquial, y
slo exista historia familiar de asma en un
18%.
Estos hallazgos iniciales se han ido consolidando a lo largo de los aos; as, Sigurs(26), en un estudio de 140 nios, 47 de
los cuales fueron hospitalizados por bronquiolitis por el VRS durante la poca de lactante, el 30% del grupo VRS haba desarrollado asma a los 7,5 aos, en comparacin
con el 3% en el grupo control (p=0,001). La
prevalencia acumulada de todas las sibilancias fue del 68 y del 34%, respectivamente (p 0,001).
Stein(27) realiz un estudio de 888 nios seguidos de forma ambulatoria y prospectiva hasta los 13 aos de edad que fueron evaluados por su pediatra cada vez que
mostraban signos o sntomas de enfermedad de las vas respiratoria bajas y se sometieron a pruebas de deteccin de virus
y otros agentes. De ellos, el 43,9%
(207/427) haban padecido una infeccin
respiratoria baja por el VRS antes de los 3

51

aos y ninguno haba precisado hospitalizacin. Aqullos que haban presentado


infecciones por el VRS antes de los 3 aos
tuvieron 3,2 ms probabilidades de sufrir
sibilancias infrecuentes y 4,3 ms probabilidades de mostrar sibilancias frecuentes
a los 6 aos, en comparacin con los otros
nios. El riesgo de sufrir sibilancias frecuentes e infrecuentes disminuy con la
edad y dej de ser significativo a los 13
aos.
Estos dos ltimos trabajos, ponen de
manifiesto que la infeccin por el VRS se
asocia de forma significativa con un riesgo aumentado de padecer sibilancias recurrentes no slo en los lactantes que desarrollaron bronquiolitis grave y necesitaron hospitalizacin(26), sino tambin en nios con bronquiolitis que no requirieron
hospitalizacin y fueron seguidos de forma ambulatoria(27). Pero independientemente del tipo de estudio realizado, en pacientes hospitalizados frente a ambulatorios; prospectivo frente a retrospectivo,
la mayora llegan a la conclusin de que
la infeccin de vas areas bajas (IRPVA)
por el VRS en la poca de lactante se asocia con episodios de sibilancias recurrentes posteriores hasta en el 71% de los pacientes y se acompaan de alteracin en
las pruebas de funcin pulmonar a largo
plazo. Tanto el FEV1 (volumen espiratorio
mximo en el primer segundo) como el
FEF 25-75 (flujo espiratorio entre el 25-75%
de la capacidad vital forzada FVC) son menores en nios de edad escolar que padecieron una IRPVA por el VRS en edades
tempranas de la vida, en comparacin con
el grupo control(3,26-30).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 52

52

Infeccion viral por el VRS husped


Actualmente no esta claro si el VRS es
el agente causal principal o si, por el contrario, es la existencia previa de predisposicin gentica en estos pacientes en los
que el VRS desencadena el desarrollo de
HRB posterior(31,32). Y as podramos preguntarnos es la infeccin por el VRS en
etapas tempranas de la vida la responsable
por s sola de las alteraciones en la funcin
pulmonar que se observan posteriormente? O, por el contrario, es la combinacin
de la infeccin por el VRS en ciertas etapas de la vida con factores propios del
husped responsables de la HRB y las alteraciones de la funcin pulmonar? Como
factores propios del husped, parece que
ciertos polimorfismos en los genes que codifican o regulan la expresin de la IL-8
y la protena A del surfactante(32,34), parecen aumentar la predisposicin a padecer asma. Tambin hay datos que indican
que el riesgo de HRB es mayor en lactantes que tienen la va respiratoria ms pequea, han estado expuestos al tabaco o
tienen historia familiar de asma o atopia(35,36). Sin embargo, la mayora de lactantes infectados por VRS que desarrollan
posteriormente HRB no tiene asociados
factores de riesgo evidentes.

TRATAMIENTO ACTUAL DE LA
BRONQUIOLITIS
El tratamiento de los nios con bronquiolitis no ha cambiado de manera sustancial en los ltimos 25-30 aos. Aunque
habitualmente se utilizan tratamientos far-

M. Navarro Merino, et al.

macolgicos, como broncodilatadores o


corticoides en muchos centros, las evidencias de su eficacia en el momento actual son muy pobres.
La oxigenoterapia es el nico tratamiento demostrado eficaz en la actualidad
para el episodio agudo de la bronquiolitis.
Se debe utilizar para mantener una saturacin de oxgeno por encima del 94%,
evitando as las situaciones de hipoxia. Una
adecuada hidratacin debe tenerse en
cuenta, procurando la va oral siempre que
sea posible y optando por la va intravenosa si existe intolerancia alimentaria o
dificultad respiratoria severa. Esta ltima
situacin suele observarse en los nios ms
pequeos. Los lactantes con bronquiolitis
grave deben ser ingresados y vigilar mediante monitorizacin respiratoria las posibles crisis de desaturacin y las pausas de
apnea.
En cuanto al tratamiento farmacolgico, la terapia broncodilatadora (agonistas 2-adrenrgicos) est muy debatida. En
una revisin sistemtica de ocho ensayos
con 394 nios se constat que, el tratamiento con broncodilatadores se asocia a
un efecto beneficioso moderado a corto
plazo de la bronquiolitis. Se observ un
aumento estadsticamente significativo en
el porcentaje de nios tratados con broncodilatadores en cuanto a una mejora de
las puntuaciones clnicas, en comparacin
con los controles. No obstante, la magnitud de mejora de la puntuacin necesaria
para considerarse clnicamente importante slo se defini en un subgrupo del estudio, y slo pudo utilizarse en ese subgrupo. En este subgrupo se incluyeron los

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 53

Infeccin viral y sibilancias recurrentes

dos estudios que mostraron un efecto beneficioso sustancial, pero su metodologa


era ms defectuosa, pues admitieron a pacientes con sibilancias recidivantes. No se
apreci ningn efecto beneficioso en cuento a la oxigenacin ni a la duracin de la
hospitalizacin con el uso de broncodilatadores(37). Un metaanlisis de tres estudios
con pacientes hospitalizados y cinco con
pacientes ambulatorios aportaron resultados inconcluyentes sobre la eficacia de los
agonistas 2-adrenrgicos para el tratamiento de la bronquiolitis(38). Dado que no
siempre es posible distinguir a un paciente asmtico de uno con bronquiolitis y es
por lo tanto imposible predecir la respuesta
a los broncodilatadores, se aconseja que
cuando exista duda se realice una prueba teraputica con 2-adrenrgicos inhalados, y si no se encuentra respuesta clara, suspenderlos. Parece que podran ser
ms tiles en el subgrupo de nios ms
mayores (edad superior a seis meses).
Otro frmaco utilizado es la adrenalina nebulizada. En un estudio comparativo se ha sugerido la posibilidad de que era
ms efectiva que los 2-adrenrgicos en
la bronquiolitis(39), pero esto no se ha seguido corroborando en otros estudios ms
recientes(40). En un metaanlisis Cochrane
en el que incluyen 14 estudios, se determina que la adrenalina pudiera ser mejor
que el efecto del placebo conseguido en
los pacientes en un plazo corto tras la bronquiolitis. Pero este efecto beneficioso slo
se observ en los pacientes no hospitalizados, no ocurriendo igual en los pacientes hospitalizados, quienes no comprob
esta mejora(41).

53

Aunque durante aos se han utilizado


los corticoides sistmicos para el tratamiento de la bronquiolitis aguda, la mayora de los datos clnicos disponibles en
la actualidad no respaldan su uso(42,43,44).
En un ensayo controlado y aleatorizado de
118 lactantes (1-12 meses) hospitalizados
por bronquiolitis, la dexametasona (3 dosis de 1 mg/kg al da) no mejor la duracin de la oxigenoterapia ni el tiempo
transcurrido hasta la resolucin de los sntomas(45). Un metaanlisis examin varios
ensayos prospectivos y controlados con
placebo de corticoides sistmicos en la
bronquiolitis de la lactancia. Los cinco estudios seleccionados evaluaron la duracin
de la hospitalizacin y de los sntomas con
resultados poco concluyentes(46). La administracin de corticoides sistmicos no modific el curso agudo de la enfermedad, ni
tuvo ningn impacto en los parmetros
inflamatorios (recuento de leucocitos en
aspirados nasales y traqueales, y concentraciones de citocinas y quemocinas) o de
gravedad clnica (das de hospitalizacin,
estancia en la unidad de cuidados intensivos y necesidad de ventilacin mecnica). Adems, los pacientes que recibieron
placebo en las primeras 48 h eliminaron
el virus en el tracto respiratorio inferior
ms rpidamente (p < 0,05) que el grupo
que recibi dexametasona(47).
Una revisin sistemtica de varios ensayos controlados y aleatorizados de ribavirina para las infecciones respiratorias
bajas por el VRS en lactantes y nios pequeos, puso de manifiesto que la ribavirina acorta la duracin de la ventilacin
mecnica, lo que puede determinar una

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 54

54

reduccin subsiguiente de los das totales


de hospitalizacin. No se pudo demostrar
que la ribavirina disminuyera de forma significativa la mortalidad o el deterioro respiratorio(48). En algunos estudios, el uso
precoz de ribavirina redujo el nmero de
episodios de HRB posteriores tras la infeccin por el VRS(49,50). De todas formas, en
el momento actual, su uso es muy restrictivo y su papel dudoso(51).
Se han realizado diferentes estudios con
antagonistas de leucotrienos, tanto en seres humanos, como en modelos animales
con diferentes resultados(52,53). El nico estudio realizado en seres humanos se llev
a cabo en lactantes ingresados con bronquiolitis por el VRS con una media de
edad al diagnstico de 9 meses. Sesenta y
un pacientes frente a 55 controles recibieron, comenzando el da 3-7 de hospitalizacin y durante 28 das, 5 mg diarios
de montelukast, un antagonista del receptor de los cis-leucotrienos. Los efectos
de montelukast empezaron a ser evidentes a las 2 semanas del inicio del tratamiento. As, los lactantes que recibieron
el antileucotrieno tuvieron ms das libres
de sntomas una vez pasada la fase de
bronquiolitis, en comparacin con el grupo placebo (6/28 frente a 1/28; p < 0,015),
menos tos y tardaron ms tiempo en desarrollar exacerbaciones de la enfermedad.
Los pacientes que recibieron montelukast
tardaron 23 das en tener una exacerbacin frente a 8 das en el grupo placebo.
No se observaron diferencias a largo plazo entre placebo y montelukast, a partir
de las 4 semanas de finalizado el tratamiento(52).

M. Navarro Merino, et al.

Recientemente se han orientado los estudios sobre la quimioprofilaxis de la infeccin por el VRS. La gammaglobulina especfica frente al VRS (IGIV-VRS) disminuye la incidencia de hospitalizacin y
la gravedad de la bronquiolitis por el VRS
en prematuros con o sin DBP. Tiene un
gran inconveniente, que es la necesidad
de su administracin en perfusin intravenosa lenta mensualmente (750 mg/kg)
durante toda la estacin epidmica del VRS
(octubre-marzo) as como su alto coste, por
lo que su uso est muy limitado. En los ltimos aos se dispone de un anticuerpo
monoclonal humanizado frente al VRS que
inhibe especficamente un epitopo de la
protena F de los subtipos A y B del VRS.
La dosis utilizada es de 15 mg/kg por va
intramuscular profunda cada 30 das durante la estacin epidmica del VRS (generalmente suelen ser 5-6 dosis en los meses de octubre a marzo). Es un frmaco
bien tolerado con escasas reacciones adversas (febrcula, irritabilidad, enrojecimiento en el lugar de la inyeccin). El estudio Impact-RSV(54), realizado en Norteamrica fue un estudio multicntrico, controlado con placebo que incluy 1.502 prematuros o lactantes con DBP y demostr
que la hospitalizacin por bronquiolitis
por el VRS se reduca en un 55% (4,8% vs
10,6% en el grupo placebo, p < 0,0001).
Tras este estudio, la Academia Americana
de Pediatra(55) recomend el uso de palivizumab slo en nios de alto riesgo, concretamente en prematuros y nios con displasia broncopulmonar (DBP), debido a su
alto coste. En nuestra experienia(56), tras
un seguimiento de 4 aos en nios pre-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 55

Infeccin viral y sibilancias recurrentes

maturos menores de 32 semanas afectos


de DBP, hemos comprobado la eficacia del
palivizumab al descender las tasas de hospitalizacin de forma significativa, ya que
antes de su uso ingresaron un 27% de los
nios por infeccin respiratoria por el VRS
y desde que se comenz a utilizar no hubo
ningn ingreso hospitalario por infeccin
por el VRS en esos aos. En nuestro pas,
basndose en este trabajo y en otros estudios, tanto nacionales(57,58), como internacionales, la Sociedad Espaola de Neonatologa ha publicado una serie de recomendaciones(59) para el uso de palivizumab:
- Lactantes y nios menores de 2 aos
con DBP que han precisado tratamiento mdico para la misma en los 6
meses previos al inicio de la estacin
epidmica del VRS.
- Nios nacidos con 32 semanas o menos de gestacin y que tengan 6 meses
o menos al inicio de la estacin epidmica.
- Nios nacidos con 28 semanas o menos de gestacin y que tengan un ao
o menos al inicio de la estacin epidmica.
- Nios nacidos entre 32 y 35 semanas
de gestacin, que tengan 6 meses o menos al inicio de la estacin epidmica
y adems tengan algn factor de riesgo aadido, como hermanos en edad
escolar, asistencia a guardera, antecedentes de atopia, etc. Este grupo se debe
individualizar en cada caso.
- ltimamente se recomienda su uso en
todos los nios con cardiopata congnita menores de 2 aos al inicio de
la estacin epidmica.

55

Nuevas perspectivas de intervencin


teraputica
Diferentes estudios sugieren que existe
una correlacin directa entre la concentracin de VRS en el tracto respiratorio y la
gravedad de la infeccin(60,61). Sin embargo, cuando la enfermedad progresa, parece que es, sobre todo, la respuesta inmunitaria, ms que la replicacin viral, la responsable de las manifestaciones clnicas
y la gravedad de la infeccin. Muchos estudios han intentado investigar si el tratamiento inicial de la bronquiolitis por el VRS
podr tener algn impacto o modificar las
consecuencias a largo plazo que este virus
ocasiona en el aparato respiratorio.
Recientemente ha sido publicado un estudio con el objetivo de determinar el impacto de la disminucin de la replicacin
de VRS en los parmetros de gravedad de la
infeccin, para ello, distintos grupos de ratones previamente infectados por el VRS,
fueron tratados con anticuerpo monoclonal neutralizante frente a la glucoprotena
F del VRS o placebo. Demostrando que existe una correlacin significativa entre las reducciones de la replicacin viral, lesiones
inflamatorias pulmonares, concentraciones
de citocinas inflamatorias y obstruccin de
la va area documentadas durante la fase
aguda de la enfermedad y una mejora de
las alteraciones de las pruebas de funcin
pulmonar a largo plazo inducidas por el
VRS(62). Estos resultados experimentales llevan a los autores a proponer la realizacin
de estudios clnicos para evaluar el papel de
palivizumab en la prevencin de las secuelas pulmonares a largo plazo causadas por
el VRS en la poblacin peditrica.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 56

56

MANEJO DEL LACTANTE CON


SIBILANCIAS RECURRENTES
Antes de iniciar un tratamiento en un
lactante con sibilancias recurrentes, lo primero que deberamos hacer es un diagnstico diferencial, para descartar patologa de base asociada, y en segundo lugar,
sera til hacer un anlisis de las posibilidades evolutivas del paciente y de las posibles respuestas al tratamiento; basado en
los resultados de diferentes estudios longitudinales a largo plazo que actualmente
disponemos y en los cuales se han puesto en evidencias diferentes fenotipos.
Diagnstico diferencial del lactante
con sibilancias
Las sibilancias son muy frecuentes durante la primera infancia. En la gran mayora de los casos son secundarias a una
infeccin viral, siendo el VRS el agente etiolgico ms frecuente y un pequeo subgrupo de estos nios tienen una patologa
alrgica de base.
Tanto el asma como las sibilancias recurrentes durante las infecciones son tan
frecuentes que en muchas ocasiones no pensamos en otras patologas que pueden presentarse del mismo modo, y muchas veces estas enfermedades tienen un diagnostico tardo, lo que ha condicionado la eleccin de una medicacin inapropiada y, lo
que es aun ms grave, el no haberse beneficiado de un tratamiento ms especfico
y precoz(63). Por lo tanto, ante un lactante
con sibilancias y, sobre todo, si no tiene una
respuesta favorable al tratamiento hemos
de descartar otras patologas(64) (Tabla 1).

M. Navarro Merino, et al.

TABLA 1. Diagnstico diferencial de


las sibilancias recurrentes en la
primera infancia(64).
Vas areas superiores
Anomalas congnitas de la regin
larngea (laringomalacia, parlisis de
cuerdas vocales)
Obstruccin de las grandes vas areas
Anomalas congnitas de la trquea y
bronquios principales (traqueomalacia,
broncomalacia, estenosis traqueal o
bronquial)
Anillos vasculares o membranas
larngeas
Cuerpo extrao en trquea o bronquios
Adenopatas o tumores
Obstruccin de las pequeas vas areas
Bronquiolitis viral
Bronquiolitis obliterante
Fibrosis qustica
Displasia broncopulmonar
Discinesia ciliar primaria
Cardiopatas congnitas
Otras
Reflujo gastroesofgico y sndromes
aspirativos

Posibilidades evolutivas de las


sibilancias recurrentes en el nio
Diferenciacin Fenotpica
De los estudios de la evolucin a largo
plazo de las sibilancias recurrentes del
nio, los realizados por el grupo de Martnez en Arizona son una referencia obligada. El primer estudio, ya clsico, clasificaba las sibilancias, segn la edad de inicio, en sibilancias precoces transitorias, sibilancias de comienzo tardo y sibilancias
persistentes(65). Recientemente este mismo

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 57

57

Infeccin viral y sibilancias recurrentes

grupo ha propuesto una modificacin que


mantiene las sibilancias precoces transitorias, pero clasifica los otros dos grupos,
fundamentalmente, en funcin de la presencia o ausencia de atopia(66). Esta clasificacin no separa a los nios en grupos estancos y con frecuencia ser difcil encuadrar a un nio concreto en uno u otro grupo. Sin embargo, si puede ayudar a identificar a los nios con mayor riesgo de sibilancias recurrentes a largo plazo.

Sibilancias precoces transitorias.


Un 60% de los nios menores de 3
aos tiene sibilancias transitorias precoces, suele comenzar con episodios recurrentes de sibilancias en el primer
ao de vida y sus sntomas suelen remitir antes de los seis aos. Presenta
sntomas casi exclusivamente durante
las infecciones vricas y la gravedad de
los episodios es variable.
Uno de los factores de riesgo ms importante para el desarrollo de sibilancias transitorias durante el primer ao
es la exposicin durante el embarazo
al humo del tabaco(67). Otros factores
de riesgo en este grupo de nios, son
la asistencia a guarderas o la convivencia con hermanos mayores, el sexo
masculino y la disminucin de la funcin pulmonar observada poco despus
de nacer, antes de haber presentado
ningn episodio de sibilancias(68-72).
Generalmente, los nios con sibilancias precoces transitorias no presentan
antecedentes familiares de asma y tienen una pobre respuesta al tratamiento con broncodilatadores y corticoides.

Sibilancias persistentes no atpicas


Aproximadamente el 40% de los nios
que presentan sibilancias durante los
primeros tres aos contina con sntomas a la edad de seis aos. Sin embargo, la mitad de ellos es decir el 20%,
a pesar de la persistencia de sibilancias,
no muestra evidencia alguna de sensibilizacin atpica. En la mayora de
estos nios las sibilancias comienzan
en el primer ao de la vida, mientras
que los nios con sibilancias persistentes y atopia comienzan algo ms tarde, en le segundo o tercer ao.
Los sntomas de la mayora de estos sibilantes persistentes no atpicos remiten antes de los once aos(72) y suelen
mostrar una reduccin de la funcin
pulmonar, con valores postbroncodilatadores normales(73).
Un subgrupo especial de estos pacientes est compuesto por los nios prematurs, que presentan sibilancias con
mucha mayor frecuencia que los nios
nacidos a trmino(74).

Sibilancias persistentes atpicas


El otro 20% de nios que presentan sibilancias durante los primeros tres aos
y continan con sntomas a la edad de
seis aos, lo constituyen los nios con
sibilancias persistentes atpicas. Aunque los sntomas de este grupo de lactantes, que sern los verdaderos asmticos persistentes del futuro, suelen ser
ms graves, pueden aparecer con o sin
infeccin respiratoria y suelen comenzar algo ms tarde, en el segundo o tercer ao de vida, en la practica clnica

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 58

58

M. Navarro Merino, et al.

diaria son difcilmente distinguibles de


los nios con sibilancias transitorias o
persistentes no atpicas. Una buena
anamnesis es de gran utilidad, ya que
los nios con asma atpico persistente tienen una posibilidad cuatro veces
mayor de tener antecedentes familiares de asma y tres veces mayor de tener
dermatitis atpica que el resto de los
grupos. La deteccin de IgE especfica
frente a algn aeroalrgeno, aunque es
muy poco frecuente en lactantes, cuando est presente se asocia de forma casi
invariable con asma en el futuro(75).
A pesar de todo lo expuesto con anterioridad, es difcil para un pediatra predecir con exactitud ante un nio menor de dos o tres aos con sibilancias
recurrentes cual va a ser su futuro, al
igual que le ser problemtico elegir el
tratamiento adecuado y el tiempo de su
aplicacin. En este sentido, el grupo de
Martnez ha desarrollado un ndice clnico, para intentar predecir con mayor
precisin el riesgo de asma en los lactantes con sibilancias recurrentes, con
objeto de identificar a los nios que podran beneficiarse de una intervencin
teraputica precoz(76) (Tabla 2). Un nio
que presenta sibilancias precoces infrecuentes y que posee un factor de riesgo
mayor y dos menores de los indicados,
tendr una probabilidad alta de padecer asma a los 13 aos (odds ratio:3.0).
El valor predictivo negativo de este ndice es del 86,5%, es decir, la mayora
de los nios que no desarrollarn asma
en la edad escolar tienen un ndice negativo en los primeros aos de vida. Sin

embargo, el valor predictivo positivo es


de slo del 31%, por lo cual su utilidad
clnica es limitada.

TRATAMIENTO DEL LACTANTE CON


SIBILANCIAS RECURRENTES
El tratamiento adecuado del lactante
con sibilancias recurrentes es en la actualidad uno de los aspectos ms controvertidos de la neumologa peditrica. A pesar
del anlisis de las posibilidades evolutivas,
basado en estudios longitudinales a largo
plazo que hemos expuesto con anterioridad, en muchas ocasiones es imposible predecir correctamente el pronstico individual de un nio concreto, ya que no se dispone actualmente de un marcador que
identifiqu a los nios con riesgo de desarrollar a largo plazo asma persistente y
disminucin de la funcin pulmonar.
Por lo tanto, al no disponer de un test
predictivo seguro, el tratamiento de las sibilancias recurrentes/asma del lactante est
basado, al igual que en el nio mayor y en
el adulto, en la intensidad y frecuencia de
los sntomas.
Sin embargo, tampoco es fcil la clasificacin de la gravedad del asma en el
nio pequeo, ya que en la mayora de
los casos no es posible realizar pruebas de
funcin pulmonar y slo se tienen en
cuenta los sntomas referidos, no por el
propio paciente, sino por sus padres. Algunas de las clasificaciones ms habituales GINA(77) se han concebido pensando
en el adulto y son poco prcticas cuando
se aplican a lactantes. Por ello, tomando

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 59

59

Infeccin viral y sibilancias recurrentes

TABLA 2. Factores de riesgo de padecer asma en lactantes on sibilancias recurrentes.


Criterios mayores

Criterios menores

Diagnstico mdico de asma en los


padres
Diagnstico mdico de dermatitis
atpica.

Diagnstico mdico de rinitis


Sibilancias no relacionadas con
catarros
Eosinofilia 4%

TABLA 3. Clasificacin del asma infantil segn gravedad(80).


Asma episdica ocasional

Asma persistente moderada

Episodios de pocas horas o das de


duracin menos de una vez cada 10-12
semanas. Mximo 4-5 crisis al ao
Asintomtico en la intercrisis y con
buena tolerancia al ejercicio
Exploracin funcional respiratoria:
normal en las intercrisis

Episodios ms de una vez cada 4-5


semanas
Sntomas leves en las intercrisis
Sibilancias con esfuerzos moderados
Sntomas nocturnos ms de 2 veces por
semana
Necesidad de 2-adrenrgicos ms de 3
veces por semana
Exploracin funcional respiratoria:
- FEM o FEV1 > 70% del valor predicho
- Variabilidad del FEM entre el 20-30%

Asma episdica frecuente


Episodios menos de una vez cada 5-6
semanas (mximo 6-8 crisis/ao)
Intercrisis asintomticas, aunque puede
tener sibilancias con esfuerzos intensos
Exploracin funcional respiratoria:
normal en las intercrisis

Asma persistente grave


Episodios frecuentes
Sntomas en las intercrisis. Sibilancias
con esfuerzos pequeos
Sntomas nocturnos ms de 2 veces por
semana
Requerimientos de 2-adrenrgicos ms
de 3 veces por semana
Exploracin funcional en la intercrisis:
- FEM o FEV1 < 70% de su valor
predicho
- Variabilidad del FEM > 30%

como referencia la clasificacin publicada por la Sociedad Espaola de Neumologa Peditrica, a travs del Grupo de Trabajo de Asma Infantil(78), la clasificacin
del ltimo Consenso Peditrico (79), y el

protocolo de tratamiento del asma de la


Asociacin Espaola de Pediatra (AEP)(80),
se clasifica el asma en cuatro apartados,
resultando mucho ms adaptada a la edad
peditrica (Tabla 3).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 60

60

M. Navarro Merino, et al.

TABLA 4. Dosis equivalentes de corticoides inhalados en miligramos.

Budesonida
Fluticasona
Ciclesonide

Dosis bajas

Dosis medias

Dosis altas

200-400
100-250
100-200

400-800
250-500
200-400

> 800
> 500
> 400

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
En todos los estadios de gravedad est
indicado el uso de agonistas -adrenrgicos de accin rpida (AA-2-AR) para el alivio de los sntomas.
Las pautas de tratamiento de mantenimiento son:
Asma episdica ocasional: se recomienda la administracin de un agonista -adrenrgico de accin rpida a
demanda en caso de tener sntomas. El
uso frecuente de AA-2-AR obliga a revisar el nivel de gravedad y el tratamiento.
Asma episdica frecuente: el frmaco de
eleccin es el glucocorticoide inhalado
(GCI) en dosis inferiores a 200 mg/da
de budesonida o equivalente (Tabla 4).
Puede considerarse el uso de antileucotrienos (ARLT) cuando no puedan emplearse glucocorticoides inhalados (incumplimiento, mala tcnica, efectos secundarios), aunque no se han publicado hasta la fecha ensayos clnicos con
ARLT en nios menores de dos aos.
Asma persistente moderada: la primera eleccin es el GCI en dosis medias:
200-400 mg/da de budesonida o equivalente. No hay estudios que evalen
el papel ahorrador de corticoides de los
antileucotrienos o los agonistas 2-adre-

nrgicos de accin prolongada en menores de dos aos. No obstante, dado


que montelukast est aprobado en nios mayores de seis meses, podra considerarse su utilizacin junto a GCI.
Asma persistente grave: se utilizarn dosis elevadas de GCI, entre 400-800
mg/da de budesonida o equivalente. Se
podra considerar la utilizacin de antileucotrienos. Aadir glucocorticoides
orales si el control clnico es insuficiente,
valorando relacin riesgo-beneficio.

Consideraciones especiales del


tratamiento del asma en el lactante
La administracin de la medicacin inhalada antiasmtica se realizar mediante cmara espaciadora y mascarilla facial, tras un adecuado entrenamiento de los padres. Como alternativa puede emplearse un nebulizador
con mascarilla facial.
Ante una evolucin no favorable tras
el tratamiento inicial, antes de etiquetar al paciente como no respondedor
al tratamiento antiasmtico, es necesario comprobar el cumplimiento de la
medicacin y que la tcnica inhalatoria sea correcta.
Se debe utilizar siempre la menor dosis posible de GCI con la que el paciente est controlado.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 61

61

Infeccin viral y sibilancias recurrentes

Antes de incrementar la dosis de GCI


por falta de respuesta, con buena adherencia al tratamiento y tcnica de in-

halacin correcta, es necesario descartar otras causas de sibilancias distintas


al asma.

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 66

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 67

Cmo se diagnostica el asma


J. R. Villa Asensi, M. I. Gonzlez lvarez
Seccin de Neumologa. Hospital Infantil
Universitario Nio Jess. Madrid

RESUMEN

En el asma existen tres aspectos fundamentales: una clnica caracterstica, una alteracin funcional de la va area con hiperrespuesta bronquial y
obstruccin variable al flujo areo y una inflamacin crnica de la va area.
El diagnstico del asma debe, pues, basarse en estos tres aspectos.
Los sntomas del asma, aunque caractersticos, son inespecficos y comunes a otras enfermedades respiratorias. Existen enfermedades muy diversas
que se manifiestan con sibilancias durante los primeros aos de vida y cuya
presentacin clnica puede ser muy similar en unas y en otras, siendo un gran
reto distinguirlas.
Siempre que sea posible se debe confirmar el diagnstico del asma mediante
pruebas de funcin pulmonar. Inicialmente se intentar comprobar si existe
una obstruccin reversible mediante broncodilatador al flujo areo (prueba de
broncodilatacin), que, junto con una clnica compatible, nos dar el diagnstico de asma. En ocasiones es necesario realizar pruebas de broncoprovocacin (ejercicio o metacolina) para apoyar el diagnstico. En los nios no colaboradores el estudio funcional es ms complejo.
Se estn realizando grandes avances en el estudio de marcadores de la inflamacin bronquial, pero todava no disponemos de un mtodo sencillo que
sea suficientemente sensible y especfico para el diagnstico del asma.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 68

68

INTRODUCCIN
Para los clnicos, el asma es una enfermedad crnica en la que se producen episodios de tos, sibilancias y dificultad respiratoria reversibles de forma espontnea
o con medicacin, para los fisilogos es
una obstruccin variable al flujo areo secundaria a la existencia de unas vas areas hiperreactivas, y para los patlogos es
una enfermedad inflamatoria crnica de
las vas areas.
La definicin del asma actualmente ms
aceptada es la que propone la GINA, segn
la cual el asma es una enfermedad inflamatoria de la va area en la que muchas clulas y elementos celulares juegan un papel.
La inflamacin crnica produce un aumento
de la hiperrespuesta bronquial que provoca
episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria, opresin torcica y tos, particularmente por la noche o al amanecer. Estos episodios se asocian, generalmente, a
una obstruccin generalizada, pero variable
al flujo areo que es reversible espontneamente o con tratamiento(1).
De acuerdo con esta definicin, en el
asma existen tres aspectos fundamentales:
una clnica caracterstica, una alteracin
funcional de la va area con hiperrespuesta bronquial y obstruccin variable al
flujo areo y una inflamacin crnica de
la va area. Por lo tanto, el diagnstico
debe basarse en estos tres aspectos.
Los sntomas del asma, aunque caractersticos, son inespecficos y comunes a
otras enfermedades respiratorias. Esta inespecificidad ocasiona que muchos pacientes estn infradiagnosticados y tambin,

J. R. Villa Asensi, et al.

que por el contrario, pueda haber una sobreestimacin del diagnstico en edades
en que las sibilancias son muy frecuentes
como en los lactantes. Aunque debemos
asumir el principio de que no todo lo que
pita es asma, esta enfermedad es sin duda
la causa ms frecuente de sibilancias y su
prevalencia es tan alta que podramos aceptar que lo que pita es asma mientras no
se demuestre lo contrario. En los ltimos
aos hemos podido ir comprobando que
el asma no es una nica enfermedad con
lmites bien definidos y un comportamiento uniforme, si no que, sobre todo en
los nios, existen distintos fenotipos que
van a conllevar pronsticos diferentes y
probablemente diversas respuestas al tratamiento. El problema es que no tenemos
forma de definir fcilmente dichos fenotipos, de modo que, aunque sabemos que
el diagnstico de asma engloba patologas diferentes, no existe hoy da ningn trmino mejor para definirlas. S sera recomendable que cuando utilicemos el diagnstico de asma intentemos precisar aspectos como la gravedad, el patrn de comportamiento (episdico o persistente), los
factores precipitantes (inducido por virus,
ejercicio, alrgico a) o aspectos fisiolgicos (respuesta a broncodilatadores o a
agentes broncoconstrictores, como metacolina o histamina)(2).
Aunque el diagnstico de asma es eminentemente clnico, siempre que sea posible debemos intentar llegar a un diagnstico objetivo de la enfermedad, mediante pruebas complementarias que valoren la existencia de una obstruccin reversible al flujo areo.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 69

69

Cmo se diagnostica el asma

Ante un nio con clnica sugestiva de


asma deberemos, en primer lugar, realizar
una historia clnica y exploracin fsica detalladas, y posteriormente una serie de
pruebas complementarias que nos ayuden
a confirmar el diagnstico y a descartar
otras patologas, y en tercer lugar deberemos buscar cuales son los factores que en
este paciente en concreto favorecen la aparicin de los sntomas de asma o de las crisis (factores ambientales, alergia, infecciones, rinitis-sinusitis, reflujo gastroesofgico etc). Posteriormente, habr que
clasificar la gravedad del asma del paciente para as poder decidir cual es el tratamiento ms adecuado. En la figura 1 se
muestra el esquema diagnstico del asma
en el nio mayor.

HISTORIA CLNICA Y EXPLORACIN


FSICA
Los sntomas caractersticos del asma
son la tos, sibilancias, dificultad respiratoria y la opresin torcica. Dependiendo
de la intensidad del asma, el nio puede
sufrir estos sntomas slo durante perodos ms o menos cortos (exacerbaciones
o crisis) o puede mantener sntomas persistentes, que muchas veces empeoran con
el esfuerzo o durante las noches.
La forma de presentacin del asma es
muy variable, fundamentalmente en los nios. Es variable, no slo entre los diversos
nios, si no en las distintas pocas de la vida
de un nio. En los nios ms pequeos es
caracterstico que tengan episodios, incluso severos, de disnea, generalmente, con las

infecciones virales, y que entre estos episodios estn completamente asintomticos.


Sin embargo, en los nios mayores el asma
se parece ms al de los adultos, en general, tienen menos crisis pero ms sntomas
entre las crisis (Fig. 2).
En la tabla 1 se muestran las preguntas
que nos deben hacer sospechar que un
nio tenga asma(1).
El sntoma predominante del asma es la
tos y en algunos casos es casi la nica manifestacin de modo que se ha utilizado el
trmino de tos como variante de asma
para describir esa tos sin sibilancias como
sntoma aislado, que empeora por la noche,
se asocia a hiperreactividad bronquial y mejora tras el tratamiento con broncodilatadores. Durante mucho tiempo se ha considerado el asma como la causa ms comn
de aparicin de tos persistente en el nio(3).
Ms recientemente se ha puesto en duda la
relacin entre la tos crnica en el nio y el
asma, y se ha comprobado que ambas entidades presentan diferencias epidemiolgicas y fisiolgicas fundamentales(4).

DIAGNSTICO FUNCIONAL
El objetivo del estudio funcional en
el asma es demostrar la presencia de obstruccin bronquial al flujo areo reversible con broncodilatadores o de hiperrespuesta bronquial frente a diversos estmulos especficos o inespecficos (Fig. 2).
La prueba ms til para valorar la obstruccin bronquial es la espirometra forzada. El problema es que para realizar una
espirometra necesitamos una buena co-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 70

70

J. R. Villa Asensi, et al.

I.

Sospecha clnica

Sntomas de asma

Espirometra con prueba


broncodilatadora (BD)

II. Confirmacin diagnstica

Normal

Medir 2 semanas
FEM en domicilio
Variabilidad FEM
< 20%

Patrn obstructivo
BD positiva

BD negativa

Prueba teraputica y
repetir espirometra

Variabilidad FEM
= 20%

Normalizacin

Persiste obstruccin

Prueba de provocacin
Negativa

Positiva

ASMA

Plantear otros
diagnsticos

Plantear otros diagnsticos

III. Estudio de factores precipitantes

Prick test a neumoalrgenos

Figura 1. Algoritmo diagnstico del asma.

laboracin por parte del paciente, esto es


difcil de lograr en nios menores de 5-6
aos de edad. Por debajo de esta edad tenemos que utilizar pruebas ms complejas
y muchas veces slo accesibles en laboratorios especializados, lo que hace que la
mayora de las veces, en nios menores de
5 aos, tengamos que basarnos exclusivamente en un diagnstico clnico. Otro mtodo para valorar la funcin pulmonar es
la medicin del flujo espiratorio forzado
(PEF), que tiene la ventaja de ser un mtodo ms simple y barato, siendo accesible
en cualquier consulta, en urgencias o en el

domicilio del paciente, pero la desventaja


de ser menos preciso que la espirometra.
Los estudios de funcin pulmonar son de
gran utilidad no slo para el diagnstico,
sino para valorar la respuesta al tratamiento
y la evolucin de la enfermedad.
Espirometra forzada
Mide volmenes y flujos pulmonares
generados en una maniobra de espiracin
voluntaria mxima. La espirometra forzada comienza desde la capacidad pulmonar total y termina al alcanzar el volumen
residual. Los dos parmetros ms impor-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 71

71

Cmo se diagnostica el asma

Sntomas persistentes
( episdico)

Asma persistente

Gravedad

Asma episdico

Figura 2. Diferentes patrones del asma en el nio. En el primer caso el paciente tiene crisis
importantes de broncoespasmo estando asintomtico entre las crisis el segundo paciente
tiene un patrn ms persistente de sntomas con algunos episodios de broncoespasmo y el
tercero tiene sntomas crnicos sin volver nunca a la normalidad.

tantes obtenidos mediante la espirometra


son:
- FEV1 (volumen espiratorio forzado en
el primer segundo).
- FVC (capacidad vital forzada).
Ambos parmetros son volmenes y se
miden en litros. Otros parmetros tambin
tiles son:
- Cociente FEV1/FVC: es el porcentaje de

la capacidad vital forzada que se espira en el primer segundo. Su valor normal es alrededor del 80% y est disminuido en el asma y en los procesos obstructivos.
Flujo espiratorio mximo (FEM): es el
flujo mximo que se mide durante la
maniobra de espiracin forzada. Es un
parmetro muy dependiente del esfuerzo y tambin disminuye en procesos obstructivos

TABLA 1. Preguntas que nos deben


hacer considerar el diagnstico de
asma(1).
Ha presentado episodios recurrentes
de sibilancias?
Tiene tos persistente por las noches?
Tiene tos o sibilancias tras el ejercicio
fsico?
Tiene tos, sibilancias u opresin
torcica tras la exposicin a alrgenos
ambientales o contaminantes?
Tiene catarros que bajan al pecho o
que duran ms de 10 das?
Mejoran sus sntomas con
tratamiento antiasmtico?

Flujo espiratorio forzado entre el 25 y


el 75% de la FVC (FEF 25-75): este parmetro es muy sensible a la obstruccin
de las vas areas ms pequeas y en

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 72

72

J. R. Villa Asensi, et al.

ocasiones es el nico que se afecta en


el asma leve.
La variable que define la existencia de
obstruccin bronquial es la relacin
FEV1/FVC, la magnitud de la obstruccin
se mide a partir del valor del FEV1. Una vez
demostrada la obstruccin debemos valorar la reversibilidad con broncodilatador.
Para ellos se administra un 2-agonista por
va inhalada y se repite la espirometra pasados 20 minutos. Consideraremos que una
prueba broncodilatadora es positiva cuando se produce un incremento del FEV1 mayor del 12% respecto al valor basal o del
9% respecto al valor terico (Tabla 2). Una
espirometra con obstruccin bronquial y
una prueba broncodilatadora negativa no
excluye el diagnstico de asma pues puede que la obstruccin sea consecuencia ms
de la inflamacin bronquial que del broncoespasmo por lo que deberamos reevaluar al paciente tras la administracin de
un ciclo de corticoides orales.
Los nios con asma leve tendrn una
prueba de funcin pulmonar normal fuera
de las exacerbaciones por lo que ser ms
difcil el diagnstico funcional. En estos casos deberemos comprobar si existe variabilidad en el FEM o hiperrespuesta bronquial.
Medicin del FEM
Consiste en la medicin del flujo espiratorio mximo mediante un aparato porttil. Al igual que la espirometra, requiere una maniobra dependiente del esfuerzo, por lo que su uso tambin se limita a
los nios mayores de 4-6 aos.
La medicin del FEM puede ser til en
las siguientes situaciones:

TABLA 2. Diagnstico funcional del


asma en nios mayores de 5 aos.
Prueba broncodilatadora positiva:
del FEV1 9% del valor terico o
12% del valor basal.
Variabilidad del FEM 20%.
Provocacin con metacolina,
histamina o adenosina: FEV1 20%.
Prueba de esfuerzo FEV1 15%.
Provocacin con suero salino
hipertnico: FEV1 15%.

Diagnstico y valoracin de asma en


atencin primaria cuando no se dispone de espirometra. El incremento
de un 15% del PEF en repuesta a un
broncodilatador o ciclo de corticoides,
sugiere el diagnstico de asma.
- Monitorizacin diaria del PEF en domicilio: se considera diagnstico de
asma una variacin entre el valor matutino y vespertino del PEF mayor de
20% en ms de tres das por semana a
lo largo de 2 semanas. La magnitud de
esta variabilidad es proporcional a la
severidad de la enfermedad. En la prctica muy pocos nios con asma muestra esta variabilidad en el FEM.
- La monitorizacin diaria del FEM en el
asma moderado puede ser til en la deteccin precoz de signos de deterioro
del asma.
Sin embargo, es importante tener en
cuenta que las medidas de FEM no siempre se correlacionan con otras medidas de
funcin pulmonar. Por ejemplo, en nios
asmticos, el FEM puede ser normal en presencia de obstruccin del flujo areo, pu-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 73

Cmo se diagnostica el asma

diendo infravalorar el grado de obstruccin bronquial. Siempre que sea posible es


preferible comparar las mediciones de PEF
con el mejor valor personal del paciente,
en lugar de con el valor que tericamente
le corresponde por las medidas antropomtricas.
Aunque algunos consensos han preconizado la medicin diaria en el domicilio
del paciente del FEM en todos los asmticos, desde el punto de vista prctico hoy
slo se recomienda a pacientes con asma
moderada o grave, pobre percepcin de la
gravedad de los sntomas y hospitalizaciones frecuentes.
Estudio de la hiperrespuesta bronquial
Otro de los aspectos que definen funcionalmente al asma es la existencia de hiperrespuesta de los bronquios ante diversos estmulos. Para su estudio se somete al
paciente a una provocacin reglada con dosis progresivas de una sustancia broncoconstrictora (metacolina, histamina, adenosina o suero salino hipertnico) por va
inhalada y se mide la funcin pulmonar
mediante espirometra antes y tras cada dosis del agente broncoconstrictor. Consideraremos que una prueba es positiva cuando se produce una cada del FEV1 igual o
superior al 20% respecto al valor basal; en
la provocacin con suero salino hipertnico se considera positiva una cada igual
o superior al 15%. Una prueba positiva es
muy sugestiva de asma, aunque no patognomnica, pues otras enfermedades bronquiales pueden acompaarse de hiperrespuesta bronquial, una prueba negativa prcticamente descarta el diagnstico de asma.

73

Otra prueba til, sobre todo en nios,


para valorar la existencia de hiperrespuesta bronquial es la prueba de esfuerzo. sta
consiste en inducir un broncoespasmo mediante la realizacin de un ejercicio intenso
durante 6 a 8 minutos, generalmente con
un tapiz rodante. Se considera la prueba
positiva cuando se produce una cada
15% del FEV1 tras la realizacin del esfuerzo.
Estudio funcional en el lactante y en
el nio preescolar
En los nios que no colaboran para la
realizacin de una espirometra, el diagnstico funcional del asma es complejo.
Hasta hace muy pocos aos no podamos
medir la funcin pulmonar en estos nios,
pero ms recientemente han ido apareciendo una serie de tcnicas que pueden
ayudarnos a valorarla. Las tcnicas que nos
ayudan a medir el grado de obstruccin
bronquial y su respuesta a broncodilatadores de forma pasiva valoran la resistencia de las vas respiratorias. Las ms utilizadas son la pletismografa corporal, la oscilometra de impulsos (IOS) y las resistencias por oclusin (Rint). Estas tcnicas,
en general, presentan una alta sensibilidad
para detectar una respuesta broncodilatadora, pero una especificidad baja. Se considera que una prueba broncodilatadora es
positiva cuando se produce un incremento de la conductancia especfica (sGaw)
25% en la pletismografa o una cada del
la Rsr5 (resistencia a 5 Hz) 30% o el aumento de la Xrs5 (reactancia 5 Hz) 40%
en la oscilometra o una cada de la Rint
30% con la tcnica de la oclusin(5).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 74

74

Las tcnicas de funcin pulmonar ms


utilizadas en lactantes son la pletismografa corporal y la tcnica de la compresin
rpida toracoabdominal con o sin insuflacin previa. Ambas tcnicas requieren
un aparataje caro, requieren la sedacin
del paciente y son muy laboriosas, por lo
que no se utilizan en la clnica habitual,
quedando restringidas a la investigacin
o a casos seleccionados.

DIAGNSTICO DE LA INFLAMACIN
BRONQUIAL
Dado que una de las caractersticas fundamentales del asma es la existencia de inflamacin bronquial, desde hace aos se
han introducido diferentes mtodos para
monitorizar esa inflamacin. El mtodo
de referencia sera la biopsia bronquial,
pero es un mtodo agresivo, por lo que no
se puede realizar en la prctica clnica habitual. La determinacin del tipo, cantidad y proporcin de clulas en el lavado
broncoalveolar se correlaciona bien con el
resultado de las biopsias, pero tambin exige hacer una broncoscopia, por lo que se
ha introducido su determinacin en esputo inducido. El esputo inducido est
bien estandarizado en adultos, pero su uso
en nios es ms complejo.
Un mtodo sencillo y que nos permite conocer su resultado en el momento es
la medicin de la concentracin de xido
ntrico (NO) en aire exhalado. Este mtodo est bien estandarizado(6), incluso para
nios pequeos(7), pero su utilidad para el
diagnstico del asma est muy limitada

J. R. Villa Asensi, et al.

pues los valores de los nios asmticos se


solapan con los de los nios sanos. La concentracin de protena catinica del eosinfilo (ECP) en suero se correlaciona tambin con algunas variables del asma, como
la funcin pulmonar o la clnica pero
tambin sus valores se solapan. El valor de
la ECP en suero en nios con sibilancias
recurrentes en los primeros aos de la vida
podra correlacionarse con la evolucin
posterior del asma(8).
As pues, aunque se estn realizando
avances importantes en este campo, todava no estamos en disposicin de determinar de una forma sencilla y fiable el grado de inflamacin bronquial en la clnica diaria.

VALORACIN DE LA ALERGIA
Los alrgenos inhalados son agentes
desencadenantes del asma en un porcentaje elevado de los nios mayores, y con
mucha menos frecuencia en lactantes y
preescolares. En los nios con asma se recomienda identificar los alrgenos que puedan estar implicados en su enfermedad
para intentar evitarlos. Para ello debemos
hacer una historia clnica detallada de la
exposicin a alrgenos y de la relacin entre la clnica del paciente y la exposicin
y posteriormente un estudio de alergia para
demostrar la existencia de una sensibilizacin. La tcnica ms til en el diagnstico alergolgico son las pruebas cutneas
mediante prick test, que son sencillas, rpidas y seguras en ocasiones puede utilizarse tambin la determinacin de IgE es-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 75

75

Cmo se diagnostica el asma

pecfica en suero (RAST o CAP system), aunque su coste es ms elevado. La prevalencia de pruebas cutneas positivas en los nios con asma es elevada, pero su trascendencia clnica no est bien establecida. Es
frecuente encontrar nios alrgicos que no
tienen asma y, por otro lado, nios asmticos que no tienen alergia y no es raro encontrar nios con asma durante todo el ao
que slo muestran sensibilizacin a plenes estacionales. Los neumoalrgenos ms
frecuentes que causan asma se detallan en
la tabla 3. No existe correlacin entre el tamao de las pruebas cutneas o el valor de
la IgE especfica y la intensidad del asma.

CLASIFICACIN DE LA GRAVEDAD
DEL ASMA
Todos los protocolos actuales de manejo del asma proponen un tratamiento
farmacolgico escalonado dependiendo de
su gravedad. Es, por lo tanto, fundamental clasificarlo correctamente, pues de ello
depende que elijamos un tratamiento u
otro. Las clasificaciones habituales, como
la de la GINA(1), se han concebido pensando en el adulto y no se adaptan bien
a las caractersticas del nio, lo cual las
hace complejas y poco tiles en el mbito
peditrico. Una clasificacin ms adaptada a la realidad de los nios es la propuesta
por el protocolo conjunto de la Sociedad
Espaola de Neumologa Peditrica y de la
Sociedad Espaola de Alergia Infantil(9) (Tabla 4). Se consideran 4 estadios: asma episdica ocasional, asma episdica frecuente, asma persistente moderada y asma per-

TABLA 3. Neumoalergenos ms
frecuentes que causan asma.
Plenes:
- Gramneas: Phleum, Cynodon
- Malezas: parietaria, artemisa,
Plantago, Chenopodium
- rboles: olivo, pltano, ciprs,
abedul
caros:
- Dermatophagoides pteronyssinus,
Lepydoglyphus, Tyrophagus
Epitelios de animales:
- Gato, perro, caballo, cobaya
Hongos:
- Alternaria, Cladosporium,
Aspergillus

sistente grave. Para clasificar el asma utilizaremos parmetros clnicos, como frecuencia de las crisis y sntomas entre las
crisis y funcionales. En los nios menores
de 5-6 aos se utiliza exclusivamente la clnica para la clasificacin. Hay que tener
en cuenta que la gravedad del asma en un
nio puede variar con el tiempo y, por lo
tanto, debemos reclasificar al paciente. Una
vez que est en tratamiento podemos clasificarlo dependiendo del tratamiento que
precise para mantenerse controlado.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DEL


ASMA EN EL NIO PEQUEO
Las sibilancias son muy frecuentes durante la primera infancia. En la gran mayora de los nios son secundarias a una
infeccin viral, ya sea por virus respiratorio sincitial (VRS), sobre todo, en los pri-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 76

76

J. R. Villa Asensi, et al.

TABLA 4. Clasificacin del asma en el


nio.
Episdica ocasional
- Episodios de pocas horas o das de
duracin menos de una vez cada 1012/semanas
- Mximo 4-5 crisis al ao
- Asintomtica en la intercrisis con
buena tolerancia al ejercicio
Exploracin funcional respiratoria:
- Normal en las intercrisis
Episdica frecuente
- Episodios menos de una vez cada 56 semanas (mximo 6-8 crisis/ao)
- Sibilancias a esfuerzos intensos
- Intercrisis asintomticas
Exploracin funcional respiratoria:
- Normal en las intercrisis.
Persistente moderada
- Episodios ms de una vez cada 4-5
semanas
- Sntomas leves en las intercrisis
- Sibilancias a esfuerzos moderados
- Sntomas nocturnos menos de 2
veces por semana
- Necesidad de -adrenrgicos menos
de 3 veces por semana
Exploracin funcional respiratoria:
- FEM o FEV1 > 70% del valor
predicho
- Variabilidad del PEF entre el 20-30%
Persistente grave
- Episodios frecuentes
- Sntomas en las intercrisis
- Requerimientos de 2-agonistas ms
de 3 veces por semana
- Sntomas nocturnos ms de 2 veces
por semana
- Sibilancias a esfuerzos mnimos
Exploracin funcional en la
intecrisis:
- FEM o FEV1 < 70% de su valor
predicho
- Variabilidad del PEF > 30%
* En menores de 6 aos no es preciso valorar la
funcin pulmonar a efectos de clasificacin. En
el lactante, las intercrisis se valorarn por su
repercusin en su actividad normal diaria
(llanto, risa, juego y alimentacin).

meros meses de vida o por otros virus posteriormente. Un pequeo subgrupo de estos nios tienen una base atpica, con antecedentes familiares de asma o con dermatitis atpica, y estas sibilancias son ms
similares a las que tienen los nios mayores con asma. Afortunadamente la mayora
de los nios con sibilancias tienen un pronstico excelente e irn mejorando a los
largo de los primeros aos de vida y muchos se curarn definitivamente. El principal problema lo plantea el que las sibilancias son sntomas muy inespecficos que
aparecen, tanto en un nio con una infeccin viral banal, como en un nio con una
enfermedad respiratoria grave como una fibrosis qustica o una malformacin congnita broncopulmonar o un anillo vascular.
Existen enfermedades muy diversas que
se manifiestan con sibilancias durante los primeros aos de vida, y cuya presentacin clnica puede ser muy similar en unas y en otras,
siendo un gran reto distinguirlas. Tanto el
asma como las sibilancias recurrentes durante
las infecciones virales son tan frecuentes que
muchas veces los pediatras olvidamos que
hay otras patologas que pueden presentarse
del mismo modo (Tabla 5) ,y en muchas ocasiones los nios con estos problemas son diagnosticados muy tarde, lo que les ha hecho recibir medicaciones inapropiadas y no beneficiarse de un tratamiento ms especfico.
Cundo sospechar la existencia de
patologas infrecuentes en el nio con
sibilancias?
Existen algunos sntomas o signos que
deben hacernos sospechar que estamos
ante un paciente de este tipo(10).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 77

77

Cmo se diagnostica el asma

Historia clnica
Edad de inicio de los sntomas: las sibilancias son muy infrecuentes durante los primeros 2 meses de vida(11). Incluso en los nios con bronquiolitis
aguda por debajo de esta edad, las sibilancias y la dificultad respiratoria no
suelen ser los sntomas de presentacin
ms frecuentes, sino que suelen manifestarse con apnea o con dificultad para
la alimentacin. Despus de los 2 meses de edad, la aparicin de sibilancias
van hacindose cada vez ms frecuente, alcanzado un pico entre los 5 y los
6 meses de vida(12). Despus de los 6

meses, la incidencia (nmero de casos nuevos) va disminuyendo y se mantiene relativamente estable durante los
primeros 2-3 aos de edad(13). En un
nio con antecedentes de prematuridad y fundamentalmente si ha requerido tratamiento intensivo y que tiene
sntomas respiratorios desde el primer
momento deberemos sospechar una
displasia broncopulmonar. La presencia de sntomas respiratorios desde los
primeros das de vida en un nio sin
antecedentes de prematuridad debe hacernos sospechar un diagnstico alternativo pues como hemos comentado,
las sibilancias secundarias a asma o a
infecciones virales son excepcionales
antes de los 2 meses de edad.
Patrn de los episodios: los sntomas persistentes sin remisin entre los episodios
debe hacernos descartar un diagnstico
alternativo al de asma. Un comienzo
brusco de los sntomas en un nio que
ha comenzado a caminar, debe hacer-

TABLA 5. Patologas que pueden cursar


con sibilancias en la primera infancia.
Vas areas superiores
- Anomalas congnitas de la regin
larngea: laringomalacia, parlisis de
cuerdas vocales, angiomatosis
larngea
Obstruccin de las grandes vas
areas
- Anomalas congnitas de la trquea
y bronquios principales:
traqueomalacia, broncomalacia,
estenosis traqueal o bronquial
- Anillos vasculares o membranas
larngeas
- Cuerpo extrao en trquea o
bronquios
- Adenopatas o tumores
Obstruccin de las pequeas vas
areas
- Bronquiolitis viral o bronquiolitis
obliterante
- Fibrosis qustica
- Displasia broncopulmonar
- Discinesia ciliar primaria
- Cardiopatas
Otras:
- Reflujo gastroesofgico y sndromes
espirativos

nos siempre sospechar la posibilidad de


una aspiracin de cuerpo extrao.
Patologas asociadas: la existencia de malnutricin o diarrea crnica junto con
sntomas respiratorios debe hacernos sospechar una fibrosis qustica, aunque no
debemos olvidar que alrededor de un
20% de los nios con fibrosis no tienen
insuficiencia pancretica y por lo tanto
no tienen sntomas gastrointestinales.
Un nio con sinusitis u otitis de repeticin podra tener una discinesia ciliar
primaria. La asociacin de patologa respiratoria con dermatitis atpica hace ms
probable que el nio tenga asma. La aso-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 78

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J. R. Villa Asensi, et al.

ciacin con enfermedades infecciosas supuradas o diarrea crnica debe hacer


pensar en una inmunodeficiencia. Un
nio con retraso psicomotor podra tener aspiraciones y un nio que vomita, un reflujo gastroesofgico.
Relacin con la alimentacin: debemos
considerar la posibilidad de que un
nio con episodios recurrentes de broncoespasmo, tenga reflujo gastroesofgico o aspiraciones, sobre todo si presenta vmitos o si tiene sntomas durante las comidas o tras las comidas
aunque algunos nios pueden tener aspiraciones tambin durante el sueo
tras la comida. El problema es que a veces existe reflujo en un nio sin sntomas digestivos claros y por otro lado,
el reflujo es bastante frecuente en nios sanos. Debemos considerar este
diagnstico en cualquier nio pequeo con sntomas respiratorios que no
evolucionan de la forma esperada. La
relacin entre las sibilancias en el nio
pequeo y la alergia a protenas de leche de vaca es excepcional y sta ltima generalmente se manifiesta con sntomas cutneos o gastrointestinales.
Crecimiento y desarrollo: la mayora
de nios con asma o con sibilancias en
relacin con infecciones virales, suelen
tener un desarrollo pndero estatural
normal. Por lo tanto en cualquier nio
con sntomas respiratorios y retraso del
desarrollo deber sospecharse fibrosis
qustica. Se debe tener en cuenta que
cualquier patologa respiratoria grave,
como una displasia broncopulmonar
o una malformacin puede asociarse

con retraso ponderal por el alto consumo calrico que implica para estos
pacientes respirar.
Historia familiar: algunas enfermedades respiratorias, como la fibrosis qustica tienen un claro patrn hereditario.
El asma es ms frecuente en hijos de
padres con atopia o asma. Las malformaciones pulmonares no presentan un
patrn hereditario.
Ambiente: la exposicin al humo de tabaco, fundamentalmente durante el
embarazo y en los primeros aos de
la vida, se asocia de forma intensa con
patologa respiratoria en el lactante. En
un nio con asma los sntomas pueden
aumentar si est en contacto con tabaco. Aunque es poco frecuente por debajo de los 3-5 aos de edad, siempre
se debe investigar el contacto del nio
con alrgenos que pueden estar influyendo en la evolucin de su asma, sobre todo epitelios de animales o caros.
La aparicin de los sntomas en ciertas
pocas del ao, como la primavera nos
har sospechar la existencia de una sensibilizacin a plenes.
Respuesta al tratamiento: debemos valorar todos los tratamientos que ha recibido previamente el paciente y su respuesta a los mismos. Hay que tener en
cuenta si la dosis y la va de administracin han sido adecuadas. La mayora de los nios con asma responden
bien al tratamiento broncodilatador y
al tratamiento con corticoides inhalados. Sin embargo, no es raro encontrar
nios que tiene episodios de broncoespasmo exclusivamente con las in-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 79

Cmo se diagnostica el asma

fecciones virales y que tienen una mala


respuesta a un tratamiento antiasmtico adecuado(14).
Examen fsico
El examen fsico puede ayudarnos a
identificar a los pacientes con ms probabilidades de sufrir causas atpicas de episodios de sibilancias. Como hemos referido, un nio malnutrido probablemente
tendr alguna causa ms grave de patologa pulmonar, como fibrosis qustica, inmunodeficiencia etc.; un nio con retraso psicomotor puede tener fcilmente
aspiraciones.
La configuracin del trax de un nio
pequeo con asma o con sibilancias recurrentes por infecciones virales, es en general, normal. Un trax hiperinsuflado a
esta edad debe hacernos pensar en una patologa respiratoria ms importante. A veces un pectum excavatum(15) u otras alteraciones torcicas podran acompaarse de
malformaciones de las vas areas.
La auscultacin pulmonar puede ser
completamente normal en el momento de
la exploracin del paciente. La auscultacin en el asma puede ser muy variable de
un momento a otro, en general, las sibilancias suelen ser bilaterales. La existencia
de una reduccin clara de los ruidos respiratorios en un hemitrax o en un lbulo pulmonar, debe hacernos sospechar lesin localizada, como aspiracin de cuerpo extrao o malformacin broncopulmonar. Sin embargo, no es raro que un
nio con asma tenga un tapn mucoso en
un momento determinado que haga que
exista hipoventilacin marcada en una

79

zona pulmonar, que podra desaparecer en


poco tiempo incluso tras un golpe de tos.
En general, los sonidos que escuchamos
durante la auscultacin de un paciente asmtico son polifnicos, y pueden aparecer, tanto en inspiracin, como espiracin.
La auscultacin de un sonido monofnico, especialmente durante la inspiracin,
debe hacernos sospechar la existencia de
patologa en la va area superior (laringe
o zona extratorcica de la trquea). Un sonido monofnico que aparece, tanto en
inspiracin, como espiracin debe hacernos sospechar patologa de la trquea intratorcica, como traqueomalacia o compresin traqueal por un anillo vascular u
otra patologa malformativa. No debemos
olvidar que los ruidos que se producen en
la nariz o en la faringe, tambin se transmiten al trax y podemos interpretarlos
como secundarios a patologa bronquial.
Pruebas complementarias bsicas
En un nio con patologa respiratoria
recurrente se deben realizar, al menos, unos
exmenes complementarios bsicos que
deberan incluir: una Rx de trax simple,
un hemograma con contaje de eosinfilos
y una IgE total (estos ltimos podran ayudarnos a valorar los factores de riesgo de
continuar con asma(16). En nios un poco
ms mayores puede ser til realizar unas
pruebas cutneas para neumoalrgenos,
que nos ayudarn a comprobar si el nio
tiene o no sensibilizacin a determinados
alrgenos ambientales. Unas pruebas positivas apoyaran el diagnstico de asma y
nos ayudaran a establecer unas normas de
evitacin alergnica, pero unas pruebas alr-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 80

80

gicas negativas no invalidan en absoluto el


diagnstico de asma. La radiografa de trax puede mostrar zonas de atelectasia o de
atrapamiento areo, que nos obligaran descartar patologa bronquial localizada, como
la existencia de un cuerpo extrao o de alguna compresin bronquial. Los nios con
asma suelen tener una radiografa de trax
normal, aunque no es raro encontrar hiperinsuflacin pulmonar durante las crisis
o en cualquier momento, atelectasias o infiltrados secundarios a tapones de moco.
La zona que con ms frecuencia se encuentra afectada es el lbulo medio derecho. En los nios con aspiracin de cuerpo extrao solemos encontrar signos indirectos, como atrapamiento localizado, en
la mayora de las ocasiones el cuerpo extrao es radiotransparente. Se debe valorar
cuidadosamente el contorno cardiovascular, por ejemplo un arco artico derecho
debe hacer sospechar un anillo vascular u
otra compresin vascular.
Hoy da es muy sencillo obtener una
medicin de saturacin de oxgeno mediante pulsioximetra. Los nios con asma
o sibilancias recurrentes deben tener una
saturacin de oxgeno normal, excepto en
las crisis importantes. Si encontramos una
disminucin persistentemente disminuida debemos descartar cardiopata o afectacin pulmonar parenquimatosa.
Estudios que podemos realizar para el
diagnstico diferencial en el nio con
sospecha de sibilancias de causa
atpica
Una vez que sospechamos que estamos
ante un nio con una causa atpica de sibi-

J. R. Villa Asensi, et al.

lancias, debemos realizar ms pruebas complementarias que nos ayuden a llegar al


diagnstico. Estas pruebas deben estar dirigidas a las patologas concretas que sospechemos de acuerdo a la clnica y exploracin fsica del paciente. Cuando hablamos de nios, debemos ser especialmente
precavidos y valorar siempre la relacin
riesgo/beneficio de cualquier prueba antes
de realizarla.
Las pruebas ms tiles son el ionotest,
para descartar fibrosis qustica; estudio inmunolgico, para descartar inmunodeficiencias, el esofagograma en nios con sospecha de anillo vascular; la TC de alta resolucin para la valoracin del parnquima pulmonar; la resonancia magntica,
para el estudio de las masas mediastnicas,
de las malformaciones pulmonares congnitas, como el secuestro pulmonar y de
las malformaciones vasculares mediastnicas.
La fibrobroncoscopia (FBC) nos permite explorar la va area de forma sencilla y segura. En vez de tener que estar especulando sobre la posibilidad de que un
paciente tenga una alteracin funcional
de la va area (laringo o traqueomalacia)
o una compresin traqueobronquial, podemos visualizar el problema directamente. La FBC est indicada en la mayora de
los lactantes o nios preescolares con respiracin ruidosa o sibilancias de causa
inexplicada. La broncoscopia puede servir
en el diagnstico de cuerpos extraos no
sospechados previamente (aunque su extraccin deba realizarse con broncoscopia
rgida(17), colapso dinmico de la va area,
compresin traqueal, bronquial extrnse-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 81

81

Cmo se diagnostica el asma

ca y lesiones intrnsecas, tales como estenosis bronquial que pueden producir sibilancias(18,19). Es importante realizar una FBC
en todo paciente con sibilancias en el que
se haya descartado asma o fibrosis qustica y no responda bien al tratamiento. En
una serie reciente de 30 nios de menos de
18 meses con sibilancias recurrentes de causa no clara, la broncoscopia demostr anomalas de la va area en el 57% de los nios, siendo stas ms frecuentes en los menores de 6 meses(20). El lavado broncoalveolar puede ser til en la investigacin de
los sntomas respiratorios recurrentes asociados a reflujo gastroesofgico, con el estudio del ndice de macrfagos cargados de
lpidos, que, aunque no es una prueba patognomnica, si es muy sugestiva de esta

patologa(21). La combinacin de edema


postgltico, de aritenoides y de cuerdas vocales tiene una sensibilidad del 75% y una
especificidad del 67%, y el edema postgltico asociado a cualquier otra anomala de
cuerdas o ventrculo larngeo un valor predictivo positivo del 100%(22).
Las pruebas de funcin pulmonar son
difciles de realizar en lactantes y nios
preescolares no colaboradores. Por este motivo se utilizan, fundamentalmente, para
estudios de investigacin. Se estn desarrollando mtodos que pueden ayudarnos
de forma ms sencilla a diagnosticar la obstruccin y su respuesta al tratamiento
broncodilatador o para valorar la existencia de hiperreactividad bronquial en nios
no colaboradores.

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 83

Tratamiento del asma


S. Lin Corts, A. Moreno Gald, S. Gartner
Unidad de Neumologa Peditrica y Fibrosis Qustica.
Hospital Universitario Materno Infantil. Vall dHebron. Barcelona

RESUMEN

La definicin de asma ha ido incrementando su complejidad con el transcurso de los aos, al constatarse una serie de complejos mecanismos inmunolgicos y celulares.
Las actuales directrices para el tratamiento del asma, se encuentran definidas en las principales guas para el control y manejo de esta enfermedad.
Dichas guas ofrecen una serie de recomendaciones orientativas, remarcando un enfoque escalonado basado en un mtodo sencillo como es la valoracin clnica de la intensidad del asma.
En este trabajo se exponen los frmacos disponibles en este momento, las
vas y dispositivos de administracin de los mismos y sus recomendaciones,
as como una serie de nuevas estrategias.
Se insiste en las medidas higinico ambientales y en los problemas que genera el mal cumplimiento del tratamiento.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 84

84

INTRODUCCIN
La definicin de asma ha ido incrementando su complejidad con el transcurso de los aos, al constatarse la participacin de una serie de mecanismos celulares e inmunolgicos. Se acepta como
asma, la inflamacin crnica de las vas
areas en la que desempean un papel destacado determinadas clulas y mediadores. Este proceso se asocia a la presencia de
hiperrespuesta bronquial que produce episodios recurrentes de sibilancias, disnea,
opresin torcica y tos, particularmente
durante la noche. Estos episodios se asocian generalmente con un mayor o menor
grado de obstruccin al flujo areo a menudo reversible de forma espontnea o con
tratamiento.
La base del proceso asmtico se apoya
sobre todo en la persistencia crnica de un
tipo de inflamacin caracterizada por la
presencia de linfocitos Th0 y Th2, eosinfilos y mastocitos. Exiten dos tipos de
fenmenos fundamentales que caracterizan el asma:
Hiperrespuesta bronquial. Cuando un
agente desencadenante (estmulo fsico, qumico o biolgico) acta sobre
las terminaciones nerviosas de las vas
areas y pone en marcha los mecanismos celulares de la respuesta asmtica,
se produce una contraccin del msculo liso bronquial que provoca la obstruccin de la va area.
Inflamacin. Se trata de un proceso
complejo y multifactorial, de instauracin ms lenta pero que se asocia al
anterior. Las clulas inflamatorias li-

S. Lin Corts, et al.

beran unas sustancias conocidas como


mediadores de inflamacin lo que se
traducir en un aumento de la secrecin de moco, edema o hinchazn de
la mucosa. La persistencia de la inflamacin ser lo que a la larga perpete
la sintomatologa del paciente, y la utilizacin de la palabra crnica.
Aunque el control de estos fenmenos
conlleva su reversibilidad si bien no total,
s que consigue una evidente mejora clnica. En el asmtico la presencia de sntomas es el reflejo directo de la inflamacin
bronquial.
Las actuales directrices para el tratamiento del asma se encuentran definidas
en las principales guas para el control y
manejo de esta enfermedad(1-3). Sus objetivos (Tabla 1), tienen como meta principal permitirles una satisfactoria calidad de
vida. Todas las guas de que disponemos,
ofrecen una serie de recomendaciones
orientativas sobre el tratamiento del asma,
con un enfoque escalonado basado en un
mtodo sencillo como es, la valoracin clnica de la intensidad del asma. Segn publicaciones recientes(4), el utilizar los frmacos de acuerdo con la sintomatologa
asmtica en cada paciente, parece un principio intuitivamente razonable, ya que
equilibra los riesgos de los efectos secundarios frente a sus beneficios potenciales.
El sistema de clasificacin segn la intensidad, establece fundamentalmente dos
categoras de asma: el asma episdica y
el asma persistente (Tabla 2). Ambas se subdividen a a su vez en otras dos categoras; por un lado el asma episdica ocasional y el asma episdica frecuente y por otro

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 85

85

Tratamiento del asma

TABLA 1 . Objetivos del tratamiento


del nio asmtico.
1. Controlar los sntomas de asma
2. Prevenir la aparicin de
exacerbaciones
3. Mantener la funcin pulmonar lo
ms cercana posible a la normalidad.
4. Conseguir que el sujeto afecto, pueda
efectuar una actividad fsica normal,
incluyendo el ejercicio
5. Evitar al mximo los efectos
secundarios de la medicacin
6. Prevenir el desarrollo de una
obstruccin al flujo areo irreversible
7. Prevenir la mortalidad.

el asma persistente valorada en moderada


o grave. Se basa principalmente en las manifestaciones clnicas y las diferentes categoras se utilizan como umbral para la
introduccin de los llamados frmacos
controladores. Los sntomas diurnos, despertares nocturnos, necesidad de B2-adrenrgicos y la valoracin de la funcin pulmonar, constituyen las variables ponderadas, si bien algunos autores han sealado el hecho de que los sntomas que el
paciente explica, en nuestro caso las familias y las pruebas objetivas de obstruc-

TABLA 2. Clasificacin del asma en funcin de la gravedad del proceso.


ASMA EPISODICA OCASIONAL
- Episodios de pocas horas o das de
duracin, menos de una vez cada 10-12
semanas
- Mximo 4-5 crisis por ao
- Asintomtico en la intercrisis, con
buena tolerancia al ejercicio
Caractersticas funcionales:
- Exploracin funcional respiratoria
normal en la intercrisis
- FEM o FEV1 superior al 80% del
predicho
- Variabilidad en los valores del FEM
menor del 20%
ASMA EPISODICA FRECUENTE
- Episodios menos de una vez cada 5-6
semanas (mximo 6-8 crisis/ao)
- Sibilancias a esfuerzos intensos
- Intercrisis asintomticas
Caractersticas funcionales:
- Normal en la intercrisis
- FEM o FEV1 superior al 80% del
predicho
- Variabilidad del FEM menor del 20%

ASMA PERSISTENTE MODERADA


- Sntomas leves en la intercrisis.
- Reagudizaciones ms de una vez cada
4-6 semanas
- Sibilancias a esfuerzos moderados
- Necesidades de 2-agonistas
Caractersticas funcionales:
- FEM o FEV1 superior al 70% del
predicho
- Variabilidad del FEM entre el 20-30%
ASMA PERSISTENTE GRAVE
- Sntomas continuos
- Reagudizaciones frecuentes
- Uso frecuente de -2 adrenrgicos (ms
de 3 veces por semana)
- Sntomas nocturnos frecuentes
- Actividades fsicas limitadas por los
sntomas. Sibilantes a esfuerzos
mnimos
Caractersticas funcionales:
- FEM o FEV1 inferior al 70% del
predicho
- Variabilidad del FEM superior al 30%

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 86

86

cin de la va area se disocian con facilidad(5).


Algunos autores establecen una crtica
a estas guas al revelar un desacuerdo entre los propios especialistas, sealando una
escasa concordancia a la hora de clasificar
la intensidad del proceso(6), recomendando estudios de fiabilidad sobre la forma en
que estas directrices deben aplicarse de forma homognea por todos.
En el terreno del asma infantil, estos
parmetros estn condicionados por la
edad de nuestros pacientes(7). En los nios
de menos de 6 aos, la clasificacin lgicamente se basa de forma casi exclusiva en
la sintomatologa, ya que por debajo de
esta edad es prcticamente imposible llevar a cabo controles de la funcin pulmonar con garantas. Con ello se intenta conseguir un control ms rpido de la enfermedad al iniciar el tratamiento en el escaln ms adecuado a cada uno de ellos.
No obstante el especialista tiene en todo
momento la capacidad para poder variar
una determinada actitud teraputica, segn sea la situacin del paciente. Es por
ello que el tratamiento del nio asmtico es dinmico, disponiendo de un amplio
arsenal de frmacos.
Para poder alcanzar los objetivos marcados en el tratamiento del nio asmtico, debemos apoyarnos en:
1. Diagnstico correcto
2. Evaluacin de la gravedad en cada paciente
3. El tratamiento farmacolgico
4. Las medidas de control ambiental, dirigidas a evitar los posibles agentes desecadenantes

S. Lin Corts, et al.

5. La educacin tanto del nio y de sus


padres como la de sus educadores

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
DEL ASMA
Aunque el asma no se cura con medicamentos, tal y como entendemos por
ejemplo, la accin de un antibitico sobre una infeccin, lo que conseguimos es
la estabilizacin y control de la enfermedad, proporcionando al paciente una mejor calidad de vida, exenta de los vaivenes que producen los episodios de agudizacin.
En el tratamiento tanto del adulto
como en el nio con asma, se combinan
dos tipos de frmacos:
1. Frmacos dirigidos al tratamiento de la
manifestacin aguda del proceso, es decir del broncoespasmo. Se conocen
como medicacin sintomtica o aliviadora, y estn representados fundamentalmente por los broncodilatadores.
2. Frmacos dirigidos a conseguir el control de la enfermedad (medicacin controladora), es decir a intentar mantener al paciente libre de sntomas. En
este grupo situamos la medicacin antinflamatoria (corticoides, cromonas y
antileucotrienos).
Frmacos disponibles
Para una mejor comprensin tanto de
su empleo como de sus caractersticas, puede ser interesante dividirlas en varios grupos:

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 87

87

Tratamiento del asma

Broncodilatadores
Frmacos dirigidos a conseguir mantener abierta la va area, proporcionando
un alivio rpido y eficaz de los sntomas
(tos, disnea, sibilantes, etc). Su administracin provoca la relajacin de la musculatura lisa bronquial y mejora la funcin
mucociliar, controlando la obstruccin
al flujo areo existente en los asmticos.
Por su estructura farmacolgica y por el lugar de su accin, podemos separarlos en:
B2-adrenrgicos o simpaticomimticos y
anticolinrgicos. Existe un tercer grupo,
las metilxantinas, con una accin broncodilatadora ms limitada.
2-adrenrgicos de accin corta (B2AC) (salbutamol, terbutalina, fenoterol) Son los
broncodilatadores de mayor utilizacin
(sobre todo los dos primeros) sea cual
sea la edad del paciente y constituyen
el tratamiento de eleccin, en los episodios de crisis asmtica. Aunque pueden utilizarse por va oral, la va inhalatoria es sin dudas la de mayor eficacia
y con menores efectos secundarios. Su
accin se inicia a los pocos minutos de
su administracin, con un efecto mximo entre los 10-15 minutos y con una
duracin que no sobrepasa las 4-6 horas. Sus efectos secundarios son la aparicin de temblores y cierta taquicardia.
Se aconseja su administracin a demanda, es decir segn las necesidades
del paciente en los momentos en que se
presentan los sntomas.
2-adrenrgicos de accin prolongada
(B2AP) (formoterol, salmeterol). Existen
actualmente dos frmacos B2-adrenrgicos de accin prolongada con un ini-

cio de accin no tan rpido como los


anteriores pero con una duracin mucho ms larga (10-12 horas). Las diferencias entre ambos frmacos son escasas. El formoterol, tiene un inicio de
accin ms rpido (3 minutos) con un
efecto mximo a los 30-60 minutos similar al salbutamol. El salmeterol de
inicio algo ms lento (10-20 minutos)
tiene tambin una accin similar al salbutamol a los 30 minutos. Debido a
este lento inicio no se aconseja utilizar
este ltimo frmaco para el tratamiento de la sintomatologa aguda. Los efectos secundarios de los B2AP son similares a los de accin corta.
Anticolinrgicos (bromuro de ipratropio)
Tienen un efecto broncodilatador de
menor potencia, precisando entre 30 a
60 minutos para alcanzar su efecto mximo, por lo que su empleo en las crisis agudas no es tan eficaz utilizando
de forma aislada. Tiene un efecto aditivo al utilizarlo junto a los B2, sobre
todo en las crisis de mayor gravedad(8).
Una revisin reciente(9) llevada a cabo
por la Librera Cochrane, pone en duda
su efecto sobre los sibilantes en los menores de dos aos.
Metilxantinas (teofilina, aminofilina), Tienen un efecto broncodilatador limitado, por lo que son frmacos relegados a un segundo plano. Su exponente ms conocido es la teofilina, frmaco con limitado efecto broncodilatador
y en el que se ha descrito una cierta accin antiinflamatoria, aunque por mecanismos no bien conocidos. Aunque
se pueden utilizar como tratamiento

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 88

88

S. Lin Corts, et al.

combinado acompaando a los corticoides inhalados (CI), nunca alcanzan


la efectividad de los B2AP. Adems producen efectos secundarios con frecuencia (vmitos y naseas).
Antiinflamatorios
Se incluyen en este grupo, una serie de
medicamentos dirigidos a combatir el componente inflamatorio del asma.
Glucocorticoides, Son los frmacos antiinflamatorios de mayor eficacia y seguridad en el tratamiento del asma. Se
ha comprobado que, utilizados por espacio de un mes, disminuyen la inflamacin bronquial y reducen de forma
paulatina la hiperrespuesta bronquial.
La va de administracin puede ser oral,
parenteral o inhalada, siendo esta ltima
la ms recomendada cuando se trata de establecer un tratamiento estabilizador. El
empleo por va oral, se reserva para los momentos de exacerbacin, en forma de pautas de pocos das de duracin y utilizando
siempre la menor dosis posible. La va parenteral, queda reservada para su utilizacin en momentos crticos, con el paciente
ingresado.
Se ha atribuido a los glucocorticoides
inhalados (GCI) utilizados a largo plazo
un efecto hormonal sobre el eje hipotalmico-hipofisosuprarrenal, que puede
condicionar entre otras consecuencias, la
presencia de un cierto retraso del crecimiento. No obstante, cuando se utilizan a
dosis bajas estos efectos se minimizan. Se
trata de un efecto dosis dependiente que
debemos tener en cuenta, utilizando las
dosis ms bajas posibles pero que al mis-

mo tiempo tengan una buena respuesta


teraputica. Hemos de tener en cuenta
adems que la curva dosis respuesta con
estos frmacos se aplana con el incremento
de la dosis, por lo cual a partir de unas ciertas dosis, que podramos cifrar en 400
mg/da de budesonida o 200 mg/da de fluticasona, conseguimos aumentar los efectos secundarios pero no su efectividad.
No obstante para tranquilidad de todos,
la revisin GINA 2002, concreta los siguientes puntos: 1) En estudios incluyendo ms 3.500 nios tratados durante 1-13
aos, han alcanzado de forma constante la
talla adulta normal. 2) Los nios entre los
4 y los 10 aos son ms susceptibles que los
adolescentes. 3) No se ha demostrado un
efecto adverso sobre el crecimiento a la dosis de 100-200 mg inhalados. 4) El retraso
en el crecimiento es dosis dependiente. 5)
Existen diferencias entre los diferentes CI.
6) El asma no controlado puede afectar de
forma adversa al crecimiento. 7) Los cambios producidos por los CI en la velocidad
de crecimiento durante el primer ao son
transitorios y no reflejan la talla final.
Los efectos locales cuando se utilizan
por la va inhalada y a corto plazo, son casi
nulos: presencia muy ocasional de candidiasis orofarngea, afona y cierta tos irritativa en el momento de la administracin.
Estos efectos se evitan con el empleo de las
cmaras de inhalacin y enjuagndose la
boca despus de su administracin.
Se proponen para el empleo de los GCI
dos alternativas: o bien los iniciamos con
dosis elevadas (Tabla 3), para reducir estas
dosis en el momento en que consideremos
al paciente controlado o bien administra-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 89

89

Tratamiento del asma

TABLA 3. Etiologa de NAC en edad peditrica; estudio de Juvn et al(15) (ao 2000).
Glucocorticoides inhalados
Dosis bajas
Budesonida
Hasta 200g/da
Fluticasona
Hata 100 g/da
Ciclosenide*
hasta 100 g/da

Dosis medias
Entre 200-400 g/da
Entre 100-250 g/da
Entre 100-200 g/da

Dosis altas
Ms de 400 g/da
Ms de 250 g/da
Ms de 200 g/da

* Prxima comercializacin en nuestro pas

mos dosis bajas y la regulamos hasta su


control. Esta ltima propuesta parece que
sera la ms sensata atendiendo a las recomendaciones en cuanto a sus efectos secundarios, no obstante los grupos de expertos recomiendan el control rpido del
paciente para minimizar el riesgo de posibles exacerbaciones o el abuso de medicacin de rescate.
Cromoglicato sdico / Nedocromil sdico,
Son frmacos antiinflamatorios no esteroideos. Su mecanismo de accin no
es bien conocido, aduciendose un efecto sobre macrfagos, mastocitos y eosinfilos. Su va de administracin es
la inhalada y sus efectos secundarios
mnimos. No todos los pacientes responden de igual forma a su administracin, pudindose efectuar un ensayo teraputico de 4-6 semanas para evaluarlo. Su eficacia es bastante menor
que la de los CI. Un reciente estudio(10)
efectuado en nios de 5 a 12 aos se
decanta sin dudas hacia la utilizacin
de los CI. Por otro lado una de las revisiones Cochrane pone de manifiesto
que el nedocromil utilizado antes del
ejercicio, disminuye la gravedad y duracin del broncoespasmo inducido por
el ejercicio.

Antileucotrienos. Son frmacos (montelukast), aprobados hace ya unos aos


para su utilizacin en nios y cuyo mecanismo de accin se basa en el bloqueo de los leucotrienos (antagonistas
de los cisteinil-leucotrienos), sustancias que se consideran mediadores de
los fenmenos inflamatorios. Adems
de su accin antiilflamatoria (menor
que la de los CI), tienen una cierta accin broncodilatadora , aunque tambin menor que la de los B2-agonistas,
que contribuye a los efectos positivos
de estos frmacos. Su efecto antiinflamatorio se complementa con el de los
CI ya que estos a la dosis utilizada habitualmente, no previenen la liberacin de leucotrienos. El uso de los antileucotrienos permite en muchos casos una reduccin de la dosis de los CI
e incluso su supresin si la evolucin
es favorable.
Su nica va de administracin es oral
en forma de comprimidos que el paciente
debe de masticar o deglutir en las preparaciones de dosificacin ms elevada, lo
que contribuye a mejorar el factor de cumplimiento. Actualmente disponemos de
una preparacin en forma de granulado
para su utilizacin en nios ms peque-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 90

90

os. En general son bien tolerados, con pocos efectos secundarios: cefaleas e insomnio, descritos aisladamente.
Su papel en el tratamiento del asma, se
concreta en al tratamiento del asma leve
como alternativa a los GCI, como tratamiento combinado(11) con los GCI y en el
broncoespasmo inducido por el ejercicio(12).
Hay que hacer constar que existe aproximadamente un 40% de los pacientes que
no son respondedores al frmaco, sin poder predecir quienes sern.
Vas y dispositivos de administracin
del tratamiento inhalado
Como ya hemos comentado, la va inhalada es la que goza de un mayor predicamento, ya que permite la liberacin del
producto directamente en el interior de la
va area, consiguiendo unas concentraciones locales ms elevadas, con un mayor efecto, accin ms rpida y menores
efectos secundarios.
Los sistemas que utilizamos para la va
inhalada, podemos agruparlos en tres grandes grupos: los inhaladores de dosis medida nica, los preparados en forma de polvo seco y las soluciones para su administracin mediante nebulizadores.
En general podemos considerar que la
edad del paciente ser el principal factor
que condicionar la utilizacin de uno u
otro sistema. Mostramos en la tabla 4, un
cuadro orientativo del empleo de los dispositivos.
Inhaladores. Cmaras de inhalacin
El frmaco se utiliza bajo la forma de
un inhalador presurizado de dosis me-

S. Lin Corts, et al.

dida (MDI), dotado de un mecanismo


valvular que se abre mediante presin o
en algunos modelos de reciente aparicin, por la propia fuerza de la inspiracin. Aporta una dosis conocida y siempre igual del producto, aunque se mantenga la presin sobre el mecanismo liberador.
Estos dispositivos precisan, sobre todo
en nios, de una perfecta coordinacin
entre el momento en que se produce la
liberacin del frmaco al efectuar la presin y el inicio de la inspiracin profunda que es necesaria para conseguir un
buen deposito intrapulmonar del producto.
Con el fin de evitar los problemas derivados de una deficiente coordinacin, se
disearon las cmaras de inhalacin o cmaras espaciadoras, de las que en la actualidad existen diferentes modelos, variando logicamente su precio y efectividad. Las modernas estn dotadas de mecanismos valvulares bidireccionales, que
permiten en la inspiracin la toma del producto y en la fase espiratoria, expulsar el
aire al exterior (Aerochamber, Babyhaler, Nebuchamber y Optichamber. Se
utilizan en nios muy pequeos. Las cmaras dotadas de boquilla y vlvula unidireccional (Nebuhaler, Volumatic, Fisonair), son utilizadas para nios ms mayorcitos. Existe alguna pequea cmara sin
vlvula til por su facilidad de transporte
(Ribujet).
Se recomienda iniciar la inhalacin tras
la pulsacin del dispositivo, ya que el retarso en el incio disminuye la cantidad de
frmaco disponible en la cmara.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 91

91

Tratamiento del asma

TABLA 4. Utilizacin de los dispositivos en funcin de la edad del paciente.


Edad
Nios menores de 4 aos
Nios entre 4 y 6 aos
Mayores de 6 aos

Mecanismo de eleccin
Cmara espaciadora con
mascarilla y doble vlvula
Cmara espaciadora de vlvula
nica y con pieza bucal
Inhaladores de polvo seco
MDI actuados por la inspiracin
Cmara espaciadora de vlvula
nica y con pieza bucal

Dispositivos en polvo seco


Recientemente, han aparecido en el
mercado sistemas de inhalacin en forma
de polvo seco. Tienen como principal ventaja la ausencia de propelentes, permitiendo una inhalacin y un depsito pulmonar ms eficaz del producto. Incluyen una
resistencia moderada al flujo areo que requiere por parte del usuario generar un flujo inspiratorio de al menos 30-50 L/m, lo
que permite liberar la dosis del frmaco.
Este umbral tiene como finalidad que
se alcance un flujo til para generar una
fraccin de finas partculas (< 5 micras) clnicamente eficaces.
No se aconseja la utilizacin de estos
dispositivos en nios menores de 5-6 aos,
debido a la necesidad de generar el flujo
inspiratorio mencionado, aunque. no requieren coordinacin entre la inspiracin
y la administracin del frmaco. En el mercado se encuentran fundamentalmente
bajo tres formas: el sistema accuhaler y el
sistema turbuhaler (multidosis) y el diskhaler (monodosis), todos ellos de efectividad similar. Actualmente disponemos en
el mercado de un nuevo sistema de inhalador en polvo seco (Novolizer)

Alternativa
Nebulizador con
mascarilla
Nebulizador con
mascarilla
Nebulizador con
mascarilla

El depsito pulmonar de frmaco que


se consigue con estos sistemas, casi llega a
duplicar el conseguido con el sistema MDI.
Nebulizadores
Son aparatos caros, desprecian una gran
cantidad de medicacin y adems son incmodos de utilizar. No obstante, son el
sistema ms utilizado para la administracin de medicacin broncodilatadora en
las unidades de urgencias, sobre todo cuando se trata de nios de corta edad, en los
que la colaboracin en los momentos crticos se encuentra comprometida.
Tratamiento combinado
En el control de cualquier enfermedad
crnica, suele ser necesario en ocasiones
recurrir a asociaciones de frmacos con
propiedades diferentes, pero que al administrarse de forma conjunta pueden potenciar los efectos aislados de cada uno.
Queremos insistir en esta apartado como
paso previo al comentario de las pautas actuales, ya que como comprobaremos ms
adelante, gozan en la actualidad de un lugar preminente en las pautas de tratamiento

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 92

92

Recordemos que los glucocorticoides


(GC) penetran en la clula por difusin pasiva, sin necesidad de acoplamiento a un
receptor de membrana, como ocurre con
los B2-adrenrgicos. Su receptor se encuentra ubicado en el citoplasma y es un
factor de transcripcin nuclear, es decir
una protena que al unirse al GC es capaz
de traslocarse al ncleo, interaccionar con
el ADN e iniciar la transcripcin gentica.
A partir de los aos 90, se inicia la generalizacin del uso de los B2AP, aunque
en aquellos momentos su empleo no esta
exento de los temores a sus posibles efectos negativos(13). Hoy en da conocemos
que los B2AP pueden potenciar los efectos
de los GCI a travs de dos vas diferentes:
por un lado los B2AP contribuyen a la activacin de los receptores de GC por lo cual
este se trasloca al nucleo con mayor facilidad y a dosis menores y por otro lado,
multiplican lo efectos que los GC ejercen
de forma individual sobre las clulas inflamatorias(14).
Cuando el control del asma no alcanza el nivel ptimo y el paciente precisa dosis frecuentes de medicacin de rescate,
podemos plantearnos dos posibilidades: 1)
El aumento de la dosis de CI que el paciente estaba tomando. Ya hemos comentado anteriormente que la curva dosis respuesta en el caso de los CI no es lineal, sino
que en un momento determinado por mucho que aumentemos la dosis slo conseguimos aumentar los efectos secundarios pero no la eficacia. 2) En la actualidad
se ha demostrado que el aadir a los CI,
dosis de B2AP, en terapia combinada aditiva, es ms eficaz que el aumento aislado

S. Lin Corts, et al.

de la dosis de CI. No se contempla el empleo de los 2 como monoterapia, ya que


no constituye una indicacin valida(15).
Estudios efectuados en nios, apoyan
la idea de que el aadir salmeterol a los GCI
no slo mejoran los parmetros de funcin
pulmonar (FEV1) sino tambin los parmetros clnicos sobre todo cuanto ms grave es el asma(16). Idnticos resultados se obtienen con la asociacin de formoterol a la
budesonida(17). Otros autores(18) demostraron la eficacia de la asociacin de ambos
frmacos frente al aumento aislado de los
CI, con los riesgos que ello comporta.
Se han emitido algunas opiniones contrarias al empleo de este tipo de asociacin,
pero todas ellas han sido rebatidas por los
estudios llevados a cabo. De entre ellas destacamos: 1) El empleo de 2-agonistas comporta el fenmeno de la tolerancia, que
disminuye la respuesta broncodilatadora. Se ha demostrado que este hecho no
tiene un efecto clnico relevante en las crisis. 2) El empleo de la combinacin atribuye a los GC la capacidad de poder revertir la perdida de sensibilidad de los b2agonistas, al aumentar la sntesis de receptor b2 cuya presencia en la superficie
de las clulas disminuye de forma paralela al desarrollo de tolerancia.
Es importante concretar que la administracin de estos frmacos se forma asociada empleando un solo mecanismo de
administracin, ya sea en forma de MDI o
bien en forma de polvo seco, contribuyen
de forma extraordinaria a mejorar el cumplimiento del tratamiento por parte de los
pacientes, ya que simplifica la forma de
efectuar el mismo.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 93

Tratamiento del asma

En resumen, las guas internacionales


basadas en la evidencia sobre el tratamiento del asma en los nios y en el adulto, recomiendan el empleo regular de B2AP
(salmeterol, formoterol), como parte del
tratamiento complementario al de los CI
cuando estos no llegan a controlar el
asma1, al demostrase ms eficaz que el aumentar la dosis CI de forma aislada
Otra forma de asociacin es la combinacin de los GCI con los anaagonistas de
los leucotrienos (ALT). Ya que lo primeros
no parecen afectar a la sntesis y liberacin
de los ltimos, en principio podra parecer que la combinacin de ambos frmacos puede constituir una opcin valorable
en el tratamiento del asma con respeusta
incompleta al tratamiento exclusivo con
GCI11. La adicin de 5 mg de montelukast
al tratamiento de base con GCI en nios
entre los 5 y los 12 aos, frente a placebo
ha demostrado su eficacia. Recientemente han surgido estudios que sugieren una
posible accin en nios menores de dos
aos(19).
Manejo del paciente asmatico
La clasificacin propuesta ha sido difundida en multiples ocasiones, centrandola en cuatro apartados. Cada uno de
ellos lleva implicito un determinado tratamiento que variar en fucnin del grado de control conseguido (Tabla 5). El tratamiento que proponemos se concreta en:
Asma Episdica Ocasional
Todos los autores estn de acuerdo en
que el nico tratamiento que se recomienda en estos casos es el empleo de los

93

b2-agonistas de AC administrados a demanda. El nivel de evidencia se establece


en el nivel A para pacientes > 12 aos, nivel B para los de 5-12 aos y nivel D para
los menores de 5 aos. No existe una clara evidencia de un beneficio ni de perjuicio entre utilizarlos a demanda o de forma
pautada (Por ejemplo cada 6 horas). Es fundamental valorar su grado de utilizacin,
ya que su empleo frecuente es ndice de
un pobre control del asma.
Asma Episdica Frecuente
En este escaln se ha demostrado en
mltiples publicaciones, que los GCI constituyen el tratamiento preventivo de eleccin. El momento de su introduccin ha
sido bien establecido, existiendo una clara evidencia de que los pacientes que requieren el empleo de B2AC entre dos o tres
veces por da, deberan ser tratados con CI,
aunque hemos de hacer notar que pacientes con menores requerimientos de
B2AC tambin se pueden beneficiar de
ellos.
La dosis inicial debe de ser la apropiada para sla sintomatologa. En nios se establece en este escaln la utilizacin de dosis bajas: 200 mcg/da de BUD o su equivalente en fluticasona 100 mcg/12h. Inicialmente debemos utilizarlos cada 12 horas, y posteriormente podemos considerar
la dosis nica diaria segn el grado de control alcanzado.
Como alternativas a utilizar en este escaln disponemos de:
- Antileucotrienos. Debemos considerar
su empleo en lugar de los CI, en los casos en que estos no puedan emplearse:

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 94

94

S. Lin Corts, et al.

TABLA 5. Tratamiento escalonado del


asma infantil.
ASMA EPISODICA OCASIONAL
2-agonistas de AC, utilizados a
demanda.
ASMA EPISODICA FRECUENTE
2-agonistas de AC, utilizados a
demanda.
Glucocorticoides inhalados a dosis
bajas
Considerar como alternativas:
- Antileucotrienos
- Cromonas
(No se aconseja la utilizacin
aislada de B2AP)
ASMA MODERADA PERSISTENTE
2-agonistas de AC, utilizados a
demanda
Glucocorticoides inhalados a dosis
medias
Considerar la introduccin de la
terapia combinada con:
- B2AP
- Antileucotrienos
ASMA GRAVE PERSISTENTE
B2-agonistas de AC, utilizados a
demanda
Glucoorticoides inhalados a dosis
elevadas
Glucoorticoides inhalados ms B2AP
Glucoorticodes inhalados ms
antileucotrienos
Teofilina de liberacin lenta
Tandas de corticoides orales si el
control es insuficiente

mal cumplimiento, tcnica inhalatoria


defectuosa, efectos secundarios en vas
altas y cuando exista un componente de
broncoespasmo inducido por el ejercicio.

Cromonas. Aparte del inconveniente de


su frecuente dosificacin, el cromoglicato ha demostrado una eficacia similar al placebo en nios y el nedocromil
se ha mostrado eficaz slo por encima de los 5-12 aos.
- No se aconseja el empleo aislado de los
B2AP como primera lnea de tratamiento.
- Los antihistamnicos y el ketotifeno se
han demostrado ineficaces.
Como medicacin de rescate debemos utilizar los B2AC (nivel de evidencia A para los
mayores de 12 aos y B entre los 5-12 aos).
Asma Moderada Persistente
En los nios menores de 4 aos, podemos utilizar los CI aislados (evidencia A) a
dosis medias: budesonida (400 mcg/da) y
fluticasona (200-250 mcg/da). Si no se consigue el control del paciente, podemos intentar el tratamiento combinado con montelukast a la dosis de 4 mg/da (evidencia B).
En los nios de ms de 4 aos existen
varias alternativas:
- GCI a dosis medias: budesonida (400
mcg/da) o fluticasona (200-250 mcg/da)
(evidencia A)
- Tratamiento combinado con CI (bud,200
mcg/da o fluticasona 100 mcg/da) ms
B2 AP (evidencia B para los < 12 aos y
evidencia A para los >12 aos)
- Tratamiento combinado con CI a las
mismas dosis ms antileucotrienos (evidencia B)
Como medicacin de rescate debemos
utilizar los B2AC (nivel de evidencia A para
los mayores de 12 aos y B entre los 5-12
aos).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 95

Tratamiento del asma

Asma Grave Persistente


En los nios menores de 4 aos, tilizar
los CI a dosis elevadas (budesonida 400-800
mcg/da o fluticasona 250-500 mcg/da)
(evidencia A)
En los nios mayores de 4 aos, utilizar
los GCI (budesonida 800 mcg/da o fluticasona 500 mcg/da ms B2) (evidencia B).
En todos los casos debemos considerar
la introduccin del montelukast a partir
de los dos aos (evidencia B) o teofilinas
de accin retardada (evidencia C)
Ante la persistencia de la falta de control, puede ser necesaria la utilizacin de
tandas de corticoides orales, en ciclos cortos hasta conseguir la estabilizacin del paciente, sobre todo en las fases iniciales del
tratamiento.
Como medicacin de rescate debemos
utilizar los B2AC (nivel de evidencia A para
los mayores de 12 aos y B entre los 5-12
aos).
Recomendaciones
Los pacientes pueden presentarse con
parmetros o sntomas que pertenezcan a
dos categorias. Hemos de elegir siempre la
que consideremos de mayor gravedad. Ello
nos dar en funcin de la medicacin que
establezcamos una idea global del nivel de
importancia de la enfermedad.
Ya que el asma es una entidad que evoluciona en el tiempo, la catalogacin debemos plantearnosla como un hecho no
inmvil, sino que en funcin del nivel de
control que manifieste el paciente, el tratamiento variar.
Con este fin, efectuaremos revisiones peridicas del tratamiento una vez se haya con-

95

seguido la estabilizacin del proceso, disminuyendo de forma progresiva la medicacin utilizada cada 3 meses, hasta conseguir
la utilizacin de las mnimas dosis posibles.
Algunos autores aconsejan suspender
el tratamiento de base tras un perodo libre de sntomas no inferior a los 6 meses.
Nuevas estrategias
Tradicionalmente los pacientes reciben
una dosis fija de tratamiento de base, dosis que revisamos de forma peridica. Se
han propuesto una serie de pautas de autoregulacin, dirigidas a los pacientes asmticos (nios mayorcitos y adultos). El
tratamiento que se ha establecido de base,
fundamentalmente en pacientes sometidos a terapia combinada debe incrementarse en los momentos de agravamiento y
posteriormente reducirse hasta un nivel
compatible con el mantenimiento de un
control eficaz del paciente. La mayor comodidad en la administracin de los preparados actuales, el rpido inicio de su efecto y la mejora que establecen en la cumplimentacin, facilitan esta opcin teraputica. No obstante los parmetros que
se consideran tiles en la toma de decisin
del cambio de dosis, (necesidades de B2
agonistas superiores 3 veces al da en dos
das consecutivos y los despertares nocturnos), tienen para nosotros una cierta
dificultad de apreciacin, ya que en el caso
de los nios son las familias las que deben
reconocer los sntomas y no el propio paciente, como ocurre con los adultos. Este
sistema de dosis ajustable, tiene como finalidad el no infratratar a los pacientes en
fases de inestabilidad y evitar un sobre-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 96

96

tratamiento en los momentos en quer por


el contrario el paciente se encuentra estable. El programa SAMS, llevado a cabo
con budesonida/formoterol, demuestra la
eficacia de esta estrategia frente a la dosificacin fija(20).

INMUNOTERAPIA
El abuso de forma injustificada que en
ciertos medios se ha hecho de este tipo de
medicacin, ha contribuido en gran manera a mantener un cierto escepticismo sobre su eficacia. Al mismo tiempo hemos
de tener en cuenta que se trata de un tipo
de tratamiento de un valor econmico elevado, molesto en algunas de sus formas de
administracin y en ocasiones peligroso
por sus posibles reacciones adversas.
Las indicaciones generales, las podemos concretar en los siguientes puntos:
- Pacientes mayores de 4 aos
- Pacientes monosensibilizados (fundamentalmente a polenes)
- Asma episdica frecuente o asma persistente moderada
- Pacientes en los que las medidas de
control ambiental y un tratamiento farmacolgico correcto no permitan controlar la enfermedad.
Pensamos que este tipo de tratamiento no debe ser utilizado de forma aislada
sino acompaando a un tratamiento antiinflamatorio que se ha demostrado de
una elevada eficacia.
De aparicin ms reciente, existen unas
formas orales de aplicacin sublingual, que
reducen las molestias que dicho trata-

S. Lin Corts, et al.

miento puede ocasionar, pero que requieren su administracin diaria y cuidadosa.

MEDIDAS HIGINICO AMBIENTALES


Dentro de los diversos aspectos del tratamiento del nio asmtico, un papel tan
o ms importante que la utilizacin de los
frmacos lo constituyen las medidas higinico ambientales dirigidas a evitar la
participacin de una serie de factores considerados como desencadenantes o favorecedores de la aparicin de las exacerbaciones asmticas. Dichos factores estimulan la reaccin inflamatoria bronquial.
En los consensos ms recientes se pormenorizan la utilidad de las medidas ambientales dirigidas contra los caros(1,21).
Se calcula que en nuestro pas, ms de
un milln de personas padece una alergia
desencadenada por los caros del polvo
domstico, principales desencadenantes
del asma alrgica (53%). En las zonas costeras, Cantbrico, Mediaterrneo y Canarias el gnero Dermatophagoides (pteronissimus y farinae) son los de mayor prevalencia. En climas ms secos y con oscilaciones trmicas ms acusadas su supervivencia es ms problemtica. La mayora
de los alrgenos son enzimas proteolticas
relacionadas con el proceso digestivo de
los caros. Es por ello que las partculas fecales son el transporte de la mayora de los
alrgenos(22). Se ha publicado que concentraciones superiores a 100-200 ng/g de polvo se pueden considerar como de riesgo
para desarrollar una sensibilizacin alrgica y por encima de los 10 mg constitu-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 97

97

Tratamiento del asma

yen un factor de riego para el desencadenamiento de una crisis asmtica aguda. La


exposicin a esta concentracin en los primeros aos de la vida, multiplica por cuatro el riesgo de desarrollar asma.
Pocos estudios se han dirigido a evaluar la eficacia de las medidas ambientales tanto en la prevencin primaria (antes
de la sensibilizacin), como en la secundaria (antes de la aparicin de los sntomas) o terciaria (una vez la enfermedad se
ha establecido). Algunos autores defienden su efectividad frente a otros que no
encuentran diferencias en el desarrollo de
la sensibilizacin(23).
No obstante, aunque no se ha podido
concretar la utilidad real de las medidas
ambientales, pensamos que dichas medidas pueden y deben ser recomendadas. Dichas medidas pueden incluir una serie de
medidas fsicas: modificadores de la humedad y temperatura ambiental, fundas
impermeables y una serie de medidas qumicas utilizando desnaturalizadores del
alrgeno y los acaricidas. Para algunos autores el empleo de estas medidas qumicas
puede ser perjudicial para el propio paciente(24) (Tabla 6).
Por lo que respecta a la sensibilizacin
a Alternaria, existen pocas evidencias de
que las medidas preventivas como dicho
hongo pueda mejorar el control del paciente asmtico.
Los pjaros y los animales domsticos
de pelo, utilizados en muchas ocasiones
como mascotas, desprenden productos que
son potencialmente alergnicos. La medida ms eficaz es separarlos del entorno del
paciente, no obstante hemos de recordar

TABLA 6. Principales medidas de


control frente a los caros de polvo
domstico
- Evitar las alfombras
- Evitar el empleo de mantas de lana,
edredones y almohadas de plumas,
difciles de
- Lavar
- Utilizar fundas especiales para el
colchn y la almohada, que actuaran
como sistemas de barrera frente a
ellos.
- Lavar la ropa de cama en agua a
temperaruras superiores a los 50, por
lo menos cada 15 das.
- Retirar del entorno del nio, los
peluches, alfombras. moquetas y
cortinas. En general todo cuanto
pueda acumular o retener el polvo.
- Lavar con frecuencia la ropa de la
cama a temperaturas de unos 65
grados.
- Utilizar el aspirador o paos humedos
para efectuar la limpieza de la casa.
- Secar la ropa al sol si es posible.
- Reducir al mximo la humedad. Evitar
los humidificadores
- Mantener en el dormitorio un
ambiente seco y ventilado

que transcurre un perodo de tiempo prolongado antes que el paciente experimente una franca mejora, sobre todo con los
gatos. Al igual que las anteriores medidas,
existen pocas evidencias de su resultado.
En los casos de sensibilizacin a plenes, el paciente debe ser informado sobre
las pocas en que tiene lugar la polinizacin, con el fin de limitar en lo que se pueda las actividades al aire libre en los lugares en que crezcan dichas plantas.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 98

98

La prctica del deporte es fundamental en la educacin del nio. Debemos de


ser conscientes de que una buena forma
fsica, tendr una clara repercusin sobre
los factores psicolgicos anteriormente citados.
Existen muchos deportistas de lite que
son asmticos y el nio o nia debe conocer este hecho. En la actualidad el COI
(Comit Olmpico Internacional) admite
la mediacin para el asma, siempre que
este avalada por un especialista. En un primer momento el deporte, puede ocasionar
la aparicin de ciertos sntomas asmticos
(tos y sibilancias). Un buen calentamiento, el evitar efectuar el ejercicio a temperaturas muy bajas y la administracin previa de medicacin, permiten la prctica de
la mayora de los deportes.
Apoyo psicolgico
El asma es una enfermedad que a la larga comporta en las familias y en los pacientes una actitud de rechazo frente a ella,
que puede llegar a provocar en los pacientes especialmente predispuestos una
sensacin de ansiedad o depresin que
conlleva problemas de relacin con su entorno, con interferencias tanto en su evolucin como en su control.
En los nios, la risa, el llanto y el grito
por ejemplo, pueden precipitar o agravar
el asma, limitando su actividad. La sensacin de ahogo puede producir un cierto
grado de ansiedad que agrava una crisis asmtica.
En otras ocasiones esta actitud de rechazo, comporta un cierto pasotismo
que apoya el descontrol anrquico, refle-

S. Lin Corts, et al.

jado en el comportamiento no slo a nivel familiar sino y de manera importante


en el ambiente escolar.

EDUCACION DEL PACIENTE CON


ASMA
Es especialmente importante que el paciente pueda conocer todo lo relacionado
con la enfermedad: en qu consiste, cmo
se presenta, agentes desencadenantes y sobre todo reconocer el inicio de una crisis
y saber como actuar.
Conocer los medicamentos que anteriormente hemos comentado, medicacin
de alivio o rescate y el momento idneo de su utilizacin, siguiendo los planes de autocontrol especificados por el
especialista, aseguran el control de la enfermedad. No obstante hemos de tener
en cuenta que cuando el uso de este tipo
de medicacin es muy frecuente puede
indicarnos que el asma esta siendo mal
controlada y deber modificarse por parte de mdico el tratamiento de base que
efecta el paciente.
La monitorizacin del FEM (pico de flujo mximo espiratorio), traduce de forma
aproximada el grado de obstruccin bronquial. Conocer el mximo valor del paciente en circunstancias normales y el valor que presenta en un momento de exacerbacin, permite que el paciente acte
siguiendo los planes establecidos. Si tomamos el valor mximo como el 100%,
cuando el paciente presenta unos valores
entre el 80 y el 100% no existen problemas, si los valores se encuentran entre el

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 99

99

Tratamiento del asma

60 y el 80% debe tomar medicacin y si


estn por debajo del 60% debe consultar
con su mdico.Un estudio reciente llevado a cabo por la Librera Cochrane, comparando el control del paciente mediante la observacin del FEM o de los sntomas, concluye en que ambos sitemas tienen una eficacia similar, si bien se constat un menor nmero de visitas a urgencias al monitorizar el FEM.
El sistema ideal es consensuar los planes de autocontrol con la familia y el paciente, hacindolos fciles y comprensibles. Deben incluir el tratamiento de base
que establezcamos, el empleo de la medicacin de alivio y sobre todo cuando debe
solicitar ayuda mdica. La tarjeta con diferentes zonas de color (sistema del semforo) es el ms utilizado

PROBLEMAS QUE GENERA UN MAL


CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO
Los medicamentos expuestos, de efectividad confirmada por amplios estudios
y administrados en sus diferentes formas,
fallan estrepitosamente si el paciente no
muestra una buena adherencia al tratamiento. En el asma, este apartado alcanza
una gran importancia. El factor de mayor
importancia en este punto, est sin lugar
a dudas ocasionado por el hecho de que
los pacientes pasan perodos ms o menos
prolongados en que se encuentran libres
de sntomas.
La simplificacin tanto en nmero
como en horario de los medicamentos a
utilizar, puede mejorar la adherencia de
forma evidente.

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 101

Control del asma


N. Cobos Barroso, A. Moreno Gald, S. Gartner
Unidad de Neumologa Peditrica y Fibrosis Qustica.
Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona

RESUMEN

El asma es una enfermedad inflamatoria crnica de las vas areas que se


caracteriza por una gran prevalencia en la infancia, que ha experimentado a lo
largo de los ltimos 50 aos una serie de avances teraputicos que han permitido mejorar, de manera evidente, la calidad de vida de nuestros pacientes.
Con la aparicin de diversas guas nacionales e internacionales (GINA)
para el manejo del asma, se indican una serie de parmetros que definen el
concepto de control de la enfermedad y afirman que ste debe ser nuestro
objetivo.
Disponemos de instrumentos de control funcionales, marcadores de la
inflamacin y controles de calidad de vida que nos permiten averiguar el
grado de control de la enfermedad alcanzado.
Los resultados obtenidos demuestran que la mayora de nuestros enfermos
se hallan mal controlados.
Cuando se investigan las causas que contribuyen al mal control del asma,
se deduce que el uso insuficiente de corticosteroides inhalados, la mala aplicacin de las guas de consenso y la mala percepcin y bajas expectativas
por parte del paciente son factores fundamentales.
Trabajos recientes demuestran que con los frmacos de que disponemos se
puede conseguir el control total del asma. De nosotros depende la mejor utilizacin de los mismos, y la buena educacin del paciente y/o de su familia,
lo cual se traducir en conseguir la mxima eficacia teraputica y un mejor
cumplimiento por parte del paciente. Dicho de otra forma, en un mejor control de su enfermedad.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 102

102

INTRODUCCIN
El asma es la enfermedad inflamatoria de
las vas areas de mayor prevalencia en la infancia, especialmente en los pases desarrollados. En Europa occidental, se calcula que
la prevalencia media del asma en los adultos es del 8,4%, y del 13% en los nios.
A lo largo de los ltimos 50 aos, se han
sucedido de manera inintrerrumpida una
serie de avances en el tratamiento del asma,
que han permitido mejorar de manera evidente la calidad de vida de nuestros pacientes. A pesar de todo la prevalencia del
asma sigue aumentando, y no parece reducirse la mortalidad por su causa.
Durante la dcada de los 50 el tratamiento sintomtico del asma se basaba
fundamentalmente, en la administracin
de broncodilatadores no selectivos derivados de la adrenalina, administrados por
va oral o mediante atomizadores primitivos de bomba de goma de escasa precisin
dosificadora muy difciles de utilizar. Pero
fue a finales de esta dcada, en el ao 1956
cuando apareci el primer inhalador dosificador denominado Medihaler. Hemos
de agradecer este gran avance en el tratamiento del asma a la hija de 13 aos del
presidente de los laboratorios Riker, actualmente 3M Pharmaceuticals, afecta de
asma, que le pidi a su padre que los medicamentos que tomaba para el asma deberan ir en un pulverizador como la laca
para el pelo y as fue.
En la dcada de los 60 se producen dos
nuevos avances teraputicos fundamentales. La aparicin en el mercado del cromoglicato disdico descubierto por Roger

N. Cobos Barroso, et al.

Altounyan para el tratamiento de los asmticos alrgicos(1) y la introduccin del


salbutamol inhalado, primer frmaco dirigido especficamente al receptor 2 que
se acababa de descubrir. En la dcada de
los 70 se produce un nuevo descubrimiento que revoluciona el tratamiento del
asma. Aparece el primer corticosteroide inhalado, el dipropionato de beclometasona(2). A lo largo de la dcada de los 80 se
consolida la eficacia de los corticosteroides inhalados, y en la dcada de los 90 se
introducen los 2 de accin prolongada
y en 1995 se publica la primera Iniciativa
Global para el Asma(3) (GINA). Ya haban
aparecido otras guas nacionales, pero
GINA adquiri un carcter internacional
como ninguna otra. Mediante GINA se
proporcion a todos los mdicos del mundo unas indicaciones consensuadas sobre
el manejo integral del asma, en sus aspectos epidemiolgicos, fisiopatolgicos, teraputicos y educacionales. Se establecen
los escalones teraputicos en funcin de
la gravedad, asume los estudios ms importantes que sealan las ventajas del tratamiento combinado, corticoides inhalados y 2 de larga accin(4,5), y concluye diciendo que aunque no se ha encontrado
todava un tratamiento curativo para el
asma, es razonable considerar que en la
mayora de nuestros pacientes podemos
alcanzar y mantener el control de la enfermedad. GINA define el control de la
enfermedad de acuerdo con los siguientes
parmetros:
Mnimos sntomas crnicos, incluidos
los nocturnos (a ser posible ninguno).
Mnimas exacerbaciones.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 103

Control del asma

Ninguna visita a urgencias.


Mnima utilizacin de 2 a demanda
(a ser posible ninguna).
Ninguna limitacin fsica o de cualquier otro tipo de actividad.
Variacin circadiana del flujo espiratorio mximo (FEM) menor del 20%.
FEM normal o casi normal.
Mnimos efectos adversos por la mediacin (a ser posible ninguno).

INSTRUMENTOS DE CONTROL
Una vez efectuado el diagnstico de
asma, nuestra lnea de actuacin encaminada a conseguir el control de la enfermedad, y de acuerdo con la mayora de los
consensos, se dirigir, en primer lugar, a
determinar en qu escaln de gravedad situamos al paciente, recordando que en
nuestro caso por tratarse de nios la clasificacin clnica que utilizamos es la siguiente:
Asma episdica ocasional
Asma episdica frecuente
Asma persistente moderada
Asma persistente grave
A partir de esta clasificacin, se instaurar el tratamiento adecuado, que podemos sintetizar en -agonistas de accin
corta en todos los escalones, corticoides
inhalados a dosis bajas en el segundo escaln y tratamiento combinado (corticoides inhalados y -agonistas de larga accin) en el tercer y cuarto escalones, pero
con dosis distintas. En algunas ocasiones
puede ser conveniente aadir antileucotrienos a los corticoides inhalados.

103

Evitar los factores precipitantes, y educar al nio y a su familia sobre los aspectos generales de la enfermedad, frmacos
que utilizamos, indicaciones y efectos secundarios de los mismos, medidas de autocontrol de la enfermedad etc., forman
parte fundamental e inseparable de estas
lneas de actuacin.
Pero es evidente que una vez instaurados
los mecanismos teraputicos encaminados
a controlar el asma, necesitamos instrumentos adecuados que nos indiquen si en
relacin con los parmetros sealados en
la gua GINA, estamos consiguiendo o hemos conseguido el control de la enfermedad.
Los instrumentos de control que se
pueden utilizan son, fundamentalmente:
Funcionales.
Marcadores de la inflamacin.
Valorar el impacto de la enfermedad
sobre la calidad de vida.
Instrumentos funcionales de control
El estudio de la funcin pulmonar es
uno de los instrumentos ms utilizados en
este sentido. La espirometra, la monitorizacin del FEM y el estudio de su variabilidad, se sealan con frecuencia como instrumentos de control. Sin embargo, hemos
de matizar este concepto. Por un lado, es
evidente que el estudio de la funcin pulmonar en el mbito indicado resulta imprescindible para valorar la gravedad de la
enfermedad, la respuesta teraputica e incluso como pieza diagnstica fundamental, pero es indudable que son muchos los
pacientes que demuestran una funcin
pulmonar normal, y su asma no se halla
controlada en el sentido que nos ocupa.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 104

104

Marcadores de la inflamacin
Como todos sabemos, el asma es una
inflamacin eosinoflica de la va area,
y son muchos los trabajos que demuestran
que el nmero de eosinfilos en el esputo
inducido es un buen marcador del control
el asma y que se correlaciona muy bien
con la concentracin de xido ntrico en
el aire exhalado (ONE) y con la funcin
pulmonar6. Sin embargo, la determinacin
de eosinfilos en el esputo inducido no se
puede practicar en nios menores de 7 a
8 aos, es una tcnica algo engorrosa y
complicada a la hora de procesar la muestra. No es un instrumento que se pueda
aplicar de manera rutinaria en el control
de nuestros enfermos. Tampoco existen estudios que comparen este parmetro con
las caractersticas clnicas que definen el
control del asma.
La determinacin del ONE como marcador no invasivo de la inflamacin de la
va area ha sido motivo de ms de 700
publicaciones, la mayora de las cuales
muestran claras evidencias sobre su aplicabilidad en el diagnstico de la enfermedad, la monitorizacin de la respuesta teraputica, la prediccin de las exacerbaciones y la evaluacin del control
de los sntomas. Se correlaciona bien con
el grado de HRB, la prueba broncodilatadora, los prick tests cutneos, la IgE srica total, la eosinofilia perifrica, los sntomas diurnos y nocturnos de asma y las
necesidades de 2-agonistas(7-10).
Una vez el paciente est en tratamiento con corticoides inhalados el ONE tiende a normalizarse, lo que lgicamente indica una disminucin de la inflamacin

N. Cobos Barroso, et al.

bronquial, aunque en estas circunstancias


no siempre se haya conseguido un control
total del asma.
Valoracin del impacto de la
enfermedad sobre la calidad de vida
A lo largo de los ltimos aos se han
desarrollado diversos cuestionarios encaminados a valorar el control del asma,
en funcin de la calidad de vida del paciente.
En general, son cuestionarios que el paciente cumplimenta en el momento de
la visita al mdico. Las preguntas que se
realizan inciden, fundamentalmente, sobre los items que definen el control del
asma, es decir, tos, sibilancias, disnea en
reposo o de esfuerzo, tos nocturna, opresin torcica etc.. se insiste tambin sobre
nmero de exacerbaciones, visitas a urgencias, necesidades de -agonistas de rescate, actividad fsica, laboral, escolar etc(11).
Habitualmente se constata tambin la funcin pulmonar focalizada en el FEV1 y en
el FEM. fundamentalmente. Existen tambin cuestionarios de calidad de vida para
los nios asmticos(12).

SE ALCANZAN LOS OBJETIVOS DE


CONTROL QUE PROPONE GINA?
Desde hace ya algunos aos disponemos de diversas guas sobre el manejo del asma para conseguir el control ptimo de la misma. Sin embargo, la percepcin por parte del mdico y del propio paciente parecen indicar que se est
muy lejos de conseguir dicho objetivo.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 105

Control del asma

En este sentido, se han publicado recientemente algunos trabajos que demuestran que dicha percepcin es correcta.
En Europa, Rabe et al publican en 1999
el estudio AIRE(13) que se basa en la identificacin de 3.488 domicilios en los que
resida algn asmtico, tras contactar telefnicamente con 73.880 domicilios.
Completaron el estudio 2.803 pacientes,
es decir. el 80,4% de los asmticos identificados. El 46% de los pacientes presentaban sntomas diurnos y el 30% de
los mismos sealaban despertares nocturnos, por lo menos, una vez en la ltima semana. En los ltimos 12 meses el
25% de los pacientes haban precisado
acudir a su mdico sin cita previa, el 10%
haban precisado acudir a un servicio de
urgencias y el 7% haba pasado una noche en el hospital a causa de una exacerbacin. Aproximadamente el 50% de los
pacientes que presentaban sntomas de
asma persitente moderada-grave, consideraba que su asma estaba bien controlada. Participaron en este estudio siete pases Europeos entre los cuales estaba Espaa. La muestra se compona de 753 nios y 2.050 adultos. De acuerdo con los
resultados obtenidos mediante el estudio
AIRE, slo el 5,8% de los nios alcanzan
el control de su asma.
Adams et al publican(14) en el ao 2002
un trabajo realizado en Amrica cuyo objetivo fue describir la medicacin que se
utiliza para el asma en EE.UU, y qu influencia ejerce sobre los sntomas. Se detectaron asmticos en 3.273 casas, el 7,8%
de las que se contact telefnicamente.

105

Completaron la entrevista telefnica 2.509


personas afectas de asma actual, de las
cuales 721 eran nios menores de 16 aos.
Slo el 20% de los enfermos usaban mediacin antiinflamatoria de base. De stos, el 72,5% lo hacan con corticosteroides inhalados, el 11,4% con antileucotrienos y el 18,6% con nedocromil. De las
personas con sntomas de asma persistente
durante el ltimo mes slo el 26,2% segua tratamiento de mantenimiento con
corticosteroides inhalados. Cuando se investig sobre la calidad de vida de estos
pacientes se comprob que, el 64% tena
sus actividades limitadas a causa de la enfermedad, se haban producido 470.000
ingresos por asma en el ltimo ao y se
constat una alta frecuencia de visitas a
los servios de urgencias de los hospitales
y de visitas urgentes no programadas a sus
mdicos.
Lai et al(15) publican en 2003 el estudio (AIRIAP), realizado en Asia-Pacfico
con el objetivo de evaluar los sntomas,
los tratamientos y el manejo en general del asma en la regin Asia-Pacfico.
Se basa en la administracin de un cuestionario cara a cara a 3.207 asmticos
contactados telefnicamente de entre
108.360 domicilios. El 51,4% presentaba sntomas diurnos de asma, el 44,3%
sealaba trastornos del sueo en la ltimas 4 semanas. El 43,6% haba sido hospitalizado, acudido a un servicio de urgencias o a su mdico en visita urgente
sin cita previa en el curso de los 12 meses ltimos. El 34,3% de los enfermos
que presentaban sntomas de asma persistente moderada-grave consideraba que

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 106

106

su asma estaba bien controlada. Slo el


13,6% de los entrevistados era tratado
con corticosteroides inhalados. El 36,5%
de los nios haba presentado ausencias
escolares en el ltimo ao y el 26,5% de
los adultos ausencias laborales.
Es evidente que, en general, el asma no
se trata de acuerdo con las guas publicadas, y que un tanto por ciento muy elevado de los pacientes no se acercan ni remotamente a los objetivos de control del
asma que hemos indicado al principio de
este documento.

QU FACTORES CONTRIBUYEN AL
MAL CONTROL DEL ASMA?
Desde un punto de vista global, los factores que pueden influir en el mal control
del asma son mltiples. Podramos incluir
los diagnsticos errneos, tratamientos
inadecuados, asma refractario o corticorresistente, enfermedades concomitantes,
incumplimiento teraputico etc. Pero si
nos atenemos a los resultados de los estudios que acabamos de comentar, en relacin con los cuestionarios utilizados, podemos concretar los siguientes puntos:
Uso insuficiente de corticosteroides inhalados.
Mala aplicacin de las guas de consenso.
Mala percepcin y bajas expectativas
por parte del paciente.
No parece existir duda alguna en la actualidad sobre la eficacia de los CI en el
tratamiento del asma. Todas las guas, los
consensos y las publicaciones sitan a es-

N. Cobos Barroso, et al.

tos frmacos en la primera lnea de eleccin desde el punto de vista antiinflamatorio. Sin embargo, resulta sorprendente
que el estudio AIRE, que es la encuesta ms
amplia realizada en Europa para valorar el
control del asma en nios y adultos, refleja, por un lado, un control insuficiente del asma en ambos grupos, y, por otro,
se observa una infrautilizacin de los CI.
La proporcin de nios de Suecia que utilizaban CI hallndose afectos de asma persistente moderada era del 71,4%, y para el
asma persistente grave del 83,33. En segundo lugar se situaba Espaa con un
33,3% en el asma moderada persistente, y
un 42,9% en el grave. En Francia, Alemania, Italia, Holanda y Reino Unido, las cifras eran mucho ms bajas. Para los adultos, el uso de dicha medicacin era ms
baja en Italia, Francia y Espaa que en Holanda Suecia y el Reino Unido. En general,
y atendindonos a este hecho, podramos
decir que en Europa, los nios asmticos
estn mejor tratados que los adultos. Otro
hecho a destacar es la alta utilizacin de
los broncodilatadores de accin corta en
relacin con el uso de los CI, lo que indica de manera evidente la infrautilizacin
de estos.
De la encuesta AIRE se deduce tambin
que la mayora de los asmticos son atendidos en Atencin Primaria y, en general,
pocos los que son visitados por un especialista. Tal vez deberan identificarse mejor los asmticos que podran beneficiarse de la atencin de un especialista16. Muchos nios y adultos no haban sido visitados nunca por un especialista o tan slo
cuando haban presentado complicacio-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 107

Control del asma

nes. Es ms, en Francia, Reino Unido y Holanda a la mayora de los nios los controlaban los mdicos generales y no los
mdicos pediatras.
Diversos trabajos han demostrado que
la falta de cumplimiento de la medicacin
es un hecho desgraciadamente frecuente
en los siete pases incluidos en la encuesta y, sobre todo, en Holanda. Es posible
que uno de los factores que contribuyen a
esta falta de cumplimiento es la poca informacin que reciben los enfermos en
cuanto a las caractersticas generales de la
enfermedad, y al papel que juegan los frmacos en particular.
A pesar de la gran difusin que GINA
y otras guas y consensos han experimentado en estos ltimos aos, AIRE demuestra que existen grandes diferencias
en el conocimiento que tienen los mdicos del asma y su tratamiento. La aplicacin de las directrices de las guas es
muy baja. As, por ejemplo, slo el 36%
de los pacientes dispona de una agenda
de visitas programadas, a slo el 21% se
le haba suministrado un plan de actuacin escrito, y slo el 33% de los encuestados haba realizado una espirometra en
el ltimo ao. En los nios, la cifra ms
baja corresponda al Reino Unido con un
13,5%, el ms alto a Alemania con un
60% y en Espaa fue del 26,7%. Italia
tambin estaba por debajo de Espaa con
un 21,7%.
Finalmente, se observ que un gran nmero de pacientes no valoraban bien la
gravedad de su asma, y, por otro lado, sobrevaloraban su control de la enfermedad.
La percepcin de los pacientes respecto al

107

control no se corresponda con la gravedad de los sntomas que padecan. Ms del


50% de los nios afectos de asma persistente grave, consideraban que su asma estaba bien controlada. En Espaa concretamente, el 85,6% de los nios con asma
persistente grave y el 50,7% de los adultos
referan un buen control de la enfermedad. Vemos pues que las expectativas de
control por parte de los pacientes es muy
baja.
De estos resultados se desprende que
uno de los objetivos bsicos para el futuro inmediato es conseguir la aplicacin
efectiva de las directrices de las guas, consiguiendo para nuestros pacientes asmticos un tratamiento adecuado, un control
programado de su funcin pulmonar y una
educacin del paciente o de sus padres en
el caso de los nios, en los aspectos bsicos de la enfermedad, puesto que probablemente as mejoraremos uno de los factores fundamentales para el control. Nos
referimos al cumplimiento con la medicacin.
Pero de estos estudios tan interesantes
que acabamos de comentar, no slo se desprende que el asma est, en general, muy
mal controlada, y que nuestros enfermos
se hallan muy lejos de cumplir con los parmetros que GINA seala para el control
del asma, sino que, incluso gran parte de
los pacientes asmticos que siguen tratamiento con CI tampoco se hallan bien
controlados.
As pues, partiendo de la base de que
disponemos de frmacos que han demostrado ampliamente su capacidad anti-inflamatoria en el asma, y de que debemos

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 108

108

conseguir que el cumplimiento teraputico de nuestros pacientes sea bueno; desde


un punto de vista terico deberamos ser
capaces de conseguir el control total del
asma en un gran nmero de nuestros asmticos.

CONTROL DEL ASMA. ES POSIBLE?


A lo largo de estos ltimos aos, diversas publicaciones demuestran que el
control del asma, segn la definicin de
las guas de manejo el asma, se puede conseguir. Las estrategias teraputicas que utilizan tratamiento combinado, CI ms 2agonistas de larga accin son las que logran mejores resultados. Sin embargo,
como acabamos de comentar, el nmero
de pacientes que lo consiguen es muy bajo,
y la mayora de los que lo consiguen es a
expensas de una sobrevaloracin de su situacin de control.
En estos estudios publicados en los ltimos aos, que por tratarse de ensayos
clnicos controlados podemos suponer
que los resultados alcanzados dependen
exclusivamente de la estrategia teraputica utilizada, no se ha contemplado la
modificacin del tratamiento a lo largo
del estudio, en funcin de la respuesta teraputica, o dicho de otro modo, del grado de control alcanzado. De ah que recientemente se hayan publicado dos trabajos en cuya metodologa s se contempla esta modificacin del tratamiento a
lo largo del estudio, en funcin del grado de control que se va alcanzando. En
uno de ellos17 se compara el tratamiento

N. Cobos Barroso, et al.

combinado salmeterol-fluticasona, frente a monoterapia con fluticasona, a partir de una dosis inicial establecida, en funcin del escaln de gravedad en el que se
ha situado al enfermo. La dosis se va incrementando, si es necesario, hasta conseguir el control total del enfermo o alcanzar una dosis mxima. Los resultados
obtenidos al finalizar el estudio confirman que se puede alcanzar el control en
un gran nmero de enfermos, proporcionalmente mayor en el grupo de la terapia combinada.
El segundo trabajo (18) publicado por
Aalbers et al. se basa en el hecho de que el
asma es una enfermedad variable y de manera ms evidente en los nios, la mayora de los cuales se pasa largos perodos de
tiempo con escasa o nula sintomatologa interrumpidos por episodios agudos
de agravamiento, de tal manera que nios afectos de asma calificada de leve, puede presentar sbitamente agudizaciones
graves.
La segunda idea de la que parte el estudio, se basa en las propias recomendaciones de las guas actuales de tratamiento del asma, que recomiendan tratar a
nuestros pacientes de acuerdo con el escaln de gravedad en el que se les sita.
Sin embargo, tradicionalmente se les prescribe una dosis fija a lo largo de unos meses, para ajustarla luego en funcin de la
evolucin y as sucesivamente.
La tercera idea asume que, uno de los
problemas de utilizar pautas fijas es que
de acuerdo con la variabilidad propia del
asma, en los perodos en los que el paciente no se halla bien controlado, es evi-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 109

Control del asma

dente que se halla infratratado y viceversa, probablemente en los perodos asintomticos recibe ms medicacin de la
necesaria.
A partir de estas premisas, el objetivo
del estudio de Aalbers es comprobar si el
asma se controla mejor cuando los pacientes ajustan su dosis de budesonina /formoterol (Symbicort Turbuhaler 160/4,5 mg)
entre un mnimo y un mximo, segn su
situacin clnica, en comparacin con un
rgimen tradicional de dosis fija, en este
caso se compar con salmeterol/fluticasona a dosis fija (Seretide Diskus 50/250 mg),
y con la misma combinacin de budesonida/formoterol tambin a dosis fija. El ensayo fue aleatorizado, doble ciego seguido
de extensin abierta de grupos paralelos
efectuado en consultas ambulatorias de
93 centros de seis pases Europeos. En total se incluyeron 1.044 pacientes en el estudio de los que se aleatorizaron 658. Al
grupo budesonida/formoterol dosis ajustable se asignaron 219 pacientes. Al grupo budesonida/formoterol dosis fija 215
y al grupo salmeterol/fluticasona dosis fija
224. Durante un perodo doble ciego de 4
semanas los grupos de budesonida/formoterol dosis ajustable y dosis fija, recibieron dos inhalaciones dos veces al da,
y el grupo salmeterol/fluticasona una inhalacin dos veces al da. Durante la extensin abierta que sigui de 6 meses, los
dos grupos de dosis fija siguieron con la
misma medicacin, mientras que los pacientes de dosis ajustable, podan variar
su dosis entre un inhalacin dos veces al
da y cuatro inhalaciones dos veces al da
durante 7-14 das si los s empeoraban. To-

109

dos los pacientes podan tomar terbutalina o salmeterol de rescate cuando lo precisaran.
La variable principal consisti en las
posibilidades de conseguir una semana con
asma bien controlada.
Al final del estudi se comprob que
la dosis fija con budesonida/formoterol y
salmeterol/fluticasona proporciona grados parecidos de control del asma. Sin
embargo, ambos tratamientos se asociaron a una mayor variabilidad de la enfermedad, un uso ms frecuente de medicacin de rescate y un mayor nmero
de exacerbaciones, que la pauta de dosis
ajustable de mantenimiento con budesonida/formoterol, a pesar de que con esta
se redujo en un 15% del uso medio de
frmacos.
Hemos comprobado, segn resultados
obtenidos por trabajos realizados en casi
todo el mundo, que, en general, el asma
est muy mal controlada en la mayora de
los pacientes. No se consiguen los objetivos de control que se indican en las guas.
Disponemos de herramientas que nos permiten valorar adecuadamente el grado de
control que alcanzan nuestros pacientes.
Disponemos de frmacos capaces de conseguir dicho control. De nosotros depende, en gran parte, la correcta utilizacin de
los mismos, y conseguir una buena educacin del paciente, que se traducir en un
mejor cumplimiento y en una mejor percepcin con respecto al control de su enfermedad, porque, como acabamos de comentar, es posible conseguir el control total del asma.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 110

110

N. Cobos Barroso, et al.

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 111

Perspectivas futuras en el
tratamiento del asma
E. G. Prez-Yarza, A. Bordoy, U. Astigarraga, N. Crespo
Unidad de Neumologa Infantil, Servicio de Pediatra. Hospital
Donostia. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. San Sebastin

RESUMEN

El asma es el resultado de la interaccin entre factores medioambientales


y factores genticos, cuya expresin es una enfermedad del aparato respiratorio que se caracteriza por inflamacin (mediada por numerosas clulas, destacando la participacin de eosinfilos, linfocitos T, clulas epiteliales y miocitos), limitacin del flujo areo intrapulmonar (variable, reversible espontneamente o mediante medicacin, parcial o total) e hiperrespuesta bronquial
(frente a estmulos inespecficos o especficos, directos o indirectos).
El tratamiento farmacolgico actual se basa en terapia inhalada con frmacos antiinflamatorios, bien en monoterapia o en terapia combinada (asociados a 2-agonistas adrenrgicos de larga accin) en rgimen pautado o
variable, junto a 2-agonistas adrenrgicos de corta accin a demanda, como
medicacin de alivio. Sin embargo, los avances en la patogenia y en la fisiopatologa del asma han permitido reconocer nuevas dianas teraputicas en
la cascada inflamatoria, que han dado lugar a nuevos inhibidores frente a mecanismos inmunolgicos mediados por linfocitos Th2, como son la interleucina 12 recombinante, los anticuerpos antiinterleucina 4 y 5, entre otros.
Las expectativas de control del asma con estos nuevos frmacos son limitadas, su aplicacin clnica no sera universal y no parece que vayan a sustituir a la terapia actual de manejo farmacolgico del asma.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 112

112

INTRODUCCIN
El tratamiento del asma se basa en medidas no farmacolgicas, que consisten en
controlar los factores desencadenantes y
en la educacin del nio y de su entorno
respecto a la enfermedad, y en medidas
farmacolgicas, dirigidas a lograr un control completo de todas las manifestaciones del asma.
La patogenia central del asma es la inflamacin. En ella participan numerosas
clulas, mediadores, citocinas, factores de
trascripcin, molculas de adhesin, etc.,
unos con importancia clave en el proceso
y otros ms secundarios dentro de la cascada inflamatoria (Fig. 1). Uno de los intereses primordiales en la investigacin del
asma es el establecer qu factores intervienen de manera crtica en la expresin
de la enfermedad y cules son los factores
principales de esa amplia relacin de participantes. Si lo son, se consideran target o
diana en la patogenia de la inflamacin, y
tendrn aplicacin universal o casi universal en el manejo teraputico de la enfermedad asmtica(1) (Fig. 2). De los resultados de las investigaciones en asma, cabe
destacar que las dianas teraputicas en el
asma son, hoy por hoy, la clula presentadora del antgeno (CPA), el linfocito Th0,
el linfocito Th2, la interleucina 5 (IL-5), la
molcula de adhesin ICAM-1, la interleucina 4 (IL-4), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y el factor de crecimiento de colonias de macrfagos y granulocitos (GM-CSF)(2). La IL-5 permite el
paso de los eosinfilos de la medula sea
al sistema circulatorio. La molcula de ad-

E. G. Prez-Yarza, et al.

hesin (ICAM-1) facilita la salida del eosinfilo del lecho vascular, es decir, participa en el transporte transendotelial. La
IL-4 y el TNF- son necesarios para que se
localicen los eosinfilos en el tejido respiratorio. El GM-CSF condiciona la respuesta inflamatoria Th2 que regulan las clulas dendrticas. Adems, la IL-3 (que controla el desarrollo de los mastocitos y los
basfilos), la IL-9 (que regula el crecimiento
de los mastocitos y la produccin de IgE)
y la IL-13 (relacionada con la expresin de
la hiperrespuesta bronquial), son citocinas
que desempean un papel relevante en la
patogenia del asma.
La movilizacin y activacin de la cascada de clulas y mediadores estn controladas por los linfocitos Th0 y Th2, y en
este control tambin desempean un papel relevante las clulas del propio epitelio bronquial y el msculo liso(3).
En teora, la intervencin farmacolgica sobre estas clulas y sobre estos mediadores lograra, en la amplia cascada de
clulas y mediadores que supone la reaccin asmtica, un efecto domin, mancha de aceite o castillo de naipes: actuando sobre una o varias dianas, se modificara de forma contundente el resto del
proceso inflamatorio(4). De las perspectivas actuales y futuras trata la revisin que
se expone a continuacin.

TRATAMIENTO ACTUAL
Los glucocorticoides (GC) actan regulando los genes que controlan la sntesis de sustancias que intervienen en las re-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 113

113

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

Figura 1. Patogenia central del asma.

CPA
Th0
Th2

acciones alrgicas e inflamatorias(5). Los


mecanismos moleculares de accin(6) de
los GC se basan en que, al ser lipoflicos,
atraviesan la membrana celular muy rapidamente y se unen en el citoplasma con
el receptor especfico de los glucocorticoides (RG). El receptor est inactivo debido a su unin a protenas activadas por
estrs calrico de 90 kD (hsp 90). Las molculas protenicas que mantiene el RG en
estado inactivo (hsp 90) se disocian al entrar en contacto con el GC, y el complejo RG-GC entra en el ncleo de la clula,
actuando como factor de transcripcin, fijndose al ADN en la regin promotora de
los genes respondedores a GC, elementos
de respuesta glucocorticoidea intranuclear. Esta interaccin con el ADN lleva a la
activacin o supresin del gen diana, que
conduce a un aumento o a un descenso
en la produccin del ARNm (Fig. 3). El resultado final es de dos tipos: uno, se incrementan la produccin de lipocortina-

IL-4
TNF-

Mdula sea
Clulas dendrticas
ICAM-1
IL-3
IL-5
GM-CSF

IL-5

Sistema circulatorio

Figura 2. Factores crticos en la patogenia del asma.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 114

114

E. G. Prez-Yarza, et al.

Figura 3. Genes diana respondedores a esteroides.

1, endonucleasas, endopeptidasa neutra y


-receptores adrenrgicos; y dos, se reduce la produccin de las citocinas, la sintetasa inducible de NO (SONY), la ciclooxigenesa inducible (COX-2), la fosfolipasa A2, los receptores NK2, y la endotelina1, entre otras.
Esta reduccin en la produccin de citocinas, debida a una disminucin en la
transcripcin, es probablemente la accin
fundamental de los GC inhalados (GCI)
en el tratamiento del asma, sin desdear
otras importantes acciones e interacciones. Por otra parte, se sabe que las citoquinas tambin actan sobre las clulas,

modificando la transcripcin gentica


(Fig. 4). Las citocinas interaccionan con
los receptores de la superficie celular, activando los factores transcripcionales,
como son el factor nuclear B (NF-B) y
la protena activadora 1 [(AP)-1]. Estos factores de trascripcin llegan al ncleo de
la clula y se fijan al ADN, influenciando la produccin del ARNm y la produccin de las protenas proinflamatorias (mediadores de la inflamacin en el asma) por
parte de la clula. Hoy se sabe que el complejo RG-GC interacta directamente en
el ncleo con la NF-B y la (AP)-1, evitando su accin y bloqueando eficazmente

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 115

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

115

Figura 4. Secuencia codificadora.

los efectos de las citoquinas sobre las clulas. Esta interaccin protena-protena
se considera que es un mecanismo tan importante o ms que el anterior reseado
en la accin antiinflamatoria de los GC
en el asma.
Otro mecanismo de accin de los GC
es la estimulacin en la produccin de la
protena I B (IB). Esta protena se
asocia en el citoplasma con el factor de
transcripcin nuclear NF-B, impidiendo
su traslocacin al ncleo. Esto da lugar a
una reduccin en la liberacin de citocinas y a una disminucin de la respuesta
inflamatoria.

As, los GC controlan la inflamacin


asmtica inhibiendo diversos procesos inflamatorios a travs del incremento de la
trascripcin de genes antiinflamatorios
y reduciendo la trascripcin de genes inflamatorios: aumentan la sntesis de protenas antiinflamatorias [inhibidor de la
proteasa del leucocito secretor (SLPI), IkB, interleucina-10 (IL-10), antagonista del
receptor de la interleucina-1 (IL-1ra), receptor tipo II de la IL-1 (IL-1rII), enzima
endopeptidasa neutra (NEP)]; incrementan la expresin de los receptores agonistas adrenrgicos tipo 2 (AA2); inhiben
la sntesis de citocinas de fenotipo Th-2

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 116

116

[IL-1, TNF-, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos


(GMCSF), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL6, IL-11,
IL-8, RANTES, MCP-1,MCP-3, MIP-1 y eotaxina); inhiben determinadas enzimas inflamatorias, como la sintetasa inducible del
xido ntrico (iNOS) al inhibir la trascripcin del gen de la iNOS, la ciclooxigenasa
inducible (COX-2) y la endotelina-1 (ET1); reducen la trascripcin de los genes codificadores de ciertos receptores inflamatorios, como el NK-1; disminuyen la supervivencia de los eosinfilos, al bloquear los efectos de la IL-5 y del GMCSF, aumentando la apoptosis de las mismas; e inhiben la expresin de las molculas de adhesin, como la ICAM-1 y la selectina E.
Estos efectos sobre la inflamacin asmtica se han objetivado en biopsias y
lavados broncoalveolares, donde se confirma que los GCI (budesonida, fluticasona) reducen el nmero y la activacin
de clulas inflamatorias en las vas areas(7,8); en el esputo inducido, donde los
GCI disminuyen el nmero de eosinfilos y la tasa de protena catinica del eosinfilo (PCE)(9,10); midiendo el xido ntrico exhalado (ONe), donde los GCI disminuyen la tasa de ONe y se asocia a la
mejora clnica y de la funcin pulmonar (11,12); estudiando la hiperrespuesta
bronquial (HRB), donde el tratamiento
crnico con GCI disminuye la HRB y se
limita el estrechamiento mximo de la
va area en respuesta a estmulos espasmgenos(13).
Los 2-agonistas adrenrgicos de accin prolongada (BAAP), formoterol y salmeterol, administrados por va inhalato-

E. G. Prez-Yarza, et al.

ria, actan como broncodilatadores de accin sostenida (12 horas), inhiben la liberacin de histamina y de cisteinil-leucotrienos por parte de los mastocitos, actan sobre los capilares vasculares inhibiendo la exudacin de plasma e inhiben la respuesta no adrenrgica no colinrgica de
los nervios sensoriales(14). Hoy en da, la terapia combinada de GCI (budesonida, fluticasona) asociados a BAAP (formoterol,
salbutamol) representa la mejor oferta teraputica para el control ptimo del
asma(15,16,17). Ambos frmacos actan en sinergia: los GCI aumentan la trascripcin
de los receptores 2 y regulan al alza el nmero de los mismos; los BAAP potencian
los receptores corticoideos y actan sobre el msculo liso produciendo broncodilatacin y limitando la actividad proinflamatoria del msculo liso en la patogenia del asma(18).

FRMACOS EN INVESTIGACIN
Durante los 20 ltimos aos son numerosos y millonarios los esfuerzos investigadores en el manejo farmacolgico del
asma, con el fin de actuar sobre dianas inflamatorias en el asma(19,20).
Nuevos glucocorticoides
Los GCI pasan desde los pulmones a la
circulacin sistmica. En dosis altas pueden tener efectos secundarios sistmicos(6).
En este sentido, el objetivo investigador es
lograr mayor eficacia y menos o ningn
efecto secundario sistmico con nuevos
corticoides.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 117

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

Esteroides suaves y ciclesonida


Una de las nuevas vas de investigacin
es encontrar corticoides que acten en el
pulmn evitando la absorcin sistmica.
Se han buscado nuevos corticoides que
sean inactivados por las esterasas de las
vas areas, de forma que las molculas que
no penetran en las clulas de la va area
sean inactivadas antes de ser absorbidas
va sistmica. Se han estudiado el butixocort y el tipredano(21) que han resultado
inefectivos ya que se inactivan posiblemente antes de actuar en la clula diana.
La ciclesonida es un profrmaco inactivo tipo ster, sin apenas afinidad por el
receptor y que necesita ser hidrolizado para
ser activo a travs de las esterasas de la va
area, liberando un metabolito activo la
disisobutyryl-ciclesonida. Ciclesonida es
ms lipoflico que otros GCI, es menos soluble en medios fisiolgicos acuosos, con
lo que tendra una mayor duracin de la
accin, por lo que se administra una sola
vez al da en forma inhalada(22). En ensayos clnicos en fase III muestra una actividad antiasmtica similar a budesonida,
con menos efectos sistmicos(23,24).
Corticoides disociados
Los mecanismos de actuacin de los
corticoides en el asma son la inhibicin de
la inflamacin mediada por citoquinas,
mediante la inhibicin (transrepresin)(25)
de la acetilacin de las histonas y la estimulacin de la desacetilacin de las histonas. Por el contrario, los efectos secundarios sistmicos de los corticoides parecen ser mediados por la va del DNA (transactivacin)(26). La fluticasona y la bude-

117

sonida tienen mayor efecto transrepresor


que transactivador.
Las vas de investigacin van dirigidas
a encontrar glucocorticoides disociados que
acten selectivamente sobre la transrepresin minimizando efectos sistmicos, algunos de los cuales parecen presentar buenos resultados in vivo.
Nuevos broncodilatadores
Los 2-agonistas presentan una eficacia y seguridad difcil de mejorar en la actualidad (Fig. 5). Se estn investigando nuevos 2-gonistas ms selectivos y con mayor duracin de la accin (carmoterol).
Tambin, se investiga en otras molculas
broncodilatadoras que actan con mecanismos similares, como son los anlogos
del VIP (Ro-25-1553), los agonistas PGE selectivos, los agonistas del receptor del pptido natriurtico atrial (PNA) y las molculas que inducen la apertura de canales
del potasio.
Antihistamnicos
El receptor H4 se expresa en mastocitos, clula T y eosinfilos. El antagonista
selectivo de receptor H4 (JNJ 7777120) inhibe de forma potente la activacin de
mastocitos y la quimiotaxis, pudiendo disminuir los sntomas y exacerbaciones en
el asma(27).
Modificadores de leucotrienos
Los actuales antileucotrienos (montelukast, pranlukast y zafirlukast) son antagonistas selectivos del receptor Cys LT1,
mediador de la broncoconstriccin y secrecin de moco. Un segundo receptor, LT2,

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 118

118

E. G. Prez-Yarza, et al.

Figura 5. Mecanismos de accin de las frmacos 2-agonistas adrenrgicos (modificado de


Barnes PJ(19))

puede ser una importante diana para el tratamiento del asma ya que acta favoreciendo la proliferacin del msculo liso de
la va area(28). El inhibidor de 5-LO (Zileuton) bloquea la produccin de cisteinil-leucotrienos y tambin se une al receptor LTB4.
El desarrollo de los inhibidores 5-LO est limitado por la toxicidad heptica(29).
Antagonistas de las prostaglandinas
Se ha estudiado el bloqueo de la produccin de la PGD2 con los inhibidores de
la ciclooxigenasa no presentando beneficios clnicos en el asma.

Antagonistas de la endotelina
La endotelina 1 (ET1) induce la proliferacin del msculo liso y favorece la fibrosis. Hay en investigacin antagonistas no selectivos(30).
Inhibidores del xido ntrico
Un inhibidor de larga duracin de la
sintetasa inducible del xido ntrico podra ser til para restablecer la respuesta
a los GC en pacientes con asma grave(31).
La prodroga L-N6-(l-iminoetil)lisina-5-tetrazol amida (SC-51) se convierte en L-N6(l-iminoetil)lisina (L-NIL) metabolito acti-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 119

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

vo que reduce los niveles de xido ntrico


exhalado en pacientes asmticos(32).
Antagonistas de la adenosina
La adenosina activa los mastocitos. Se
estn estudiando antagonistas de la adenosina que podran ser beneficiosos en el
tratamiento del asma(33).
Inhibidores de la triptasa
La triptasa de los mastocitos aumenta
la contraccin del msculo liso, el reclutamiento de eosinfilos, estimula los fibroblastos y promueve la proliferacin del
msculo liso(34). El BMS-363131 es un inhibidor de la triptasa que esta en investigacin(35).
Antagonistas de las interleucinas 4 y 13
La IL-4, producida por las clulas Th2,
media importantes funciones proinflamatorias en el asma que incluyen la sntesis de IgE por los linfocitos B, la expresin de la VCAM-1 en el endotelio de la
va respiratoria, la migracin transendotelial del eosinfilo, la produccin de mucina, la actividad de la 15-lipooxigenasa y
es una de las principales inductoras de la
estimulacin de los linfocitos Th2, que
conducir a la sntesis secundaria de IL-4,
IL-5 e IL-13.
Existen diversas formas de inhibir las
citocinas proinflamatorias en el asma,
como se expone en la figura 6. En este sentido, los anticuerpos que bloquean la IL-4
inhiben la hiperreactividad inducida por
los alrgenos, la metaplasia y la eosinofilia pulmonar(36). El inhibidor de la IL-4 ms
desarrollado es el receptor soluble de la IL-

119

4 (IL-4-Rs), que fija la IL-4 antes de que alcance el receptor celular, antagonizando
as los efectos proinflamatorios. El receptor soluble recombinado humano (IL-4R,
altrakincept) acta en la mediacin celular. Por va inhalada tiene una vida media
srica de 7 das. Un ensayo clnico (fase
I-II) aleatorizado, dobleciego, controlado
con placebo, en 25 sujetos con asma moderada bajo tratamiento con glucocorticoides, muestra que una dosis nica de IL4R es segura y eficaz, en trminos de mejorar la funcin pulmonar, disminuir los
valores de xido ntrico exhalado (eNO),
de VCAM-1 srica y de la protena catinica del eosinfilo (ECP)(37).
Otro ensayo clnico aleatorizado, dobleciego, controlado con placebo, llevado
a cabo en 62 sujetos con asma moderada
durante 12 semanas, muestra que el tratamiento semanal con IL-4R es seguro y eficaz frente a placebo respecto del FEV1 (grupo placebo -0,4L, -13% sobre valor predicho; grupo intervencin -0,1L, -2%) y escala de sntomas(38). Estudios posteriores
en pacientes con asma leve muestran resultados decepcionantes.
Recientemente un receptor heterodmero soluble con todos los componentes
del receptor de la IL-4 (citocina trap) ha
demostrado tener mayor afinidad por IL4, pudiendo ser til(39).
El BAY 36-1677 es una mutacin de la
IL- 4 que se une y bloquea el receptor de
IL-4 y al receptor IL-13, inhibiendo las dos
acciones(40), pero su efecto es de corta duracin.
La IL-4 y IL-13 a travs de un receptor
compartido, el IL-4R, activa la trascrip-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 120

120

E. G. Prez-Yarza, et al.

Figura 6.Diferentes modalidades de inhibicin de las citocinas proinflamatorias


(modificado de Barnes PJ(19))

cin del factor STAT6(41) (Fig. 7). La delecin del gen que codifica el STAT6 tiene
accin similar a la ausencia de IL-4(42). Esto
conduce a la bsqueda de inhibidores del
STAT6, aunque se han descubierto pptidos inhibidores que interfieren la interaccin entre STAT6 y el JAK (Janus activated
kinases) asociados al receptor de IL-4 , ser
difcil de liberar intracelularmente. Se estn investigando.
Existe mayor evidencia de que IL-13
causa lesiones similares al asma en modelos animales, incluyendo HRB, hipersecrecin de moco, fibrosis de la va area,
independientemente de la respuesta in-

flamatoria de los eosinfilos(43). Induce potencialmente la secrecin de eotaxina por


parte de las clulas epiteliales de la va area y transforma el epitelio en secretor.
Con el bloqueo el gen codificador de
IL-13 en ratas (Fig. 8), se previene el desarrollo de la hiperreactividad bronquial
despus de exposicin a alrgeno, a pesar
de una respuesta importante de eosinfilos(44), el aumento de hiperreactividad
bronquial inducido por la IL-13 aparece
cuando se pierde la expresin del STAT6
en la va area(45). La seal de la IL-13 a travs del IL-4R, puede activar diferentes
vas intracelulares, mediante la activacin

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 121

121

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

Linf TH2
Mastocito
Basfilo
Eosinfilo

IL-4/
IL-13

IL-4

IL-13 R2

JAK 1

IL-13

STAG6
IL-4 R
I1-13R2

Tipo I IL-4-R
IL-13 Receptor

Tipo I IL-4-R

JAK 3

JAK 1

STAT6

IL-13 R1
IL-4 R

STAT6
STAT6
P

Ncleo

STAT6

RNA

STAT6

POL

Gen eotaxina-1

Figura 7. Mecanismos de accin de los antagonistas de las interleucinas 4 y 13.

del IL 13R1, y su amplio espectro hace


que sea una diana potencialmente importante para el desarrollo de nuevas terapias.
Existe un segundo receptor soluble de
alta afinidad para IL-13, IL-13R2, que se
une a la IL-13 secretada, evitando la activacin del IL-13 R 1. El Rc soluble IL13R2 es efectivo en el bloqueo de la accin de IL-13, incluyendo la formacin de
IgE, eosinofilia pulmonar e hiperreactividad bronquial en ratones(46). En el modelo del asma murino, el IL13R_2 es ms efectivo que los anticuerpos que bloquean la
IL-4, lo cual destaca la importancia potencial de la IL-13 como mediador de la
respuesta inflamatoria. El bloqueo de la IL13 debe ser ms importante en el asma es-

tablecido, debido a que la concentracin


de IL-13 es mucho mayor que la de IL-4.
El IL-13R2 y los anticuerpos anti IL13 se estn estudiando como posibles terapias para el asma.
Antagonistas de la interleucina 9
Es una citocina de la va Th2 que conduce los linfocitos Th2 hacia la inflamacin, amplifica la liberacin de mediadores de la inflamacin por parte de los mastocitos y la produccin de IgE(47), y favorece la hipersecrecin mucosa(48).
La expresin de la IL-9 y sus receptores
est aumentada en la va area del asmtico(49), el bloqueo con anticuerpos anti IL9 inhibe la inflamacin de la va area y la

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122

E. G. Prez-Yarza, et al.

Figura 8. Interleucina 13: efectos que se producen por el bloqueo del gen codificador de la
IL-13 (modificado de Barnes PJ(19)).

hiperreactividad bronquial en el modelo


de asma murino(50). Se estn desarrollando nuevas estrategias para el bloqueo de
la IL-9, incluyendo los anticuerpos humanizados(51).
Antagonistas de la interleucina
La expresin de IL-1 est aumentada
en la va area de los asmticos(52) y activa
muchos genes de la inflamacin que intervienen en el asma. La citocina endgena antagonista del receptor IL-1 (IL-1ra)(53)
ha demostrado que reduce la hiperreactividad bronquial en modelos animales tras
estimulacin por alrgeno. Aunque la IL-

1ra recombinante (anakinra (Kineret; Amgen) no parece ser efectiva(54).


Estrategias antiinterleucina 5
La IL-5 es una citocina segregada, fundamentalmente, por los linfocitos T y tambin por los mastocitos y los eosinfilos.
Induce la diferenciacin de los precursores de los eosinfilos en la mdula sea y
regula muchas de las funciones terminales de los eosinfilos, como son la adhesin, degranulacin y quimiotaxis y la liberacin de los mismos al sistema circulatorio(55). Si se entiende el asma como un fenmeno inmunolgico mediado por IL-5

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 123

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

que da lugar a una bronquitis eosinoflica, la estrategia teraputica pasa por ensayar, en primer lugar, inhibidores de la produccin de IL-5 y, en segundo lugar, antagonistas de la actividad IL-5(56) (Fig. 9).
Un ensayo clnico aleatorizado, dobleciego, controlado con placebo, mediante la
administracin nica intravenosa de anticuerpos monoclonales humanizados antiIL-5, muestra que actan disminuyendo la
produccin de eosinfilos y la eosinofilia
sangunea. Sin embargo, los resultados han
sido decepcionantes, ya que no modifica la
respuesta antignica en la prueba de provocacin bronquial especfica y tampoco
modifica la hiperrespuesta bronquial (HRB)
inespecfica(57), lo que sugiere que la disminucin de los eosinfilos en el tejido pulmonar no es suficiente como diana de tratamiento del asma.
Un mutante de la IL-5 [IL-5 (E12K)] se ha
comprobado que est desprovisto de actividad agonista para los receptores IL-5 en
cuanto a las funciones de proliferacin y adhesin de los eosinfilos. Sin embargo, se

123

comporta como un agonista completo en


cuanto a la supervivencia de los mismos(58).
El desarrollo de los conocimientos sobre los factores de trascripcin (Raf-1) y la
identificacin de seales, el bloqueo de la
cadena del receptor (IL-5R), puede aportar estrategias de inters en el futuro(59).
Antagonismo del TNF-
El TNF- desempea un importante papel en la inflamacin asmtica, mediante
la activacin de los factores de trascripcin
que facilitan la regulacin al alza de los genes y la produccin de mediadores de la
inflamacin, mediante la activacin del
factor nuclear B (NF-B), del activador de
protena-1 (AP-1) y de otros factores de
la trascripcin(60).
Se han ensayado molculas, tales como
el receptor truncado del TNF, anticuerpos
monoclonales antiTNF- e inhibidores de
la convertasa del TNF-, as como anticuerpos bloqueantes del TNF-(61).
El TNF- se expresa en la va area de
los asmticos y debe ser un factor clave en

Figura 9. Diferentes estrategias para actuar frene a la interleucina 5 (modificado de Barnes


PJ(19)).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 124

124

la amplificacin de la inflamacin en el
asma. Los anticuerpos monoclonales frente a TNF- (infliximab) y los receptores solubles de TNF- (etanercept), han tenido
una respuesta clnica favorable en enfermedades, como la artritis reumatoide y
la enfermedad de Crohn, incluso en pacientes que no respondan a esteroides(62).
Los inhibidores del TNF- son una buena estrategia teraputica frente al asma y
se estn realizando ensayos clnicos. Sin
embargo, preocupan sus posibles efectos
secundarios a largo plazo, como el aumento de la susceptibilidad a infecciones.
Citocinas antiinflamatorias
Interleucina 10
Diversos estudios realizados parecen
indicar que los macrfagos de los pacientes asmticos presentan un dficit de produccin de IL-10(63,64). Cuando las clulas
T reguladoras secretan IL 10 tras ser estimuladas por presentacin antignica, se
inhibe el desarrollo de la respuesta celular
(va Th1), mantenindose niveles muy bajos de anticuerpos. Se cree que este mecanismo est implicado en los efectos beneficiosos de la inmunoterapia con alrgenos especficos(65).
La IL-10 inhibe la produccin de quimiocinas (eotaxina, RANTES) y citocinas
inflamatorias (IL-1, TNF-, GM-CSF). Tambin disminuye la accin de enzimas inflamatorias (iNOS, COX-2) y citocinas Th2.
La IL-10 recombinante se ha demostrado
efectiva en la enfermedad de Crohn y en
la psoriasis, mediante inyecciones semanales(66). Los corticoides, la teofilina y los

E. G. Prez-Yarza, et al.

inhibidores de la fosfodiesterasa-4 tambin


parecen aumentar los niveles de IL-10.
Interfern
El IFN promueve la diferenciacin de
los linfocitos Th0 a linfocitos Th1, inhibiendo la activacin de clulas Th2 e induciendo la diferenciacin de anticuerpos
al subtipo IgG2. En la inmunoterapia con
alrgenos especficos se observa un aumento de la produccin de IFN por las clulas T circulantes(67).
En los estudios realizados en pacientes
asmticos el IFN nebulizado no ha resultado efectivo(68), pero podra ser til mediante otras vas de administracin en
asma grave resistente a corticoides(69).
Interleucina 12 e interleucina 18
La IL-12 y la IL-18 tienen un efecto sinrgico en la estimulacin de la liberacin
de IFN(70). La IL-12 local unida a alrgenos parece inducir respuestas especficas
de tipo Th1 en los estudios realizados(71),
por lo que podra resultar curativa en caso
de ser aplicada en estadios tempranos de
la enfermedad atpica. Un estudio ha evaluado la eficacia de administrar IL-12 a un
grupo de asmticos, mostrando que disminuye la eosinofilia en esputo y en sangre perifrica, sin modificar la respuesta
bronquial a la histamina ni la respuesta
alrgica tarda. Adems, mostr efectos no
deseables de importancia (fiebre, mialgias,
arritmias)(72).
Lactoferrina
La lactoferrina es una protena recombinante humana que aumenta los niveles

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 125

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

de IL-18, induciendo la diferenciacin de


las clulas Th0 a Th1. En modelos animales de asma se reduce la respuesta temprana y tarda a alrgenos y la acumulacin de
eosinfilos y neutrfilos en los pulmones.
Inhibidores de receptores de
quimiocinas
Las quimiocinas son pequeas protenas
que actan reclutando clulas inflamatorias.
Sus receptores pueden ser inactivados mediante molculas de pequeo tamao o anticuerpos, siendo estos ltimos capaces de
bloquearlas de manera prolongada, con menos efectos secundarios (Fig. 10).
El receptor 3 de quimiocinas (CCR3) se
encuentra en eosinfilos, linfocitos Th2 y
mastocitos y es activado por las quimiocinas eotaxina, eotaxina-2, eotaxina-3, RANTES (o CCR1), MCP3, MCP-4 y MCP-5(73).
En pacientes asmticos la expresin de
CCR3 est aumentada y se correlaciona con
la hiperrespuesta bronquial(74). Se estn realizando ensayos clnicos con pequeas
molculas inhibitorias de CCR3, como
UCB35625, SB-297006 y SB-328437, que
ya han demostrado reducir el reclutamiento
de eosinfilos en modelos animales(75).

125

Los anticuerpos antieotaxina disminuyen el reclutamiento de eosinfilos y la


hiperrespuesta bronquial(76).
La quimiocina MCP-1 activa monocitos, linfocitos y mastocitos mediante el receptor 2 de quimiocinas (CCR-2). En modelos animales los anticuerpos antiMCP-1
han demostrado disminuir la inflamacin
de las vas areas y la hiperrespuesta bronquial. Se estn estudiando pequeas molculas inhibidoras de CCR-2.
El receptor 4 de quimiocinas (CCR-4)
se expresa selectivamente en clulas Th2,
siendo activado por las quimiocinas MDC
(derivado de monocitos) y TARC(77). La pequea molcula inhibitoria AMD3100 disminuye la inflamacin inducida por fenmenos alrgicos en modelos animales de
asma(78).
Inhibidores de la fosfodiesterasa-4
Los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa (PDE) son una familia de enzimas que inhiben la hidrlisis intracelular
de AMPc y, en consecuencia, la activacin
celular. Podran actuar disminuyendo la
contractilidad del msculo liso y la inflamacin(79) (Fig. 11).

Figura 10. Quimiocinas: factores activadores y factores inhibidores (modificado de Barnes PJ(19)).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 126

126

La PDE-4 es el tipo de PDE que tiene mayor importancia en las clulas inflamatorias(80). En algunos estudios se ha
observado sobreexpresin de la PDE-4
en clulas de pacientes atpicos. En modelos animales de asma se ha observado
que los inhibidores de la PDE-4 (roflumilast, cilomilast) reducen la infiltracin
de eosinfilos en la va area y la hiperrespuesta bronquial tras estmulo alergnico(81).
El empleo clnico de la mayora de los
inhibidores de la PDE4 est limitado por
la aparicin de nuseas y vmitos, cuya
aparicin parece estar especialmente asociada a la inhibicin del subtipo PDE-4D(82).
En cambio, en los estudios realizados, se
observa que el subtipo PDE-4B tiene mayor relevancia en las clulas inflamatorias(83). Tanto inhibidores selectivos de la
PDE-4B como inhibidores de la PDE-4 que
pudieran administrarse por va inhalada y
que tuvieran poca biodisponibilidad oral
podran ser tiles en el futuro como terapia para el asma.
Inhibidores de los factores de
trascripcin
El NF-B regula muchas molculas inflamatorias, como citocinas (IL-1B, IL-4,
IL-5, IL-9, IL-15, TNF ), quimiocinas
(RANTES, MAP 3, eotaxina) y molculas
de adhesin (ICAM 1, Vcam 1)(84). El NFB se encuentra en el citoplasma de forma
inactiva al estar unido a las inhibidoras del
B (IB). La fosforilacin del IB mediante la IKK produce la activacin del NF-kB.
Con la inhibicin de este IKK (sobre todo
del IKK2), se inhibe el NF-B(85).

E. G. Prez-Yarza, et al.

Inhibidores del NF-AT


La ciclosporina, el tacrolimus y el primecrolinus inhiben la funcin del linfocito T inhibiendo el NF-AT. Inhiben tambin la IL-2, IL-4, IL-5, IL-13 y el GM-CSF,
disminuyendo el nmero de eosinfilos.
El problema de estos frmacos es su toxicidad, motivo que limita extraordinariamnte su uso(86).
Bloqueadores del GATA 3
El GATA 3 acta en la diferenciacin
del linfocito hacia el Th2(87). Bloqueando
ste, se evita la inflamacin a travs del
bloqueo en los eosinfilos.
Inhibidores de las cinasas
El MAP acta en la inflamacin grave(88).
Sus inhibidores inhiben la sntesis de citocinas, quimiocinas y enzimas inflamatorias. Inhiben tambin la diferenciacin de
las Th2 y aumentan la apoptosis de los eosinfilos. Entre los frmacos de este grupo,
se encuentran el SB 203580, SB 239063,
KW 567657(89). El inhibidor especfico del
MAPK/ERB (U0126), reduce los eosinfilos,
IL-4, IL-5, IL-13 y la eotaxina(90).
El JNK activa el factor AP-1, que recluta la inflamacin de la va area. La JNK
tambin se asocia a la resistencia a los glucocorticoides, por lo que los inhibidores
mejoraran la inflamacin y la accin de
los glucocorticoides(91).
La SYK-cinasa aumenta la afinidad del
receptor IgE en el mastocito produciendo la degranulacin del mastocito. Los inhibidores de la SYK cinasa evitarn la degranulacin del mastocito inhibiendo la
inflamacin(92).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 127

127

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

Figura 11. Inhibidores de la fosfodiesterasa 4: bloquean la inflamacin y disminuyen la


contratibilidad de la musculatura lisa (modificado de Barnes PJ(19)).

El LYN acta en la activacin de los eosinfilos y en la IL-5. El inhibidor del LYN


(PP1), inhibe la inflamacin y la activacin del mastocito(93).
Antagonismo de las molculas de
adhesin
La adhesin de los leucocitos al endotelio es clave para el reclutamiento de estas clulas en el rea inflamatoria. Esta adhesin depende de la regulacin al alza de
determinadas molculas de adhesin sobre la superficie celular y sobre el endotelio capilar, como respuesta a ciertos estmulos inflamatorios (citocinas). Por ello,
si se bloquean las molculas de adhesin,
se actuara preventivamente sobre la in-

filtracin leucocitaria. En este sentido, hay


diversas molculas en estudio que se exponen a continuacin:
- Antagonistas glucomimticos de la selectina. Inhiben las selectinas E, P y
L, e inhiben tambin la fase 2 de la HRB
en la provocacin bronquial especfica en experimentacin animal(94).
- Oligonucletidos que previenen la traslacin gnica de la ICAM-1(95).
- Anticuerpos monoclonales antiICAM1(96).
- Anticuerpos monoclonales humanizados antiantgeno 4 (VLA-44b1), que
acta de transportador de la molcula
de adhesin VCAM-1 al endotelio vascular(97).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 128

128

Peptidomimticos, antagonistas del


segmento de conexin (CS-1) de la fibronectina endotelial, transportadora
de la VLA-4(98).
Inhibidores de la VLA-4 que impiden
el acoplamiento de la VLA-4 a los ligandos del endotelio vascular(99).

Inmunomodulacin
Las estrategias para inhibir las respuestas alrgicas en el asma, se exponen
en la figura 11.
La molcula CTLA4 inhibe los receptores CD80 y CD86 de las clulas presentadoras del antgeno, bloqueando la seal
entre estos receptores y el receptor de la
clula T CD28. El efecto teraputico derivado de la prevencin del efecto coestimulador est en estudio(100). Se han desarrollado tambin formas sintticas de
oligodesoxinucletidos, que en animales
de experimentacin se caracterizan por
inhibir la respuesta inflamatoria tipo Th2
despus de la provocacin con metacolina y con alrgenos(101). Este efecto parece
persistente y ofrece perspectivas de inters para el futuro de las enfermedades alrgicas(102).
Inhibidores de las molculas
co-estimuladoras
Las molculas co-estimuladoras tienen
un importante papel en la relacin entre
la clula presentadora de antgeno y el
CD4. La interaccin entre B7 y el CD28
determina hacia que tipo de clula T se diferenciar la va. La B7.2 (CD86) promueve la respuesta a Th2. Siendo as, los anticuerpos contra el B7.2, inhiben la libe-

E. G. Prez-Yarza, et al.

racin de la IgE, la eosinofilia pulmonar y


la hiperreactividad bronquial. En cambio,
los anticuerpos contra el B7.1 (CD80) son
inefectivos.
Otra molcula co-estimuladora de los
linfocitos T es el CTLA4. La protena de fusin soluble CTLA4-Ig, inhibe la funcin
del CTLA4 disminuyendo la hiperreactividad bronquial, pero no es muy efectiva
en la inflamacin alrgica severa. La CTLA4
inhibe los receptores CD80 y CD86 de la
clulas presentadoras de antgeno, bloqueando la seal entre estos receptores y
el receptor de la clula T CD28.
Los anti-CD28, anti-B7.2 y CTLA4-Ig,
bloquean la respuesta proliferativa a los
alrgenos de las clulas T. Estas molculas
son las dianas futuras para el tratamiento
antialrgico, sobre todo de la dermatitis
atpica. La molcula coestimuladora inducible (ICOS), se relaciona con la CD28
y se une a la B7RP-1. Los anticuerpos antiICOS, bloquean la diferenciacin del linfocito Th2 inhibiendo la cascada inflamacin subsiguiente.
Anticuerpos antiIgE
La IgE desempea un papel importante en la patognesis de las reacciones
alrgicas(103). La IgE se produce por los linfocitos B mediada por la IL-4 y la IL-13,
interleucinas producidas por los linfocitos Th2. La IgE se crea tras la interaccin
entre el ligando CD 40 del Th2 y el CD
40 del linfocito B (104), y se une a los receptores de alta afinidad Fc-- RI que se
encuentran en la superficie de los mastocitos y de los basfilos. La activacin
del mastocito da lugar a la liberacin de

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 129

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

129

Figura 12. (Diferentes estrategias para inhibir la respuesta alrgica en el asma (modificado
de Barnes PJ(19)).

mediadores que producen broncoconstriccin. Por lo tanto, las IgE actan en la


fase inmediata de la reaccin asmtica o
fase I.
El omalizumab, anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, bloquea
el dominio C--3 de la IgE libre en el suero con alta afinidad, impidiendo que la IgE
se una al FC--RI, inhibiendo la unin al
mastocito y su degranulacin(105). El omalizumab es efectivo administrndose va
subcutnea cada 2-4 semanas con dosis dependientes de los niveles sricos de IgE,
y consigue una rpida disminucin de la
IgE circulante. Administrado en aerosol no
es eficaz(106).
El omalizumab administrado va intravenosa 2 veces por semana durante 10

semanas, disminuye la respuesta a la alergia, la respuesta a la metacolina y la respuesta tarda a los alrgenos. A su vez, disminuyen los eosinfilos y la reactividad
de la va area (efecto antiinflamatorio),
inhibiendo la activacin de los mastocitos
y actuando sobre otros mediadores inflamatorios va CD27.
Se puede considerar como una terapia
coadyuvante en el asma grave. Existen ensayos clnicos de fase III donde se estudia
el efecto del omalizumab en pacientes con
asma moderado-grave, prick test positivo
y en tratamiento con corticoides inhalados. Los resultados muestran que la terapia con omalizumab consigue disminuir
la dosis de corticoides necesaria, presentan menos agudizaciones y aumenta el por-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 130

130

centaje de pacientes que utilizan el tratamiento discontinuo con corticoides. A su


vez, otros estudios han demostrado que
disminuyen el uso de medicacin de rescate, disminuye la gravedad del asma y mejoran la calidad de vida, presentando menos consultas a urgencias(107,108).
Dentro de los efectos adversos, estn el
exantema urticarial y la anafilaxia y no hay
evidencia de si el tratamiento continuado
con el omalizumab disminuye en efectividad o si se crean anticuerpos.
Moduladores de citocinas
La sntesis de IgE se suprime inhibiendo la IL-4 o IL-13, INF_ e IL12 que son los
mediadores que inducen a la diferenciacin del linfocito Th2. En este campo, las
investigaciones se han desarrollado en los
aspectos siguientes:
- El receptor recombinado soluble del receptor IL-4 (altrakincept: IL-4R) va inhalatoria, disminuye la necesidad de
corticoides(19).
- El receptor soluble contra la IL-13, no
es eficaz en clnica.
- La anti IL-12, disminuye la circulacin
de los eosinfilos, probablemente por
efecto de la IL-5, pero no es bien tolerado.
- El INF no es efectivo.
- Anticuerpos antiCD23. CD23 presenta alta afinidad por el receptor FC--RII
que media en el efecto inflamatorio de
las IgE en las clulas presentadoras de
antgenos. Los anticuerpos antiCD23,
por ejemplo el IDEC-152, disminuye
los niveles de IgE en pacientes asmticos y reduce la clnica.

E. G. Prez-Yarza, et al.

Vacunas, inmunoterapia e
inmunoestimulacin
Vacunas
Una falta relativa de infecciones puede
ser el factor que influencia en el desarrollo
de atopia en individuos genticamente predispuestos. Esta hiptesis ha conducido a
la idea de usar la vacunacin para inducir
las respuestas protectoras Th1 que previenen la sensibilizacin y, por lo tanto, el desarrollo de la enfermedad atpica.
La inoculacin de la vacuna BCG a ratas 14 das antes de la sensibilizacin reduce la formacin de IgE especfica frente a
alrgeno, as como la respuesta a eosinfilos y la hiperreactividad bronquial, con un
aumento de produccin de IFN-(110). Esto
ha incitado a realizar varios ensayos clnicos con BCG para prevenir el desarrollo de
la atopia. La vacunacin con BCG demostr mejorar el control del asma y para reducir marcadores de activacin Th2(111).
Inmunoterapia especfica
La inmunoterapia consiste en la inyeccin subcutnea de pequeas cantidades de alrgeno purificado. El mecanismo
celular de desensibilizacin es desconocido, pero podra estar relacionado con la
estimulacin de IL-10 y con la liberacin
del factor de crecimiento que acta sobre las clulas T, regulando a la baja la actividad Th2 y aumentando la actividad de
las clulas Th1 y de sus citocinas, IFN- e
IL-12(112).
La clonacin de genes de alrgenos comunes ha permitido preparar inyecciones
con alrgenos recombinantes, aunque su

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 131

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma

pureza puede perjudicar su poder alergnico, ya que la mayora de alrgenos naturales contienen varias protenas. En ratas, una inyeccin intramuscular del ADN
del plsmido de los caros del polvo, previene el desarrollo de la respuesta IgE frente al alrgeno inhalado(113). Esto indica que
la vacuna con ADN podra ser una nueva
estrategia teraputica frente al asma.
Pptidos de clulas T
Los pptidos de clulas T derivados del
alrgeno principal del gato (Fel d1) parecen
eficaces en el bloqueo de la respuesta inflamatoria frente a dicho alrgeno, pero puede producir una respuesta tarda aislada
frente al alrgeno por activacin directa de
las clulas T, seguido de una disminucin
de la respuesta prolongada(114). Los pptidos
Fel d1 inhiben la respuesta cutnea frente
al alrgeno de gato, pero no se conoce si
ser eficaz en el asma. Uno de los problemas de esta estrategia son las diferencias en
la respuesta inmunitaria de cada individuo
en reconocer a los pptidos eptopos de clula T, adems, muchos paciente estn sensibilizados a ms de un alrgeno. Los resultados clnicos son contradictorios.
Desoxioligonucletidos
Los desoxioligonucletidos (CpG) son
secuencias inmunoestimuladoras de
DNA, como la CpG ODNs. Se comportan
como potentes inductores de las citocinas de los Th1, estimulando la liberacin
de la IL-12(15). La administracin de CpG
ODN a ratones aumenta la ratio de
Th1/Th2, disminuye la formacin de Ig E
especfica y reduce la respuesta eosinfila

131

frente a alrgeno, un efecto que tarda ms


de 6 semanas(116). El tratamiento con CpG
ODN tambin puede revertir la inflamacin mediada por eosinfilos en ratas(117)
y revertir la HRB en ratas sensibilizadas
frente a alrgenos del polen(118). La idea de
que Cp ODN y las vacunas con ADN pueden prevenir o curar las enfermedades atpicas en el futuro, viene reforzada por estudios animales, y en la actualidad hay ensayos clnicos en curso(119).
Aunque son prometedores las estrategias dirigidas a inclinar el equilibrio hacia
los Th1, en trminos de modificacin de
la respuesta de la enfermedad, hay verdadera preocupacin de que pueda aumentar el desarrollo de enfermedades mediadas por los Th1, como las enfermedades
autoinmunes: esclerosis mltiple, enfermedad intestinal inflamatoria crnica, artritis reumatoide y diabetes mellitus, sobre todo en nios.
Oligonucletidos antisentido y terapia
gnica
El asma presenta una herencia polignica que interacta de forma compleja con
el medio ambiente, lo cual dificulta la aplicacin efectiva de estas nuevas terapias.
Por otro lado, el conocimiento de los genes implicados en el asma, posibilita la prediccin de la respuesta a diferentes terapias(120) y ayuda a encontrar nuevas dianas
ms especficas(121).
Oligonucletidos antisentido
Los oligonucletidos antisentido son
secuencias de cidos nucleicos que se unen
con alto grado de afinidad al ARN o ADN,

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 132

132

E. G. Prez-Yarza, et al.

pudiendo bloquear la expresin de una


protena especfica. Podran ser tiles las
terapias con oligonucletidos que fueran
capaces de bloquear factores de trascripcin especficos como el NF-B y los
STAT(122).
Interferencia del ARN
Se emplea para determinar la funcin
de cada gen en la clula humana y, como
terapia, parece ms efectiva que los oligonucletidos antisentido para inactivar los
genes. Los estudios realizados con secuencias de ARN de pequea interferencia
aplicados por va nasal parecen mostrar inhibicin de la expresin de genes especficos en los pulmones(123).
En resumen, si se analizan globalmente las aportaciones farmacolgicas comentadas en esta revisin, se observa que
en la seleccin de las dianas farmacolgicos se ha confiado demasiado en modelos
experimentales centrados en los mecanis-

mos inflamatorios ligados a las manifestaciones del asma en adultos. Estos desarrollos no tienen en cuenta la creciente evidencia de que el sistema respiratorio es particularmente susceptible al dao inflamatorio en edades tempranas de la vida, y que
las drogas de nueva generacin pueden ser
tiles para tratar los sntomas del asma,
pero no proporcionan una solucin a largo plazo al problema del aumento progresivo de las tasas de enfermedad.
El funcionamiento ambiguo de las nuevas drogas antiinflamatorias especficas en
ensayos clnicos en adultos asmticos, hace
necesario un cambio en la perspectiva de
estudio de los investigadores y de la industria farmacutica frente al asma, para
desarrollar frmacos capaces de frenar la
progresin del asma desde su inicio, desde el lactante, al nio y al adulto, y desde las formas agudas a las formas crnicas,
considerando que ste es el reto futuro en
la farmacologa del asma.

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 140

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 141

Malformaciones
broncopulmonares congnitas
S. Lin, A. Moreno, G.Vizmanos
Unidad de Neumologa Peditrica y Fibrosis Qustica
Hospital Materno Infantil. Vall dHebrn. Barcelona

RESUMEN

Las malformaciones broncopulmonares congnitas se presentan con una


frecuencia que oscila entre el 7,5% y el 18,7% de todas las malformaciones.
Un agente nocivo que acte en una etapa del desarrollo ocasionar una serie de alteraciones morfolgicas, cuya repercusin depender del tipo de agresin y del momento evolutivo en que tengan lugar. Se expone la teora de
Clements, que apoya el hecho de que las diferentes opciones que pueden aparecer son el reflejo del momento en que tuvo lugar la agresin.
Para su mejor concrecin se ha optado por agruparlas en tres grupos: 1) alteraciones dismrficas pulmonares, 2) malformaciones de tipo focal y 3) malformaciones vasculares. Hemos de sealar, no obstante, que con frecuencia se
asocian a otras malformaciones, fundamentalmente, las que afectan al sistema cardiovascular.
En este captulo se lleva a cabo una revisin de estas malformaciones sealando los datos, tanto clnicos como radiolgicos caractersticos de cada una
de ellas, aportando una serie de consideraciones que nos pueden ser de ayuda para su diagnstico y tratamiento.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 142

142

INTRODUCCIN
Las malformaciones pulmonares congnitas se presentan entre el 7,5% y el
18,7% de todas las malformaciones. No
obstante, pese a esta elevada frecuencia,
muchas de ellas se mantienen asintomticas, lo que favorece que permanezcan
tiempo sin llegar a ser diagnosticadas. Habitualmente este grupo de malformaciones se dividen en cinco grupos anatmicos: 1) pulmn contemplado como un
todo; 2) laringe, trquea y grandes vas areas; 3) pequeas vas y parnquima pulmonar; 4) sistemas linftico y vascular; y
5) caja torcica. En este captulo nos centraremos, fundamentalmente, en las anomalas broncopulmonares y vasculares.
El desarrollo adecuado del aparato respiratorio, es, al igual que el de otros rganos o sistemas, fundamental para el
cumplimiento de las funciones que le son
inherentes. Un agente nocivo que acte
en una etapa del desarrollo causar alteraciones morfolgicas, cuya mayor o menor repercusin depender del momento
evolutivo en que se produzcan. El epitelio
y las glndulas que revisten la laringe, trquea y bronquios, se desarrollar a partir
del endodermo. El cartlago y los msculos que componen la trquea, bronquios
y pulmones se originan en el mesodermo
esplcnico que circunda el intestino anterior.
En la organognesis podemos establecer las siguientes etapas (Tabla 1). Hacia la
4 semana de gestacin el aparato respiratorio slo es una pequea yema endodrmica formada por la evaginacin del tubo

S. Lin, et al.

TABLA 1. Embriologa. Fases del


desarrollo embrionario del pulmn.
Estadio embrionario
(Primeras 6 semanas)
Formacin del surco laringotraqueal
Aparicin de los esbozos
broncopulmonares.
Divisin lobar
Estadio pseudoglandular
(5-17 semanas)
Divisin de las ramas bronquiales
secundarias y terciarias
Desarrollo vascular similar
Estadio canalicular (17-26 semanas)
Formacin de la membrana
alveolocapilar y los acinos
Inicio de la sntesis del surfactante
Estadio sacular
(24 semana al nacimiento)
Crecimiento del rbol vascular y
linftico
Estadio alveolar
(Hasta 12-18 meses de vida)
Aumento del nmero de alvolos

digestivo primitivo procedente del endodermo. A la 5 semana, el brote inicial ha


crecido constituyendo la trquea, que experimenta en este momento dos divisiones, que constituirn los dos bronquios
principales. A la 6 semana, se establece la
conexin de los vasos arteriales y venosos
con las cavidades cardacas derecha e izquierda. En las 7-8 semanas se diferencia el msculo liso, apareciendo tambin:
el epitelio, las glndulas mucosas y las clulas caliciformes que recubren las vas areas; se completan las ramificaciones del
rbol bronquial. Sobre las 10-12 semanas

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 143

Malformaciones broncopulmonares congnitas

estos elementos aparecen en la trquea y


bronquios. Al final de la 14 semana se detecta, segn algunos autores, la presencia
de moco y aparece cartlago primero en
trquea y despus en los bronquios. Entre
la 16 y la 24 semana, el pulmn consigue
su aspecto lobular, estando desarrollada la
va area de forma prcticamente total. Se
han formado hasta 17 rdenes de ramificacin y los bronquiolos respiratorios terminales. La luz de bronquios y bronquiolos aumenta de tamao inicindose la formacin de bronquiolos respiratorios, conductos alveolares, alvolos y tejido pulmonar subyacente. En esta etapa se puede
efectuar el intercambio de gases dada la
completa vascularizacin. Entre la semana 22 y la 24 el epitelio cuboide se aplana
y aparece la diferenciacin entre neumocitos tipo I (futura membrana alveolocapilar) y tipo II (formacin de clulas secretoras productoras de factor tensoactivo). Entre las semanas 26 y 32, tiene lugar
la formacin de las ltimas generaciones
de las vas areas (conductos y sacos alveolares), sobreviniendo el crecimiento de
los capilares alveolares y la barrera entre
la zona area (epitelio alveolar) y la zona
sangunea (endotelio capilar) se adelgaza. El aparato respiratorio se encuentra a
partir de este momento en situacin de poder realizar su funcin a pleno rendimiento.
Clements(1) expone su teora sobre la
aparicin de las malformaciones, basndose en que el desarrollo pulmonar se rige
por unos principios bsicos: 1) el rbol
bronquial completa su desarrollo hacia
la 16 semana de gestacin; 2) los vasos

143

preacinares siguen el desarrollo de las vas


areas y los intraacinares el de los alvolos; 3) la prctica totalidad de los alvolos
(95%) se desarrollan posteriormente al nacimiento, aumentando su nmero hasta
los 8 aos de edad; 4) en cualquier estadio
del desarrollo, el crecimiento de las diferentes estructuras (vas areas, alvolos, arterias, etc.) no siempre es uniforme; 5) en
los estadios tempranos, los extremos de los
brotes bronquiales son irrigados por un
plexo capilar sistmico, derivado de la aorta primitiva. Este plexo regresa mientras el
pulmn avanza con el desarrollo de la arteria pulmonar.
Basndose en estos principios se puede ofrecer una explicacin si no de todas
las malformaciones pulmonares, si de las
que vemos con mayor frecuencia. Esta teora presenta las diferentes opciones que
pueden resultar de una agresin, durante
el desarrollo bronquial, remarcando que
no se trata tanto del tipo de agresin sino
del momento evolutivo en que tiene lugar
(Fig. 1).

MALFORMACIONES
BRONCOPULMONARES CONGNITAS
Para su mejor concrecin hemos optado por dividirlas en tres grandes grupos:
1. Alteraciones dismrficas pulmonares,
caracterizadas por el paro en el desarrollo de la totalidad de un pulmn o
de un lbulo: agenesia, aplasia e hipoplasia.
2. Malformaciones focales, que normalmente slo afectan a una parte del pul-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 144

144

S. Lin, et al.

Lesin
focal

Normal

Vascularizacin sistmica
a pulmn normal

Arteria
pulmonar

Plexo sistmico
(aorta primitiva)

Agnesia

Pulmn anmalo con


vascularizacin normal

Vascularizacin sistmica
a pulmn anmalo

Figura 1. Malformaciones congnitas broncoplumonares. Desarrollo anormal del pulmn


(Adaptado de Clements(1)).

mn, difciles de clasificar en ocasiones


cuando se han presentado fenmenos
infecciosos. Entre ellas se encuentran:
la atresia bronquial, el enfisema lobar,
los quistes torcicos nicos (quiste broncognico), la malformacin adenomatoidea qustica y el secuestro pulmonar.
3. Malformaciones vasculares, entre las
que sealamos las anomalas arteriales,
venosas, arteriovenosas.
Con frecuencia se asocian a otras anomalas congnitas, sobre todo, las que afectan al sistema cardiovascular (secuestro
pulmonar y el pulmn hipogentico).

1. Alteraciones dismrficas
pulmonares
Boyden describi tres trminos para
describir estas anomalas: agenesia pulmonar, aplasia pulmonar e hipoplasia pulmonar. En una visin ms moderna se engloban las tres posibilidades bajo la denominacin de complejo agenesia-hipoplasia, ya que la radiologa es similar en
todos ellos(2).
Agenesia pulmonar
Corresponde a la falta de rbol bronquial y tejido pulmonar. Suele ser de tipo

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 145

Malformaciones broncopulmonares congnitas

familiar y se acompaa de otras malformaciones, sobre todo, de tipo cardiovascular. Habitualmente es unilateral. Son
raros los casos de agenesia lobar afectando, sobre todo, a los lbulos superiores y
medio. La presencia de agenesia bilateral
es rarsima y se asocia a anencefalia. La
radiografa de trax anteroposterior muestra un trax opaco con evidente desplazamiento del mediastino hacia el lado
afecto, estrechamiento de los espacios intercostales y herniacin del pulmn contralateral que ocupa el hemitrax afectado, recordando una extensa atelectasia
del pulmn (Fig. 2). Puede manifestarse
en el neonato como un distrs respiratorio, asimetra torcica con desplazamientos de los tonos cardacos hacia el
lado afecto y ocasionalmente como infecciones recurrentes en la primera infancia. No obstante, se trata de una malformacin bien tolerada y que no impide un desarrollo normal. El pronstico
para la agenesia en el lado derecho es peor
que las lesiones en la izquierda, dado el
mayor desplazamiento del corazn y mediastino, lo que comporta una mayor distorsin de la va area. Es recomendable
el control de la asimetra torcica y de
la posible escoliosis.
Aplasia pulmonar
Existe un bronquio rudimentario, pero
sin tejido pulmonar.
Hipoplasia pulmonar
El pulmn contiene todos los elementos que le corresponden, pero de un tamao ms reducido. Cuando se presenta

145

Figura 2. Agenesia pulmonar. Opacidad


del hemitrax derecho condesplazamiento
mediastnico hacia la derecha.

como una malformacin aislada la tolerancia es perfecta y puede ser un hallazgo casual. Con frecuencia forma parte del
llamado sndrome de la cimitarra, caracterizado por hipoplasia pulmonar derecha,
dextrocardia y drenaje venoso anmalo.
La hipoplasia pulmonar se asocia, habitualmente, con la hernia diafragmtica
congnita, ya que sta ocasiona una falta
de desarrollo pulmonar ipsilateral, por reduccin del espacio intratorcico disponible para su crecimiento.
En los casos de hipoplasia (Fig. 3) se visualiza un pulmn de tamao reducido,
con desplazamiento mediastnico. Su sintomatologa est condicionada por la presencia de otras alteraciones asociadas (sndrome de la cimitarra). La gammagrafa
pulmonar pone de manifiesto una hipoperfusin uniforme del pulmn afecto. La
TC visualiza la rotacin mediastnica con
el desplazamiento de las estructuras mediastnicas(3,4).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 146

146

S. Lin, et al.

Figura 3. Hipoplasia pulmonar (hernia diafragmtica intervenida). Pequeo


desplazamiento mediastnico derecho. Gammagrafa pulmonar: ausencia prcticamente
total de perfusin en pulmn derecho.

2. Malformaciones focales
Atresia bronquial
La obliteracin de la luz proximal de un
bronquio segmentario manteniendo al mismo tiempo una estructura distal normal, se
conoce como atresia bronquial. Su origen
parece estar relacionado con una agresin
vascular, probablemente entre las 4-15 semanas de gestacin, que interrumpe el desarrollo evolutivo, formndose el segmento atrsico. El aire penetra en el segmento
afectado a travs de vas colaterales (poros
de Cohn y canales de Lambert), produciendo hiperinsuflacin y atrapamiento areo. Las secreciones generadas en los bronquios distales se acumulan en el bronquio
proximal obstruido provocando la impactacin del moco (mucocele/broncocele). La
imagen del mucocele, constituye una caracterstica de esta alteracin, pudiendo presentarse bajo diferentes formas(5) (Fig. 4).

Figura 4. Atresia bronquial segmentaria.


Hiperclaridad derecha. Imagen densa hiliar
que corresponde al mucocele.

Esta malformacin normalmente afecta a un segmento y muy raramente a un


bronquio lobar. En la mayora de los casos
(64%) se sita a nivel del lbulo superior
izquierdo (segmento apical-posterior), en
un 14% en lbulo inferior izquierdo y un

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147

Malformaciones broncopulmonares congnitas

Figura 5. Atresia bronquial segmentaria. Imgenes de TC torcica, mostrando la


hiperclaridad y el mucocele.

8% en lbulo medio(6), pudiendo asociarse a otras anomalas.


En muchas ocasiones es asintomtica
(50% de los casos), pudiendo llegar a ser
un hallazgo radiolgico ocasional. El mucocele se traduce en la radiografa por una
opacidad de forma ovoidea, que se encuentra rodeada por un rea de hiperlucencia, fcilmente demostrable realizando
una placa en fase espiratoria, que pone de
manifiesto durante la fase espiratoria el
atrapamiento areo localizado, con una
imagen redondeada central que corresponde al mucocele. La TC torcica, muestra una zona de hiperinsuflacin con la
imagen tpica del mucocele en su interior
(Fig. 5) que muestra en su interior la presencia de gas y lquido, pudiendo tener aspecto qustico.
Otros casos son sintomticos, con infecciones recurrentes o en los que la distensin de la zona afecta puede comprometer la funcin de la parte de pulmn
normal. En esta situacin la exresis quirrgica es el tratamiento recomendado. En

los pacientes asintomticos, se puede mantener una actitud expectante.


Enfisema lobar congnito
Se trata de una malformacin relacionada con una anomala cartilaginosa (50%)
o del tejido de sostn bronquial. Esta alteracin provoca un mecanismo valvular,
que permite la entrada de aire en un lbulo al mismo tiempo que dificulta su salida. Algunos autores sugieren la posibilidad de que exista un nmero excesivo de
ramificaciones broncoalveolares que originan un lbulo polialveolar.
Suele presentarse con mayor frecuencia en los lbulos superiores de uno u otro
pulmn y ocasionalmente en el lbulo medio del pulmn derecho, pudindose observar desde los primeros momentos de la
vida(7). Actualmente los estudios ecogrficos permiten su diagnstico en el perodo antenatal, mostrndose como un pulmn ecognico brillante(8).
Dados los mecanismos valvulares que
concurren en esta malformacin, lo ms

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 148

148

llamativo es la presencia de una hiperinsuflacin progresiva del lbulo enfisematoso, que tiende a ocupar la mayor parte
del hemitrax desplazando el mediastino y provocando un grado variable de dificultad respiratoria. En funcin de ello,
esta anomala puede manifestarse ya en
los primeros momentos de la vida, con dificultad respiratoria manifiesta y datos auscultatorios que permiten su sospecha: desplazamiento de los tonos cardacos y asimetra ventilatoria. Habitualmente estas
manifestaciones son progresivas, comprometiendo la funcin respiratoria y obligando a actuar de forma drstica.
En ocasiones la sintomatologa es ms
leve y de aparicin algo ms tarda, manifestndose como cuadros de bronquitis
obstructiva en el curso de una virosis respiratoria. Existen tambin pacientes totalmente asintomticos en los que el diagnstico se efecta de forma casual al practicar una radiografa de trax. En algunos
casos aislados la tendencia natural es hacia la regresin de los sntomas, como hemos tenido ocasin de comprobar. Radiolgicamente se muestra como un parnquima pulmonar hiperinsuflado, con desplazamiento mediastnico hacia el lado
contralateral y herniacin del lbulo afecto (Fig. 6). La TC de alta resolucin demuestra la zona enfisematosa y la compresin del parnquima no afectado. La
gammagrafa pulmonar de perfusin confirma la sospecha diagnstica al mostrar
una zona de hipoperfusin localizada.
El tratamiento a recomendar en los casos que presentan sntomas evidentes, no
permite dudas. La exresis del lbulo afec-

S. Lin, et al.

Figura 6. Enfisema lobar congnito.


Hiperinsuflacin del lbulo superior
izquierdo. Desplazamiento mediastnico.

to es el tratamiento de eleccin. En los casos poco o nada sintomticos puede permitirse una actitud expectante de la indicacin quirrgica.
Quiste broncognico
Esta entidad se denomina tambin con
el trmino de quiste congnito nico del
trax(4). Representa casi el 5% de las masas mediastnicas(9). Se origina por una alteracin de la ramificacin del rbol traqueobronquial. Se trata de cavidades cerradas recubiertas de epitelio ciliado pseudoestratificado al igual que el de trquea
y bronquios, rodeado de tejido muscular
y conjuntivo con o sin cartlago. Dado
que la mucosa es secretora, los quistes
pueden contener una sustancia de aspecto
opalino, y crecer en funcin del acmulo de esta secrecin. La catalogacin definitiva del quiste vendr definida por
el estudio de su pared, aunque hay que
sealar que en los casos en que se asocia

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 149

149

Malformaciones broncopulmonares congnitas

Figura 7. Quiste broncognico. Imagen de masa en mediastino posterior .TC Torcica:


imagen paravertebral de localizacin en mediastino posterior.

a infeccin el diagnstico se hace francamente difcil.


Anatomopatolgicamente, en ocasiones, se hace difcil el poder distinguir si se
trata o no de un quiste congnito, ya que
algunos quistes adquiridos pueden presentar, as mismo, epitelio pseudoestratificado ciliado.
Su localizacin va a depender del momento evolutivo en el que tiene lugar
la agresin, puede ser, tanto en mediastino (75%), como en parenquima (25%).
Son excepcionales otras localizaciones,
cutnea, pericardica, diafragmtica e incluso abdominal. Un reciente estudio sobre 68 casos de quiste broncognico, demostr cifras similares con un claro predominio de la localizacin mediastnica (85%) frente a un 10% intrapulmonar(10). La regin subcarinal es la ms frecuente para los mediastnicos y los lbulos inferiores para los intrapulmonares. Este hecho condiciona que, en ocasiones, pueda comprometer trquea, esfago o bronquios, provocando manifes-

taciones clnicas por los fenmenos compresivos que origina (hiperinsuflacin del
pulmn ipsilateral).
Su presentacin clnica es muy variable. Puede manifestarse como un distrs
respiratorio al nacer o bien en fases ms
tardas(11,12). Aunque existen formas de presentacin asintomticas constituyendo un
hallazgo casual, no es infrecuente que en
los nios se pueda presentar bajo una forma de compromiso respiratorio, con una
historia ms o menos prolongada de procesos bronquiales intercurrentes.
La radiografa de trax puede ser suficiente para detectar esta malformacin, ya
sea por la lesin por s misma o por las complicaciones que puede ocasionar (Fig. 7). La
TC permite evaluar su relacin anatmica
con las estructuras adyacentes, poniendo
de manifiesto la existencia de una masa
redondeada de mayor densidad, probablemente debida a hemorragias intraqusticas, elevado contenido proteico o presencia de calcio. La resonancia magntica
(RM) contribuye a confirmar la informa-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 150

150

cin. Los estudios de RM efectuados en


el perodo de gestacin posibilitan en ocasiones el diagnstico prenatal(13,14). La ecografa mediastnica puede permitirnos la
confirmacin de que se trate de una masa
qustica. Los estudios gammagrficos de
perfusin informan sobre la presencia de
una zona ausente de perfusin de aspecto
redondeado.
Aunque algunos autores han recomendado una actitud expectante ante esta
malformacin manteniendo un control
evolutivo peridico, en la actualidad se recomienda que los quistes de localizacin
intrapulmonar, se consideren como quistes broncognicos y se sometan a ciruga,
dado que por su constitucin secretora y
al ser una cavidad cerrada, su tendencia
natural ser a crecer con el riesgo que este
hecho comporta, al potenciar los fenmenos compresivos(15).
Malformacion adenomatoidea qustica
congnita
La caracterstica principal de esta malformacin es la proliferacin adenomatoidea en los bronquiolos terminales, que
produce quistes de tamao variable y recubiertos por epitelio bronquial. Constituyen aproximadamente el 25% de las malformaciones pulmonares congnitas. En
1977, Stoker dividi morfolgicamente
esta entidad en tres tipos: Tipo I, quistes
mayores de 2 mm (50%), Tipo II menores de 2 mm (40%) y Tipo III, malformacin de aspecto slido de apariencia seudoglandular con quistes menores de 0,5
mm y abundante tejido muscular liso
(10%).

S. Lin, et al.

Raramente afecta a ms de un lbulo,


y en ocasiones puede tener vascularizacin
sistmica asociada a secuestro pulmonar.
A veces se asocia tambin a polihidramnios e hidrops fetal, siendo rara la asociacin a malformaciones extrapulmonares.
Histolgicamente est formada por
espacios qusticos recubiertos de epitelio
respiratorio cuboidal ciliado, glndulas
mucosas, paredes bronquiales y sacos alveolares. Puede manifestarse en los primeros momentos de la vida bajo la forma de un distrs respiratorio grave, sobre todo en las llamadas formas slidas
(Tipo III) en las que adems coexiste una
hipoplasia del pulmn por la compresin
que supone la masa(2). La zona pulmonar
afectada puede estar conectada a estructuras bronquiales teniendo a nivel perfrico comunicacin con el parnquima
aireado.
Puede ser aparente ya en la vida fetal,
sobre todo cuando su tamao es grande y
slido (Tipo III). En el recin nacido se puede manifestar como un distrs respiratorio, con ausencia del murmullo vesicular,
desplazamiento de los tonos cardacos e
hiperexpansin del hemitrax afecto. Si
los quistes se infectan la evolucin del problema se complica.
No es infrecuente que se descubra tras
una infeccin respiratoria diagnosticada
de neumona de lenta resolucin. Ocasionalmente ha sido confundida con un derrame tabicado. La ecografa que se lleva a
cabo en los derrames pleurales ha permitido evitar estos errores (Fig. 8).
Al igual que otras malformaciones su
diagnstico puede ser como un hallazgo

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 151

Malformaciones broncopulmonares congnitas

151

Figura 8. Malformacin adenomatoidea qusitica congnita. Rx trax; infiltrado en base


izquierda. TC: imagen de mltiples quistes en la zona afecta; vascularizacin aumentada.

accidental, en los casos en que no ha existido infeccin.


Su pronstico viene condicionado por:
el carcter secretor de sus estructuras, hecho que favorece el crecimiento de los quistes, por su comunicacin con la va area,
lo que no hace infrecuente su infeccin
y por la dimensin del tejido afectado que
determina la viabilidad del feto.
Los controles ecogrficos prenatales
pueden poner en evidencia la presencia
de polihidramnios, por alteracin de la
dinmica del lquido amnitico, y de ocupacin torcica por malformacin de
quistes pequeos, lo que se relaciona con
un peor pronstico, mientras que los
quistes de mayor tamao y con ausencia
de polihidramnios lo tienen mejor. La TC
o la RM, permiten definir mejor el aspecto de la lesin, mostrando usualmente
unos quistes ms pequeos que, habitualmente, rodean al de mayor tamao
(Figs. 9 y 10).
En el perodo fetal, el diagnstico de
esta malformacin constituye una de las

indicaciones de la ciruga fetal, dada la elevada mortalidad que presentan las formas
con polihidramnios.
En el recin nacido o en nios ms mayorcitos, la ciruga(16) con la extirpacin del
lbulo afecto es sin duda el tratamiento de
eleccin. Hay que tener en cuenta en los
casos de grandes quistes el grado de hipoplasia existente, ya que sta puede comprometer la evolucin posterior.
Secuestro pulmonar
Definimos el secuestro pulmonar
como una porcin de parnquima pulmonar sin conexin con el rbol traqueobronquial, y que recibe suministro arterial sistmico que, habitualmente, proviene de la aorta torcica o abdominal. El
secuestro pulmonar representa una malformacin de los sistemas respiratorio y
vascular primitivos, en la cual el tejido
pulmonar fetal es separado de la estructura traqueobronquial principal dotado
de irrigacin sistmica (2,17). Su origen embrionario es muy precoz y probablemen-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 152

152

Figura 9. Malformacin adenomatoidea


qustica congnita. TC: mltiples quistes
de localizacin basal izquierda.

te puede corresponderse con una alteracin de la vasculognesis del territorio


afecto o bien con una oclusin de los vasos que, normalmente, deben irrigarlo. La
zona afecta queda aislada y conectada con
el territorio sistmico. Los secuestros pertenecen al grupo de las alteraciones o defectos del intestino anterior.
Se han descrito dos tipos: 1) extralobar,
que tiene su propia pleura que lo separa
del resto del pulmn y con retorno venoso sistmico; 2) intralobar, que comparte
pleura con el pulmn normal y cuyo drenaje venoso es a travs de las venas pulmonares. Este ltimo se considera ms que
una malformacin congnita, una malformacin adquirida, probablemente secundaria a procesos infecciosos repetidos.
El trabajo de Stoker en ms de 42.000 estudios necrpsicos en lactantes, no encontr ningn caso de secuestro intralobar. Todo parece indicar que la mayora de
los casos de secuestro intralobar se trata de
secuestros adquiridos(13). En los dos casos,

S. Lin, et al.

Figura 10. Malformacin adenomatoidea


qustica congnita. TC: quiste nico.

la zona secuestrada no tiene una estructura normal, ya que al no estar conectado


a la va area, ni se airea normalmente, ni
es posible que drene sus secreciones. En
los intralobares parece existir cierta conexin que permite una discreta aireacin
pero que no permite el drenaje de las secreciones.
Se ha descrito tambin el pseudosecuestro pulmonar que se correspondera
con una herniacin del tejido heptico en
el territorio pulmonar. Recientemente hemos tenido ocasin de ver un caso de fusin hepatopulmonar, en que el que se demostr la existencia de una irrigacin sistmica de la porcin pulmonar, adems
de un drenaje venoso anmalo e hipoplasia pulmonar. Estos hallazgos hacen difcil su clasificacin.
Desde el punto de vista clnico, el secuestro extralobar habitualmente no da
sintomatologa, dada su falta de comunicacin con la va area, excepto los secundarios al efecto masa. El intralobar por
el contrario, puede manifestarse como neu-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 153

153

Malformaciones broncopulmonares congnitas

Figura 11. Secuestro pulmonar. Rx de trax: condensacin basal de localizacin en LII.


Angiografa digital: vascularizacin anmala que parte de la aorta abdominal.

monas de repeticin de idntica localizacin, como absceso pulmonar o por la presencia de hemoptisis amenazantes.
Radiolgicamente el secuestro aparece
como una imagen densa triangular en el
segmento medial basal del lbulo inferior,
con desplazamiento de la trama broncovascular (Fig. 11). En ocasiones se aprecia
una proyeccin lineal hacia la aorta. La TC
torcica helicoidal (18), proporciona infor-

mala. Hay que tener en cuenta que la existencia de una arteria sistmica puede complicar el curso operatorio.
Hay que sealar que algunos autores(19)
han descrito que los secuestros pueden disminuir e incluso llegar a desaparecer espontneamente, por lo cual proponen no
actuar quirrgicamente en los casos asintomticos.

macin sobre la localizacin del secuestro,


pero es la RN, la que aporta los detalles,
llegando a desplazar a la arteriografa que
constitua una exploracin habitual en estos casos.
El tratamiento es quirrgico en los dos
tipos de secuestro. En los intralobares se
debe efectuar una lobectoma y en el extralobar, al ser una masa aislada, se puede intentar la reseccin de la zona an-

3. Malformaciones vasculares
Incluimos en este grupo diversas anomalas anatmicas aparecidas como consecuencia de alteraciones en el desarrollo
embrionario de los vasos pulmonares, fundamentalmente arco artico y arteria pulmonar, que pueden ocasionar con frecuencia, la compresin de las vas respiratorias con la sintomatologa que ello comporta.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 154

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S. Lin, et al.

Figura 12. Anillos vasculares. A) Doble arco artico. B) Arco artico derecho. C) Arteria
pulmonar izquierda anmala

Anillos vasculares
Gross, en 1945, describe por primera
vez la anatoma de los anillos vasculares,
y posteriormente Stewart los clasifica en
funcin de los hallazgos embriolgicos, radiolgicos y anatomopatolgicos. El consenso actual seala cuatro grandes grupos:
1. Doble arco artico. Es la forma ms frecuente de anillos que causa sintomatologa(20). Tiene lugar cuando el cuarto arco branquial y las races articas
dorsales persisten a ambos lados. Se forma entonces un anillo cuya parte anterior es el arco izquierdo y la posterior
el arco derecho, que suele ser de mayor
tamao. El anillo comprime la trquea
por delante y el esfago por detrs. Con
ello el calibre de la trquea se encuentra disminuido llegando a presentar
una estenosis tipo III, con o sin traqueomalacia asociada (Fig. 12).
2. Arco artico derecho. Esta variante cursa habitualmente sin sntomas, ya que
no comprime ninguna estructura a-

rea. El cuarto arco branquial izquierdo


dorsal sufre una regresin parcial o total, el derecho pasa por detrs del esfago y desciende por la izquierda. El ligamento arterioso, que partiendo de la
aorta descendente se extiende hasta la
arteria pulmonar izquierda, completa
el anillo.
La presencia de arteria subclavia izquierda aberrante es una variante de esta
anomala. En este caso hay una persistencia de la aorta dorsal izquierda que se fusiona con la sptima intercostal, provocando una compresin esofgica. El ligamento arterioso que se extiende de la aorta descendente a la pulmonar izquierda
completa el anillo. El anillo desaparece
al liberar el ligamento.
3. Arteria innominada. La compresin
que origina este vaso se debe a un origen anmalo de esta arteria que compromete la cara anterior de la trquea.
La alta inciencia de traqueomalacia y
el hallazgo de identaciones traqueales

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 155

Malformaciones broncopulmonares congnitas

anteriores (broncoscopia) pone en duda


el verdadero papel de la compresin
vascular como origen de los sntomas.
Ocasionalmente provocan una clnica
de obstruccin leve que se soluciona
con el paso del tiempo. El estridor y los
episodios de apnea y cianosis aparecen
en el lactante, relacionndose, fundamentalmente, con la traqueomalacia.
Hay que sealar que cursa con un esofagograma normal.
4. Sling de la pulmonar. Esta anomala no
es muy frecuente. Se produce cuando la
arteria pulmonar izquierda tiene su origen en la pulmonar derecha. Al intentar
nutrir el pulmn izquierdo, el vaso anmalo es arrastrado al hilio pulmonar izquierdo entre la trquea y el esfago. Este
nacimiento tan anmalo provoca una
compresin de la trquea distal y del
bronquio principal derecho al pasar la
arteria entre la trquea y el esfago en
su trayecto hacia el pulmn izquierdo.
Se clasifica en dos tipos: tipo I, la carina en estos casos se encuentra a nivel
de las vrtebras torcicas; tipo II, la
morfologa traqueobronquial no est
conservada, no existe una autntica carina. Este tipo se asocia a diferentes grados de estenosis bronquial, en ocasiones comprometiendo importantes segmentos bronquiales. Puede presentarse asociada a otras malformaciones,
siendo ste un dato importante en la
precocidad de su diagnstico.
En estos tipos de alteraciones vasculares, el grado de compresin de la trquea
y del esfago van a marcar la sintomatologa. La intensidad de los mismos abar-

155

ca desde un cuadro de dificultad respiratoria en el perodo neonatal inmediato, al


diagnstico casual en el adulto. En los casos en que las manifestaciones clnicas son
muy precoces (en el primer ao de la vida),
se precisa la correccin quirrgica del anillo. La compresin de la trquea es la manifestacin de frecuencia ms elevada (7597% segn las series)(21). El estridor incrementado por el ejercicio, la ingesta y las
sobreinfecciones respiratorias es el principal sntoma. En algunos casos los nios
pueden presentar taquipnea y tendencia a
la hiperextensin del cuello, como mecanismo para aliviar la compresin.
Las tcnicas de imagen contribuyen al
diagnstico en mayor o menor grado. La
radiografa simple de trax tiene un valor relativo. En algunas series la rentabilidad alcanza el 100% de los casos(22), aunque este resultado nos parece algo exagerado. El esofagograma mostrando las identaciones esofgicas en todos los anillos,
menos, tal y como hemos nombrado anteriormente, en la compresin de la arteria innominada, mantiene una elevada rentabilidad, entre el 95 y el 100%. La TC helicoidal y la RM son tcnicas que muestran
con nitidad los anillos(23), sobre todo en
los casos en que el esofagograma es normal. Con la tcnica de TC helicoidal es posible el estudio vascular con imgenes angiogrficas de enorme calidad. Con la angiografa-TC se visualizan imgenes en el
momento en que las arterias estan llenas
de contraste endovenoso y, posteriormente
se pueden procesar para conseguir imgenes angiogrficas (Fig. 13). La RM constituye la tcnica de eleccin en la evalua-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 156

156

S. Lin, et al.

Figura 13. TC: doble arco artico. Improntas esofgicas

cin de anomalas de la arteria pulmonar y


de la aorta y sus ramas, ya que permite alcanzar una elevada definicin anatmica.
Por lo que respecta al tratamiento de estas anomalas, podemos concretar los siguientes puntos: 1) cualquier paciente que
presente sintomatologa importante con
crisis de apnea, disfagia muy evidente, signos de dificultad respiratoria e infecciones
respiratorias recurrentes es susceptible de
la intervencin quirrgica; 2) slamente
los sintomas ocasionados por la presencia
de la arteria innominada son tributarios
de un tratamiento conservador, ya que el
crecimiento favorece su mejora; 3) es importante en todos los casos valorar la presencia de anomalas asociadas, ya que pueden comprometer la resolucin del problema despus de la correccin quirrgica. Algunos autores aconsejan la prctica
de una broncoscopia intraoperatoria para
confirmar la resolucin de la compresin
de la va area.
Sndrome de la cimitarra
Se le conoce tambin con el nombre de
sndrome venolobar congnito, y se ca-

racteriza por un retorno venoso anmalo


total o parcial del pulmn derecho a la
vena cava inferior o a la aurcula derecha
asociado a hipoplasia del pulmn afecto y
aporte sistmico arterial parcial.
Las manifestaciones clnicas de esta alteracin son dependientes de la asociacin
que presente con otras malformaciones
(cardiopatas en el 35%). En el perodo neonatal con frecuencia se une a anomalas
cardacas con un gran aporte arterial sistmico, lo que comporta la presencia de
hipertensin pulmonar. La taquipnea, insuficiencia cardaca y la hipertensin pulmonar son la regla. En edades ms tardas
puede pasar desapercibido al no asociarse a anomalas
La RM permite valorar la intensidad del
shunt izquierda-derecha demostrando el suministro arterial infradiafragmtico (Fig. 14).
Su tratamiento(24) va a depender la la
gravedad de la hipertensin pulmonar y
del grado de insufiencia cardaca que presentan los pacientes. En muchos casos hay
que efectuar una neumectoma e incluso
el trasplante pulmonar por la hipertensin
pulmonar

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 157

157

Malformaciones broncopulmonares congnitas

agenesia de ramas puede incluso ser normal.


Debe mantenerse un tratamiento conservador si no existe hipertensin pulmonar y el paciente no presenta sintomatologa.

Figura 14. Sndrome de la cimitarra o


sndrome venolobar congnito. Signo de la
cimitarra. Hipoplasia derecha, drenaje
venoso pulmonar anmalo.

Agenesia de la arteria pulmonar o de


sus ramas
Constituye una anomala infrecuente,
normalmente asociada otras malformaciones cardacas. El pulmn de la agenesia
tiene un suministro arterial sistmico y
el contralateral un hiperaflujo sanguneo
a travs de la arteria pulmonar de su lado.
Las manifestaciones clnicas son las infecciones respiratorias repetidas y la presencia de hemoptisis por la vascularizacin
sistmica. La radiografa de trax puede
mostrar un pulmn hiperlucente. En la

Fstulas arteriovenosas
En esta malformacin vascular, la comunicacin directa entre el territorio arterial y venoso da lugar a un shunt derecha
izquierda. En funcin de la importancia del
shunt se presenta desaturacin de oxgeno,
que puede alcanzar el 55%. Aunque se trata de una malformacin congnita su diagnstico suele ser tardo. Ocasionalmente se
asocia al sndrome de Rendu-Osler-Weber
(telangiectasia hereditaria).
En el lactante y nio pequeo se presenta con una clnica de cianosis, policitemia y acropaquia. La radiografa de trax puede mostrar una imagen de condensacin con cierto aspecto qustico o
bien un aumento vascular difuso, segn se
trate de una forma localizada o difusa. En
el adolescente no es infrecuente la presencia de hemoptisis o accidentes cerebrovasculares.
Puede intentarse la embolectoma,
aunque no es infrecuente que se demuestre insuficiente y debamos recurrir a la lobectoma.

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 159

Displasia broncopulmonar
G. Garca Hernndez, C. Luna Paredes
Seccin de Neumologa y Alergia Peditricas.
Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid

RESUMEN

La displasia broncopulmonar contina siendo una enfermedad respiratoria importante en la edad peditrica, pese a los avances obtenidos en la prevencin y tratamiento del sndrome del distrs respiratorio neonatal. Dichos
avances han posibilitado la supervivencia de nios muy inmaduros, lo que ha
dado lugar a modificaciones en el perfil de la enfermedad. La inmadurez
pulmonar, la falta de surfactante y la infeccin prenatal, junto con la oxigenoterapia y la ventilacin mecnica, contribuyen al desarrollo del cuadro. La
presencia de radicales de oxgeno, citocinas proinflamatorias y enzimas proteolticas liberadas por neutrfilos migrados al pulmn, reforzaran el proceso
inflamatorio. La oxigenacin adecuada y la nutricin del paciente son pilares
bsicos del tratamiento. El empleo de diurticos, corticoides y broncodilatadores resulta ms controvertido. Durante los primeros aos de vida son frecuentes las agudizaciones respiratorias, por lo que se aconseja el seguimiento
de estos nios por un neumlogo peditrico. El pronstico a largo plazo suele
ser favorable.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 160

160

G. Garca Hernndez, et al.

INTRODUCCIN

DEFINICIONES

En 1967, Northway describi un cuadro pulmonar que se presentaba en prematuros con enfermedad de la membrana hialina (EMH), tratados con ventilacin mecnica y altas concentraciones
de oxgeno, y lo denomin displasia
broncopulmonar (DBP) (1). La media de
edad gestacional de esos nios era de 32
semanas y anatomopatolgicamente el
cuadro se caracterizaba por bronquiolitis necrotizante, cambios compatibles
con hipertensin pulmonar, infiltrados
celulares inflamatorios y zonas de hiperinsuflacin, alternando con otras de atelectasia, as como presencia de fibrosis
en las fases avanzadas(2). Desde entonces
ha mejorado la asistencia perinatal, y
esto se ha traducido por una mayor supervivencia de prematuros, cada vez ms
inmaduros. Actualmente es poco habitual que la DBP aparezca en recin nacidos de 32 semanas, siendo ms frecuente entre los de 23-28 semanas, cuando
todava no se ha completado la fase de
alveolognesis en el pulmn. Las caractersticas clnicas y anatomopatolgicas
de esta nueva DBP han hecho que algunos autores prefieran denominarla enfermedad pulmonar crnica neonatal o
de la prematuridad (EPCP) (3) . Sin em-

Los criterios diagnsticos clsicos de la


DBP incluyen:
1. Antecedentes de dao pulmonar agudo (primario o inducido por ventilacin mecnica) durante las dos primeras semanas de vida.
2. Clnica respiratoria: taquipnea, retraccin costal, auscultacin patolgica.
3. Necesidad de oxgeno: presin arterial
de oxgeno (PaO2) < 60 mm Hg y/o saturacin de oxgeno (Sat O2) < 90%,
con una fraccin inspirada de oxgeno
(FiO2) de 0,21.
4. Las alteraciones clnicas y la necesidad
de oxgeno suplementario persisten a
los 28 das de vida.
5. Existen alteraciones radiolgicas (ver
ms adelante), pero stas pueden aparecer pasados dichos 28 das.
La mayor supervivencia de los nios ms
inmaduros hace que bastantes de aqullos
que pesaron menos de 1.000 g al nacer sigan
necesitando oxgeno a los 28 das de vida,
resultando ms til el criterio de precisar oxgeno a las 36 semanas de edad gestacional
corregida, para identificar a aquellos nios
que despus van a presentar patologa pulmonar (6). Ms recientemente se ha propuesto
una nueva clasificacin que evala a los pacientes en momentos distintos, dependiendo de su edad gestacional5 (Tabla 1).

bargo, parece ms adecuado continuar


aplicando el trmino DBP y reservar el
de EPCP para describir el conjunto de
enfermedades pulmonares crnicas, entre las que se incluye la DBP, que aparecen en el prematuro(4,5).

EPIDEMIOLOGA
A pesar de los avances efectuados en
la prevencin y tratamiento del sndro-

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161

Displasia broncopulmonar

TABLA 1. Criterios diagnsticos de la DBP(5).


Momento de la
evaluacin

36 semanas de EPC
o al alta (en < 36 semanas
de EG)

DBP leve

No precisa oxgeno suplementaro

DBP moderada
DBP grave

> 28 das y < 56 das de


EPC o al alta (en 32
semanas de EG)

Precisa oxgeno suplementario (< 30%)


Precisa oxgeno suplementario 30% y/o presin positiva
(VPP o CPAP nasal)

EG: edad gestacional. EPC: edad postconcepcional

me de distrs respiratorio (SDR) neonatal


y al empleo de surfactante, la DBP contina siendo la enfermedad respiratoria ms
importante que aparece en prematuros
sometidos a ventilacin mecnica. Su incidencia vara, dependiendo de los criterios utilizados para definirla, as como
del tipo de centro y poblacin atendida (7,8), pero en todas las estadsticas se
constata su aumento a medida que disminuye la edad gestacional(9). As, en recin nacidos de 1.250-1.500 g de peso se
sita alrededor del 13-14%, mientras que
en menores de 800 g oscila entre el 15 y
el 50%.

FACTORES DE RIESGO Y
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
Ya en la DBP clsica se consideraban
como causas desencadenantes principales la toxicidad del oxgeno(1,10), as como
el barotrauma y volutrauma causados por
la ventilacin mecnica(11). Adems, son
factores de riesgo la infeccin, especialmente en menores de 1.200 g(12) y la per-

sistencia del ductus arterioso(13). En los nios muy prematuros se sumara una detencin del proceso de alveolizacin pulmonar y desarrollo de los vasos pulmonares(14).
Entre las medidas preventivas que han
demostrado su eficacia para disminuir el
SDR en prematuros est la administracin prenatal de corticoides a la madre(15)
y el uso de surfactante exgeno (16). Sin
embargo, su contribucin a la disminucin de la incidencia de DBP es ms modesta, quizs por haberse conseguido una
supervivencia mayor de nios ms inmaduros. Otra medida eficaz consiste en
proporcionar una ventilacin mecnica
adecuada, procurando que exista una presin media en la va area lo ms baja posible, pero que consiga una buena oxigenacin, sin hiperventilacin, ni sobredistensin pulmonar, ni repercusin
en el gasto cardaco(11). Tambin se debe
evitar la sobrecarga de lquidos, siendo
conveniente restringir sus aportes(17). Finalmente, la suplementacin con vitamina A(18) e inositol(19)parece disminuir
la incidencia de DBP.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 162

162

HALLAZGOS
ANATOMOPATOLGICOS Y
FISIOPATOGENIA
En la DBP clsica se distinguan cuatro
estadios que se solapaban entre si(20):
1. Inflamacin (1 semana de vida): adems de los restos de membrana hialina hay necrosis bronquiolar y bronquiolitis obliterativa.
2. Resolucin de la inflamacin (hasta el
final del 1er mes): existe fibrosis perialveolar, engrosamiento de las paredes
septales, proliferacin de miofibroblastos e hiperplasia de neumocitos
tipo II.
3. Cicatrizacin y remodelacin (1er ao
de vida): se observa fibrosis intersticial,
ms o menos intensa, reas con alvolos colapsados que alternan con otras
zonas enfisematosas, disminucin del
nmero de alvolos e hipertrofia del
msculo liso bronquial.
4. Crecimiento y desarrollo pulmonar (primeros aos de vida): determinan el resultado a largo plazo de la enfermedad.
En la actualidad, la DBP que se ve en
los prematuros ms inmaduros se caracteriza por disminucin del nmero de alvolos y presencia de menos fibrosis intersticial que la observada en las formas
antiguas graves(21).
No se conoce bien la fisiopatologa de
la enfermedad, pero se postula que la inmadurez fisiolgica del pulmn del prematuro, unido a la falta de surfactante y
quizs a la presencia de infeccin e inflamacin antenatales, determinara la aparicin de insuficiencia respiratoria, que

G. Garca Hernndez, et al.

obligara al tratamiento con oxgeno y ventilacin mecnica. Ambos elementos contribuiran a daar el pulmn (liberacin
de radicales libres de oxgeno y citocinas
proinflamatorias)(22,23). Por otra parte, la
generacin local de interleucina (IL-8) atraera neutrfilos al tejido pulmonar. Ellos
liberaran enzimas proteolticas, como la
elastasa, que tambin daaran al pulmn.
La falta de antiproteinasas, debido a la inmadurez pulmonar, aumentara la accin
destructora de las enzimas proteolticas(24).
El proceso reparador comenzara con el reclutamiento de macrfagos y el aumento
local de TGF- (transforming growth factor-) que aumenta la sntesis de enzimas
antiproteoliticos, pero tambin la transcripcin de fibronectina y procolgeno,
habindose asociado los niveles ms altos
de TGF- con la presencia de fibrosis pulmonar ms intensa(25).

CLNICA
En la forma clsica de la DBP, descrita
por Northway(1), se distinguan cuatro estadios:
1. Estadio I (2-3er da de vida): clnica y
radiologa propias de la EMH.
2. Estadio II (4-10 da de vida): mejora de los sntomas respiratorios o empeoramiento, que obliga a aumentar la
asistencia respiratoria. En la radiografa de trax se constatan reas de opacificacin con broncograma y enfisema intersticial.
3. Estadio III (2-3 semanas de vida): mejora de la clnica o empeoramiento, es-

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Displasia broncopulmonar

pecialmente si hay enfisema intersticial, infeccin o ductus arteriososus persistente. En la radiografa de trax se
observan reas de enfisema y atelectasia, as como reas qusticas.
4. Estadio IV (a partir de la 4 semana de
vida): mejora progresiva, permitiendo
disminuir la asistencia respiratoria, aunque probablemente se requieran suplementos de oxgeno durante las siguiente semanas o meses. Tambin puede suceder que el paciente presente insuficiencia respiratoria progresiva, que
obligue a aumentar la asistencia ventilatoria y los aportes de oxgeno. Esta
situacin se puede complicar si se desarrolla hipertensin pulmonar e insuficiencia cardaca derecha. Radiolgicamente existira hiperinsuflacin
pulmonar, reas qusticas, especialmente en lbulos inferiores, as como
reas de atelectasia y cicatrizacin.
Los prematuros de muy bajo peso al nacer pueden presentar un cuadro distinto,
que se inicia con una leve insuficiencia respiratoria, que responde al tratamiento con
surfactante y oxgeno a bajas concentraciones, para en los das siguientes mejorar hasta llegar a prescindir de este ltimo.
Posteriormente, presentan un deterioro progresivo, a veces desencadenado por infeccin o por la persistencia del ductus, que
obliga de nuevo a suplementar con oxgeno y a veces requiere ventilacin mecnica(26). Radiolgicamente puede manifestarse como una opacificacin leve difusa
que se mantiene durante un tiempo, aunque en otros casos los cambios son similares a los del estadio IV de la DBP clsica.

163

Clnicamente los lactantes con DBP


presentan sntomas respiratorios ms o
menos acusados, segn la gravedad del
proceso. Los ms afectados tienen mayor frecuencia respiratoria, tiraje intercostal y subcostal e hipoxemia respirando aire ambiental. Las exacerbaciones
respiratorias son frecuentes(27), y aunque
el virus respiratorio sincitial (VRS) y otros
virus son los principales responsables,
tambin hay que descartar la presencia
de aspiracin o de insuficiencia cardaca. As mismo, puede haber episodios de
apnea, adems de los siguientes problemas:
a. Patologa adquirida de las vas areas
superiores: estenosis subgltica, granulomas larngeos, parlisis de cuerdas
vocales, laringomalacia y traqueomalacia.
b. Escasa ganancia de peso y talla: se suele recuperar coincidiendo con la mejora respiratoria y la disminucin de
las necesidades de oxgeno. Esta falta
de medro se atribuye al mayor trabajo respiratorio que tienen estos pacientes, a la hipoxemia y a la presencia de reflujo gastroesofgico asociado
y/o de insuficiencia cardaca.
c. Reflujo gastroesofgico: no es infrecuente y se puede manifestar con vmitos, rechazo del alimento e irritabilidad, as como con la escasa ganancia
ponderal ya sealada, o bien cursar sin
sntomas digestivos. Desde el punto de
vista respiratorio puede dar lugar a episodios de empeoramiento respiratorio
clnico y radiolgico, as como estridor
y episodios de apnea.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 164

164

d. Problemas cardacos: hipertensin pulmonar, hipertrofia ventricular derecha


e izquierda, shunt derecha-izquierda a
travs del foramen oval permeable e incluso hipertensin arterial sistmica.
e. Otros: alteraciones del desarrollo neurolgico, retinopata de la prematuridad, prdidas de la audicin, problemas de aprendizaje.

PRUEBAS DE FUNCIN
RESPIRATORIA
Es difcil realizar pruebas de funcin
respiratoria en los nios ms pequeos,
pues su falta de colaboracin obliga a emplear la sedacin. Adems, se precisa disponer de equipos costosos, personal entrenado y tiempo. Por otra parte, la situacin clnica de estos nios, a veces comprometida, no anima a su realizacin(28).
La distensibilidad pulmonar est disminuida desde el principio y se suele normalizar entre el primer y segundo aos de vida.
Se ha observado que aquellos nios que despus van a desarrollar una forma grave de
DBP, presentan valores muy bajos durante
la segunda semana de vida(29). La resistencia en la va area es alta y disminuye algo
a partir del tercer ao. Mediante tcnicas de
dilucin con helio o nitrgeno se observa
que la capacidad residual funcional esta disminuida durante los primeros 6 meses, para
luego normalizarse e incluso superar los valores normales. Con la pletismografa corporal total se encuentra aumento de los volmenes pulmonares, que comienzan a normalizarse a partir de los 12 meses, y con la

G. Garca Hernndez, et al.

tcnica de compresin toracoabdominal rpida se pueden obtener curvas de flujo-volumen, que muestran limitacin importante del flujo areo, incluso ms all del primer ao de vida(30).

TCNICAS DE IMAGEN
Adems de la radiografa de trax, cuyos hallazgos ya hemos comentado, es posible realizar una tomografa axial computarizada de alta resolucin (TCAR). Con
esta tcnica, en las fases tempranas, se observan engrosamientos intersticiales peribronquiales e interlobulares, reas de apariencia qustica y otras de atelectasia, as
como bandas parenquimatosas subpleurales. Despus de los 2 aos predominan
los patrones en mosaico, alternando reas de atrapamiento areo con otras de atelectasia, engrosamientos de los septos interlobulares, opacidades subpleurales y distorsin de la arquitectura pulmonar(31).

TRATAMIENTO
Antes de los 28 das de vida, si se sospecha que el cuadro respiratorio puede
evolucionar hacia una DBP, se pueden restringir los aportes lquidos e iniciar tratamiento con diurticos, para evitar que el
edema pulmonar pueda complicar ms el
cuadro respiratorio. La furosemida ha demostrado ser eficaz, pues mejora la distensibilidad pulmonar y disminuye la resistencia en las vas areas. La dosis es de
1-2 mg/kg/da y hay que suplementar con

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 165

165

Displasia broncopulmonar

cloruro potsico (2-3 mEq/kg). Puede producir desequilibrio electroltico por prdidas de sodio, potasio, cloro y calcio, alcalosis metablica, nefrocalcinosis y litiasis
renal. En tratamientos prolongados se puede utilizar la combinacin de hidroclorotiazida (1-3 mg/kg/da) y espironolactona (1-3 mg/kg/da), que produce menos
prdidas electrolticas. ltimamente estos
frmacos tambin han sido cuestionados,
pues se ha visto que pueden dar lugar a situaciones de hipovolemia y de inestabilidad hemodinmica, por lo que habr que
ser cautos a la hora de emplearlos(32). En
esta fase tambin resultan tiles los corticoides sistmicos, pues mejoran la funcin
pulmonar y facilitan el destete del respirador. El que ms se ha empleado ha sido
la dexametasona (0,2-0,5 mg/kg/da como
dosis inicial). Desgraciadamente, adems
de los efectos secundarios conocidos de los
corticoides, se ha observado que incrementan el riesgo de parlisis cerebral, por
lo que actualmente su uso est reservado
a los casos ms graves dependientes del
respirador(33). As mismo, se pueden administrar frmacos por va inhalada, recomendndose el uso de cmaras espaciadoras para ello. Podemos utilizar 2-adrenrgicos (salbutamol o terbutalina) y bromuro de ipratropio, especialmente tiles
si se produce broncoespasmo. Tambin se
pueden utilizar corticoides inhalados para
intentar disminuir la necesidad de tratamiento con corticoides sistmicos(34).
La oxigenoterapia es esencial para estos
pacientes. Manteniendo saturaciones de
oxgeno 94% se acelera la ganancia ponderal y la mejora del cuadro pulmonar, ade-

ms de evitar la aparicin de hipertensin


pulmonar(35). La nutricin tambin constituye un aspecto importante, pues la mejora de la funcin respiratoria est en relacin directa con una buena ganancia ponderal. Se recomienda una ingesta de 120150 cal/kg/da, el 60% de ellas en forma de
grasas, con 3,5 g/kg/da de protenas y menos de 120 mL/kg/da de aportes lquidos.
Durante el seguimiento de estos pacientes se ir retirando la medicacin, siempre de forma paulatina y segn la respuesta
clnica. Hay que ser especialmente cautos con la retirada del oxgeno en los nios dados de alta y que lo reciben en su
casa, siendo aconsejable la realizacin peridica de pulsioximetras con registro para
mayor seguridad. La retirada se iniciar en
perodos de vigilia, luego durante las tomas y finalmente durante sueo. No olvidar que en las reagudizaciones respiratorias pueden necesitar de nuevo, de forma
transitoria, suplementos de oxgeno.
Estos nios deben recibir las vacunas
habituales. Adems, se recomienda la vacunacin antigripal a toda la familia y cuidadores, y a partir de los 6 meses a los propios pacientes. En los menores de 2 aos,
que continen con tratamiento de su patologa de base en los 6 meses anteriores
al comienzo de la epidemia por VRS, se recomienda profilaxis con IgG monoclonal
especfica (palivizumab).

PRONSTICO
Desde el punto de vista clnico la mayora evoluciona favorablemente y al lle-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 166

166

G. Garca Hernndez, et al.

gar a los 14 aos, o incluso antes, no tienen sntomas respiratorios(36). Sin embargo, si se practican pruebas de funcin respiratoria no es raro encontrar algunas anomalas. En general, se observa que los flujos espiratorios, habitualmente disminuidos, tienden a normalizarse con la edad.
En los pacientes ms graves esto sucede
con mayor lentitud, si es que alguna vez
llega a alcanzarse. En algunos se observa
disminucin de la capacidad vital, del volumen residual y aumento de la resistencia en la va area(37).

Algunos autores han observado que,


entre los nios con antecedentes de prematuridad exista mayor prevalencia de sibilancias en los primeros aos de vida, pero
slo en aqullos que han heredado una
predisposicin atpica se desarrolla verdadera asma(38). Finalmente, en ciertos casos se ha encontrado hiperrespuesta a la
metacolina, aire fro y/o ejercicio, aunque
no se haya podido demostrar un claro correlato con la clnica que mostraban los
pacientes en el momento de la realizacin
de estas pruebas(39).

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 169

Trastornos respiratorios
relacionados con el sueo en el
lactante
E. G. Prez-Yarza, O. Sardn, I. Olaciregui, M. Estvez
Unidad de Neumologa Infantil, Servicio de Pediatra. Hospital
Donostia. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. San Sebastin

...un solo momento de descuido y me olvido de respirar.


Dirn que mor por no molestarme en respirar...
Jean Giraudoux, 1939
(Ondine, Acto Tercero)

RESUMEN

En condiciones normales, ante la hipoxemia, la hipercapnia y el aumento de las resistencias de vas areas superiores producidas durante el sueo,
se activan el sistema nervioso autnomo y diversas estructuras corticales que
producen microdespertares elctricos. La alteracin de dicho mecanismo de defensa favorece los episodios apneicos. La apnea es el trastorno del control de
la respiracin ms frecuente del recin nacido y del lactante; las apneas del
prematuro, los episodios de aparente riesgo vital y el sndrome de muerte sbita del lactante, son los ms habituales durante el primer ao de vida.
Las apneas primarias del prematuro se producen por inmadurez del sistema nervioso central y se manifiestan por una respuesta ventilatoria poco eficaz ante la hipoxemia. El 25% de los prematuros presenta apneas (en su
mayora centrales o mixtas), disminuyendo su frecuencia proporcionalmente
al aumento de la maduracin fetal. El tratamiento se basa en medidas generales y/o especficas (cafena, presin continua de distensin alveolar). Si la
edad gestacional es inferior a 37 semanas la monitorizacin es obligada.
Los episodios de aparente riesgo vital son, en su mayora, apneas obstructivas que suelen requerir maniobras de resucitacin o estimulacin enrgica por parte de los cuidadores. La etiologa es mltiple, siendo el 38% idio-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 170

170

RESUMEN

E. G. Prez-Yarza, et al.

ptica. No se han descrito marcadores individuales premortem frente al


sndrome de muerte sbita del lactante ni relacin causal entre ambas entidades, aunque parece existir una asociacin gentica entre dichas enfermedades. El requerimiento de monitorizacin domiciliaria se basa en la gravedad y en la posibilidad de recurrencia de los episodios. La evolucin, generalmente, es excelente.
El sndrome de muerte sbita del lactante es el resultado de la interaccin de factores medioambientales diversos sobre una base gentica compleja
(polimorfismos genticos en Phox2a, Ret, etc.). Los factores de riesgo ms destacados son la posicin en la cuna en decbito prono, la exposicin al humo
del tabaco y la edad inferior a 20 aos. Las apneas del prematuro persistentes, los episodios de aparente riesgo vital que hayan precisado reanimacin,
y los hermanos de los los casos de sndrome de muerte sbita del lactante, precisan todos estudio polisomnogrfico y algunos estudio gentico, junto con monitorizacin domiciliaria adecuada. En el caso de indicar dicha monitorizacin, ser necesaria la instruccin de los padres en las maniobras bsicas de
reanimacin cardiopulmonar.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 171

Trastornos respiratorios relacionados con el sueo en el lactante

ABREVIATURAS

CPAP

presin continua de distensin


alveolar.
DTP
difteria, ttanos y tos ferina.
ECG
electrocardiograma.
EEG
electroencefalograma.
EMG electromiograma.
EOG
electrooculograma.
FC
frecuencia cardiaca.
FR
frecuencia respiratoria.
FRC
capacidad funcional residual.
LCR
lquido cefalorraqudeo.
RCP
reanimacin cardiopulmonar.
RN
recin nacido.
SAS
sndrome de apneas obstructivas del sueo.
SHCC sndrome de hipoventilacin cerebral congnito.
SG
semanas de gestacin.
SMSL sndrome de muerte sbita del
lactante.
SNA
sistema nervioso autnomo.
SNC
sistema nervioso central.
StcO2 saturacin transcutnea de oxgeno.
REM fase del sueo con movimientos oculares rpidos.
TA
tensin arterial.
TRS
trastornos respiratorios relacionados con el sueo.
VAS
va area superior.
VC
volumen corriente.

INTRODUCCIN
Los cambios fisiolgicos que se producen en la respiracin durante el sueo,
no han sido motivo de atencin hasta las
ltimas dcadas. Es obvio que el sueo
tiene efectos sobre la respiracin, y que
los cambios que se producen no tienen

171

efectos adversos en el individuo sano. Los


cambios que se producen son, fundamentalmente, un cierto grado de hipoventilacin con la hipercapnia subsiguiente y una disminucin de la respuesta
a los estmulos respiratorios. Sin embargo, en pacientes con enfermedades pulmonares crnicas, estos cambios fisiolgicos durante el sueo pueden tener un
efecto importante sobre el intercambio
de gases en la unidad funcional pulmonar, y pueden desarrollar episodios de hipoxemia marcada, sobre todo, en la fase
de sueo con rpidos movimientos oculares (sueo REM). Adems, hay alteraciones respiratorias especficas que slo
estn presentes durante el sueo, como
es el sndrome de apneas obstructivas del
sueo (SAOS).
El manual para la clasificacin internacional de las alteraciones del sueo desarrolla cdigos para un grupo de trastornos respiratorios relacionados con el sueo (TRS)(1) (Tabla 1), algunos de elevada
prevalencia, como son el ronquido primario y el SAOS, y otros menos frecuentes, pero de impacto sociofamiliar y morbimortalidad elevados, como son los episodios de aparente riesgo vital (ALTE) y
el sndrome de muerte sbita del lactante (SMSL).
Desde aos atrs, la disfuncin o disregulacin del sistema nervioso autnomo (SNA) se ha relacionado con el sndrome de hipoventilacin central congnito o sndrome de Ondine (SHCC) con el
gen Phox2b (paired-like homeobox gene), locus 4p12, gen de extrema importancia en
las etapas precoces de desarrollo neuronal,

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 172

172

E. G. Prez-Yarza, et al.

TABLA 1. Trastornos respiratorios relacionados con el sueo (modificado de Kiely et al)(1).


Descripcin

Sinnimos

Cdigo ICD-9-CM

Sndrome de apnea
obstructiva del sueo

Sndrome de obesidad-hipoventilacin
Sndrome de Pickwick

780.53-0

Sndrome de apnea
central del sueo

Sndrome de apnea no obstructiva del sueo


Respiracin de Cheyne-Stokes

780.51-0

Sndrome de
hipoventilacin
alveolar central

Hipoventilacin alveolar primaria


Hipoventilacin alveolar no apneica

780.51-1

Ronquido primario

Ronquido simple

780.53-1

Apnea del sueo del


lactante

Apnea del prematuro


Apnea del lactante
ALTE
Sndrome de apnea obstructiva del sueo

770.8

Sndrome de
hipoventilacin
central congnita

Sndrome de hipoventilacin alveolar primaria


Maldicin de Ondine

Cdigos ICD-9 e ICD-9-CM para diversos trastornos respiratorios relacionados con el sueo. ICD-9:
clasificacin internacional de enfermedades, WHO, 9 edicin. ICD-9-CM: modificacin clnica
norteamericana a la ICD-9.

TABLA 2. Genes que participan en el control de la respiracin.


Genes

Locus

Funcin

KROX-20

10q21.1-q22.1

Automatismo

RET

10q11.2

Respuesta ventilatoria a la hipercapnia

MASH-1

12q22-q23

Respuesta ventilatoria a la hipercapnia

BMP2

2p13.3

Sistema nervioso autnomo

PHOX2a

4p12

Sistema nervioso autnomo

PHOX2b

4p12

Sistema nervioso autnomo

ECE1

1p36.1

Sistema nervioso autnomo

TLX3

5q35.1

Sistema nervioso autnomo

EN1

2q13-q21

Sistema nervioso autnomo

EDN1

6p24.1

Sistema nervioso autnomo

5-HTTP

17q11.1-q12

Serotonina

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 173

Trastornos respiratorios relacionados con el sueo en el lactante

ya que acta como represor de las seales inducidas por Notch (un antagonista
de la restriccin de la diferenciacin neuronal producida por BMP, bone morphogenetic proteins), y porque se apoya en Mash1
(mammalian achaete-scute homolog 1), con
el que coordina la expresin de factores,
tales como la homeoprotena Phox2a, necesaria para la regulacin de los genes cRet,
TH (tiroxina hidroxilasa) y DbH (dopamina--hidroxilasa), genes que participan en
la expresin del fenotipo catecolaminrgico. Hoy se sabe que hay una asociacin
estadsticamente significativa entre la mutacin heterocigota en el gen Phox2b (expansin de polialanina en el exn 3) y el
SHCC, y que actualmente puede usarse
como test predictivo positivo al diagnstico (sensibilidad 97,06% y especificidad
100%)(2). El avance cientfico es tan apasionante (Tabla 2), que en los ltimos meses se ha establecido que la mutacin en
el gen Phox2b, gen causal mayor del
SHCC, no se asocia al sndrome de muerte sbita del lactante, uno de cuyos genes relacionados es el gen Phox2a (locus
4p12)(3,4).
De los aspectos histricos y de los avances recientes de los TRS en recin nacidos
y en lactantes, se va a tratar a continuacin.
ALTE episodio de aparente riesgo vital.

EL SUEO Y LA RESPIRACIN
La respiracin se inicia espontneamente y se mantiene automticamente por
el sistema nervioso central (SNC). Es un
proceso de retroalimentacin negativa

173

constituido por una va aferente (mecano


y quimiorreceptores del sistema respiratorio, cardiovascular y SNC), un mecanismo
regulador central y una va eferente (sistema nervioso somtico, vegetativo y muscular), cuyo objetivo es mantener los gases sanguneos dentro de la normalidad
(Fig. 1). El sistema regulador central est
formado por centros protuberanciales (centro neumotxico, con accin inspiratoria
y espiratoria; centro apnestico, que regula la finalizacin de la respiracin), centros bulbares, hipotalmicos (grupo dorsomedial, que regula el ritmo respiratorio;
grupo ventrolateral, amplitud respiratoria;
y grupo infundibular, ncleo arcuato), que
integran las seales enviadas por los receptores, y generan el inicio y final de la
respiracin(5). El gen Phox2a, las neuronas
A6 pontinas y la noradrenalina, son esenciales para el desarrollo del ritmo respiratorio normal, al menos en el ratn, como
han descubierto Viemari et al(6) muy recientemente.
El sueo es el nico estado fisiolgico
caracterizado por episodios de relativa inactividad motora, que pueden ser revertidos
de forma muy rpida por las respuestas
arousal. Convencionalmente podra definirse en trminos del cambio hacia una actividad electroencefalogrfica progresivamente ms baja, mientras se mantiene una
situacin de marcada hipotona (sueo
REM). En general, la frecuencia respiratoria (FR) es mayor en el sueo REM que en
el sueo no REM en recin nacidos y en
lactantes. En los nios mayores la frecuencia respiratoria alcanza su nivel ms
bajo en la fase II del sueo no REM y du-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 174

174

E. G. Prez-Yarza, et al.

CENTRO RESPIRATORIO

RECEPTORES
- Centrales
- Perifricos

VENTILACIN

CORTEZA CEREBRAL

SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO


(Reflejos)

MSCULOS
- Diafragma
- Msculos de la va area
- Msculos de la caja torcica y
abdomen

Figura 1. Control de la respiracin (Lpez-Herce et al(5)) (autorizada la reproduccin)

rante la segunda parte de la noche. En los


adolescentes, por el contrario, la FR es mayor y variable durante el sueo REM y menor durante las fases III y IV del sueo no
REM. Estas diferencias son ms evidentes
en lactantes y mucho menos importantes
en escolares y en adolescentes.
Adems, la ventilacin disminuye durante el sueo en comparacin con la vigilia. Durante el sueo no REM la ventilacin se controla por factores metablicos
(quimiorreceptores); la respiracin es regular, el volumen corriente (VC) y la FR
son menores que en vigilia, lo que produce una disminucin del volumen minuto.
Esta reduccin, junto con la posicin en
la cuna en supino y el descenso del tono
de los msculos intercostales, da lugar a
una disminucin de la capacidad residual
funcional (FRC). Tambin se produce un

marcado aumento de la resistencia de la


va area superior (VAS), secundaria a la
disminucin del volumen pulmonar y al
descenso del tono de los msculos de la
VAS(7).
Durante el sueo REM predomina el
control cortical y disminuye la reactividad
de los mecano y quimiorreceptores. La respiracin es irregular: la FR y el VC varan, y son habituales las apneas centrales.
Adems, la inhibicin de la actividad tnica de los msculos intercostales durante el sueo REM, da lugar a una mayor reduccin de la FRC que la que se observa
en el sueo no REM. De forma complementaria, se produce una hipotona de los
msculos de la VAS sin cambios en la contractibilidad del diafragma, lo que favorece la aparicin de apneas obstructivas. Por
ltimo, la respuesta ventilatoria a la hi-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 175

Trastornos respiratorios relacionados con el sueo en el lactante

poxia y a la hipercapnia disminuye durante


el sueo, dando lugar a una hipercapnia y
desaturacin de oxgeno relativas(8,9).
Estos hallazgos adquieren especial relevancia en neonatos y lactantes, ya que
la duracin del sueo y de la fase REM (superior a 2/3 del total en neonatos) son mayores que en escolares y en adolescentes.
La hipercapnia, el aumento de la resistencia de VAS y la hipoxemia durante el
sueo, SNA y diversas estructuras corticales que producen microdespertares elctricos, despertares transitorios o arousals
(ms frecuentes en fase REM). La alteracin de dicho mecanismo de defensa principalmente durante la segunda mitad de
la noche, favorece los episodios apneicos(10).

TRASTORNOS RESPIRATORIOS
RELACIONADOS CON EL SUEO
La apnea, definida como ausencia de
flujo areo, es el trastorno del control de
la respiracin ms frecuente en el recin
nacido (RN) y en el lactante. Hay 3 grupos
de apneas durante el primer ao de edad:
las apneas del prematuro, los episodios de
aparente riesgo vital (ALTE, apparent lifethreatening events) y el SMSL, tal como se
describen en la clasificacin internacional
de las alteraciones del sueo (Tabla 1).
Apneas del prematuro
Las apneas del prematuro son la alteracin ms importante del control de la
respiracin dentro del perodo neonatal.
Son la consecuencia del desarrollo in-

175

completo del control de la respiracin, que


se manifiesta por una respuesta ventilatoria a la hipoxemia poco eficaz, por la inhibicin de la respiracin por estimulacin
de los receptores vagales de la va area de
conduccin. Cuando se provoca la estimulacin de los receptores larngeos con
soluciones noisotnicas, la respuesta es la
inhibicin de la respiracin, respuesta que
expresa la inmadurez del sistema nervioso central, consistente en un menor desarrollo neural y mielnico.
Presenta apneas el 25% de los prematuros en total y la frecuencia disminuye
proporcionalmente al aumento de la maduracin del feto. El 7% de los RN entre
34-35 semanas de gestacin (SG) tiene apneas, el 14% de los RN de 32-33 SG, 5%
de 30-31 SG y aproximadamente todos
los RN de menos de 28 SG. Las apneas
persistentes contribuyen a prolongar la
hospitalizacin de muchos prematuros.
Las apneas son excepcionales en el RN a
trmino y siempre son de causa patolgica.
En prematuros (que se definen como
RN de edad gestacional inferior a 37 semanas) es frecuente observar apneas breves (de 5 a 10 segundos) en sueo REM y
se consideran fisiolgicas. La apnea se considera patolgica si la duracin es igual o
superior a 20 segundos, o si es menor de
20 segundos y se asocia a cianosis, palidez
o bradicardia(11).
La mayora de las apneas del prematuro son centrales o mixtas. Estas ltimas tienen un componente obstructivo y un componente central (la obstruccin de la va
area con esfuerzo inspiratorio, precede a

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 176

176

la apnea central.). En un estudio realizado


sobre 2.082 episodios de apneas en 47 neonatos, el 40% de los episodios se clasific como apneas centrales, el 50% fu mixto y el 11% se catalog de apneas obstructivas(12).
Las apneas del prematuro se presentan
en los dos primeros das de vida en los prematuros en ventilacin espontnea, sin
apoyo respiratorio. En los neonatos asistidos con CPAP o con ventilacin mecnica, las apneas pueden no constatarse hasta retirar el apoyo ventilatorio. La pausa
respiratoria se acompaa, fundamentalmente, de bradicardia y de cianosis(13).
Las apneas despus de la primera semana de vida en RN que no han estado
con apoyo respiratorio, o que recurren despus de 1-2 semanas sin apneas, se asocian
a enfermedades graves del neonato, como
son sepsis y enterocolitis necrotizante.
Cuando esto ocurre, hay que evaluar los
factores precipitantes de estos procesos.
Las apneas no se presentan despus de
37 semanas de EG corregida para los RN
de EG superior a 28 semanas. En cambio,
en el caso de los RN de EG inferior a 28 semanas, las apneas pueden persistir despus
de 40 semanas de EG corregida(14).
Las apneas del prematuro, consecuencia de la inmadurez del SNC, deben diferenciarse de las apneas asociadas a diversos procesos patolgicos, es decir, secundarias a la hipoxemia, infecciones, metabolopatas, inestabilidad trmica, hemorragia intracraneal, etc.
La evaluacin diferencial de las apneas primarias y secundarias del prematuro
incluyen la determinacin de la tempe-

E. G. Prez-Yarza, et al.

ratura y oxigenacin, hemograma, hemocultivo y lquido cefalorraqudeo (LCR) (si


la sospecha es infeccin), glucemia, calcemia y nivel de metilxantinas, si est bajo
este tratamiento. La frecuente asociacin
de apneas y hemorragia intracraneal, obliga a realizar estudios de imagen en esta patologa.
El tratamiento de las apneas del prematuro debe instaurarse cuando las apneas son frecuentes, prolongadas y/o se asocian a bradicardia o hipoxemia. Deben instaurarse las medidas generales dirigidas a
evitar los factores desencadenantes de las
mismas (servocontrol trmico ptimo, posicin adecuada, fosas nasales permeables,
oxigenoterapia, si precisa). Si las medidas
generales no son suficientes, hay que instaurar medidas especficas, como son la
CPAP nasal y los derivados metilxantnicos (cafena, teofilina).
La CPAP nasal disminuye la incidencia
de apneas obstructivas y de apneas mixtas
en RN pretrminos(15), al mantener distendida la va area superior (faringe) evitando el colapso de la misma, con independencia de mejorar la oxigenacin al estabilizar la ratio ventilacin/perfusin(16)
y evitar los efectos negativos del reflejo de
Hering-Brauer(17). Se recomienda establecer
niveles iniciales de CPAP nasal de 4-6 cm
de H2O con flujos de 4-5 L/min. Los niveles de CPAP nasal se van aumentando progresivamente hasta lograr mantener controladas las apneas, sin sobrepasar niveles
de 10-12 cm de H2O, todo ello dependiendo del tipo de cnulas nasales y del
sistema de administracin de CPAP nasal
disponible.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 177

Trastornos respiratorios relacionados con el sueo en el lactante

La CPAP nasal es muy til en prematuros extremos, donde el colapso farngeo es ms habitual, sobre todo, antes de
las 32-34 semanas de edad gestacional
corregida. Deben evitarse los cambios frecuentes de cnulas y las aspiraciones nasales a travs de las mismas, para evitar
la irritacin local. Algunos casos desarrollan intolerancia alimentaria secundaria a acmulo de gas en el aparato digestivo.
El tratamiento farmacolgico de las apneas del prematuro con metilxantinas (cafena, teofilina) es muy habitual y de uso
universal. Una revisin sistemtica de intervencin de metilxantinas frente a placebo, muestra que la intervencin activa
reduce la frecuencia de la apnea (riesgo relativo de fracaso de tratamiento 0,43) y la
necesidad de ventilacin asistida (riesgo
relativo 0,34)(18). Otra revisin sistemtica
que compara la eficacia entre cafena y teofilina, concluye que la reduccin de la apnea y de la bradicardia en la primera semana, fue similar para ambas intervenciones teraputicas(19).
El mecanismo de accin de los derivados metilxantnicos es poco conocido.
Pueden actuar aumentando la respuesta
ventilatoria al CO 2, facilitando la contraccin del diafragma, mejorando el
tono de la musculatura farngea y disminuyendo la duracin de la fase de sueo REM. Los efectos secundarios incluyen intolerancia alimentaria y taquicardia, ms intensos con teofilina que con
cafena, adems de poliuria y aumento
de la eliminacin renal de calcio, que se
presenta igual con ambos frmacos. La

177

teofilina facilita el reflujo gastroesofgico. La cafena aumenta el metabolismo


basal y el consumo de oxgeno, lo que
puede representar una menor ganancia
de peso.
La cafena tiene ventaja sobre la teofilina. Su vida media larga (65-100 horas)
permite una nica administracin por da
y el ndice teraputico amplio minimiza
los efectos secundarios. Se recomienda la
administracin en forma de citrato de cafena, con una dosis de choque endovenosa de 20 mg/kg (equivalente a 10 mg/kg
de cafena base) seguida de una dosis de
mantenimiento a las 24 horas de 5-8 mg/kg
al da, en dosis nica (equivalente a 2,5-4
mg/kg de cafena base) por va endovenosa u oral. Si persisten las apneas, puede administrarse una dosis adicional de choque
(10 mg/kg) y aumentar la dosis de mantenimiento al 20%. Los niveles teraputicos
de eficacia son muy amplios, 5-25 g/ml,
motivo por lo que no se precisa su monitorizacin rutinaria, excepto si existe disfuncin heptica, apneas persistentes o signos de toxicidad.
Es necesario continuar el tratamiento
hasta alcanzar las 34-36 semanas de edad
postmenstrual con 5 das como mnimo
sin apneas. Se precisa continuar la monitorizacin hasta dos semanas despus de
suspender el tratamiento (ya que la cafena puede actuar hasta 7 das despus de
haber suspendido) siempre que hallan trascurrido 5-7 das sin apneas.
La teofilina se utiliza cuando se requiere
un efecto sostenido menor para el tratamiento de las apneas del prematuro. La dosis de choque de 4-6 mg/kg endovenosa

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 178

178

en 30 minutos o por va oral, seguida de


dosis de mantenimiento de 1,5-3 mg/kg
por dosis, oral o endovenosa lenta, cada
8-12 horas. La vida media de la teofilina
es de 13-58 horas. Su metabolismo y el
aclaramiento cambian segn la edad postmenstrual, motivo que explica la necesidad de monitorizacin en suero (rango teraputico 8-12 g/L), si persisten las apneas, si se detectan efectos secundarios y/o
una vez por semana cuando se ha alcanzado el rango teraputico.
El doxapram es un frmaco que no se
recomienda en la terapia de las apneas del
prematuro, ya que asocia numerosos efectos secundarios, tales como irritabilidad,
convulsiones e hipertensin sistmica, adems de requerir administracin exclusivamente por va endovenosa(20).
La frecuencia y la severidad de la apnea se asocian en ocasiones a anemia, aunque los resultados de los estudios son a veces contradictorios(21). En este sentido, se
recomienda trasfundir concentrado de hemates cuando el hematocrito es inferior
al 25% y las apneas son frecuentes e intensas, a pesar del tratamiento con metilxantinas en rangos sricos correctos.
En resumen, las apneas primarias del
prematuro estn ligadas a la inmadurez de
los sistemas que regulan la respiracin. Precisan monitorizacin todos los RN de EG
inferior a 37 semanas. La monitorizacin
convencional ha sido la FC y saturacin
transcutnea de oxgeno hasta las 36 semanas de edad postmenstrual, siempre que
no hayan tenido apneas en los 7 das anteriores. La monitorizacin ms adecuada
se expone al final de este captulo.

E. G. Prez-Yarza, et al.

Episodios de aparente riesgo vital


Episodio de aparente riesgo vital (ALTE)
es un trmino que se aplica para describir un cambio agudo e inesperado en la
respiracin de un lactante, que asusta sobre manera al adulto que lo observa (padres, cuidadores, etc.), y que incluye alguna combinacin de los siguientes hallazgos(22).
-

Apnea, la mayora de las veces sin esfuerzo respiratorio (apnea central) y en


ocasiones con dificultad (apnea obstructiva).
- Cambio de color, la mayora de las veces cianosis o palidez; en ocasiones eritematoso.
- Marcado cambio en el tono muscular
(hipotona aunque en ocasiones hipertona).
- Atragantamiento o sofocacin.
En algunos casos el observador cree que
el nio ha fallecido. La recuperacin del
patrn respiratorio normal slo se produce tras estimulacin enrgica o tras maniobras de resucitacin. Cualquier suceso similar a ALTE que normalice la respiracin con maniobras menores, no debe
incluirse en este grupo.
El trmino ALTE se remonta a 198612 y
vino a reemplazar otros trminos, tales
como muerte sbita frustrada del lactante, lo que implicaba una asociacin directa entre ALTE y sndrome de muerte sbita del lactante. El diagnstico de ALTE
puede ser equvoco, ya que la definicin
de caso depende del observador y ste fundamentalmente es una persona sin experiencia(23). La incidencia de ALTE vara entre el 0,05 y el 1%(24,25).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 179

Trastornos respiratorios relacionados con el sueo en el lactante

La etiologa de los ALTE es mltiple(26).


En ms de la mitad de los casos (62%) puede identificarse la causa, destacando los
problemas neurolgicos, el reflujo gastroesofgico y las infecciones; la patologa cardaca, la obstruccin de la va area
superior y las metabolopatas, tienen una
incidencia muy baja. Cuando se constata
una historia de ALTE recurrentes en el mismo lactante, deben ponerse en marcha los
mecanismos diagnsticos diferenciales con
las apneas intencionales y de los traumatismos craneales no intencionales (maltrato)(27). En el caso de los ALTE idiopticos (38%), es ms frecuente que hayan
precisado estimulacin o resucitacin ms
vigorosas (39%) que en los ALTE secundarios(28). Los ALTE idiopticos tienen un
notable incremento de apneas en comparacin con los controles de su misma
edad, con buena respuesta ventilatoria y
arousal a la hipoxia, correcta respuesta a
la hipercapnia, respuestas evocadas auditivas con picos y latencias normales y
ausencia de alteraciones en el ritmo cardaco.
A pesar de los numerosos esfuerzos investigadores llevados a cabo y de haberse
establecido diferencias cardiorrespiratorias, autonmicas y neurofisiolgicas en el
ALTE como grupo, no existen marcadores
individuales frente a controles o marcadores premortem frente a SMSL(29). Los lactantes con ALTE representan un grupo extremadamente heterogneo de edad variable y de fisiopatologas diversas, lo que
traduce un manejo extremadamente individualizado de cada caso. Cuando se estudia la relacin entre ALTE y SMSL, la con-

179

clusin es que no hay relacin causal entre ambas entidades:


- En la mayora de casos de SMSL no hay
antecedente de ALTE.
- El ALTE es un grupo heterogneo con
una escala de gravedad muy amplia
(desde leve a casi fatal), mientras el
SMSL conlleva siempre xitus.
- En el ALTE, la definicin de caso depende de la observacin de los padres
o de los cuidadores, lo que conlleva a
error en numerosas ocasiones(30).
- El 80% de los casos de SMSL ocurren
entre las 0 y las 6 horas, mientras que
el 82% de los ALTE entre las 8 y las 20
horas(31).
Sin embargo, es posible que exista una
relacin entre ALTE, SMSL y el SAOS, como
se observa la presencia de estos cuadros en
individuos diferentes de la misma familia,
bien porque el fenotipo que exprese una
va respiratoria superior ms estrecha(32),
bien porque genotipos diversos expresen
anomalas en el control de la respiracin
(Krox-20, un factor de transcripcin que
participa en la maduracin del tronco del
encfalo, locus 10q21.1-q22.1)(33,34) y anomalas en la respuesta ventilatoria a la hipercapnia a travs de la va colinrgica
muscarnica del tronco del encfalo, reguladas por el protooncogn Ret (rearranged during transfection factor, locus
10q11.2)(35,36) y el Mash-1 (mammalian
achaetescute homolog-1)(37). El Mash-1 se expresa en las neuronas del locus coeruleus
del tronco del encfalo, rea que regula la
respuesta arousal. Adems, Mash-1 asienta en el cromosoma X, lo que explicara el
mayor riesgo de ALTE y SMSL en varones.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 180

180

Todos estos fenmenos requieren investigaciones en grupos familiares multigeneracionales, para establecer exactamente la relacin entre los diversos trastornos respiratorios relacionados con el
sueo, sobre la base de que existen alteraciones en el control de la ventilacin en
estudios de agregacin familiar de TRS,
ALTE y SMSL, junto con modificaciones
maxilomandibulares craneofaciales que
dan lugar a una va area superior de menor dimetro, donde los sujetos asintomticos lo seran por su capacidad de mantener permeable la VAS durante el sueo(38).
La mayora de los episodios de ALTE requieren ingreso hospitalario, para observacin y monitorizacin de las constantes
vitales (FC, FR, TA), incluyendo saturacin
transcutnea de oxgeno (StcO2). La exploracin debe incluir el peso, talla y permetro craneal, las constantes vitales, la
valoracin del desarrollo, la evaluacin de
la posible obstruccin de la va area superior, incluyendo la dismorfia facial(39) y
un exhaustivo examen del fondo de ojo(40).
Hay que realizar las pruebas diagnsticas
bsicas (bioqumica general, magnesio,
equilibrio cido-base, radiografa de trax,
ECG, EEG), adems de pH-metra de 24
horas. En los casos de ALTE idioptico debe
realizarse una polisomnografa(41), que incluya estadiaje del sueo, esfuerzo torcico y abdominal, ECG, StcO2, anlisis del
flujo areo por termistancia y capnografa
y monitorizacin del pH esofgico.
Las recomendaciones generales para el
manejo de un lactante que ha tenido un
ALTE, incluye la enseanza de una RCP
bsica y las recomendaciones de la posi-

E. G. Prez-Yarza, et al.

cin en la cuna en decbito supino, evitar el exceso de ropa y las temperaturas,


extremas, as como la exposicin prenatal y postnatal al humo del tabaco. La decisin de monitorizacin domiciliaria(42)
debe basarse en la posibilidad de recurrir
los ALTE y en la gravedad del episodio. Se
necesita monitorizar FC, TR y StcO2, y almacenar en memoria dichas variables
para realizar el anlisis subsiguiente de las
mismas.
El riesgo de que un episodio de ALTE
desarrolle despus un SMSL es inferior al
1%(43), pero la heterogeneidad del proceso
causal del ALTE hace que esta estimacin
no sea de utilidad clnica. Algunos subgrupos de ALTE, como los ALTE recurrentes que requieren RCP, tienen un riesgo de
SMSL de 10-30%(44). En este subgrupo debe
insistirse en el diagnstico de enfermedades poco frecuentes (metablicas, neurodegenerativas) o en la intencionalidad
del cuadro clnico (maltrato).
La evolucin de los ALTE es excelente
y no existe ninguna diferencia en la maduracin y en el desarrollo a los 10 aos,
cuando se compara con la poblacin general(45).
En resumen, los ALTE no son una entidad diagnstica especfica, sino una grupo amplio se sntomas que describen un
episodio muy alarmante para el observador en relacin a la respiracin, al color
y al estado de salud del lactante. Deben realizarse todos los esfuerzos necesarios para
identificar la causa y establecer el tratamiento adecuado. Cuando el episodio es
grave o recurrente, deben indicarse todas
las exploraciones necesarias para estable-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 181

181

Trastornos respiratorios relacionados con el sueo en el lactante

cer un diagnstico correcto, incluida la polisomnografa, como se describe al final


del captulo.
Sndrome de muerte sbita del
lactante
El SMSL se define como la muerte sbita de un lactante menor de un ao de
edad, no explicable tras la investigacin
exhaustiva del caso, incluyendo necropsia
completa, examen del lugar del suceso y
revisin de la historia clnica(46). Esta definicin no incluye el concepto histrico de
xitus no explicable por la historia clnica, lo cual significa que los casos de SMSL
pueden no tener un perfecto estado de salud previo. En este sentido, cumpliendo
con la definicin de caso, los hallazgos
postmortem llegan a identificar la causa del
xitus en un 15% de SMSL(47), procesos patolgicos muy diversos que se exponen en
la tabla 3, destacando las cardiopatas congnitas estructurales o no, que constituyen el 10% de la revisin retrospectiva de
Montreal sobre muerte sbita en nios entre siete das y dos aos(48).
Por definicin de SMSL, no tiene que
haber hallazgos necrpsicos que expliquen
el xitus, aunque s hay otros hallazgos que
con frecuencia se observan en los estudios
anatomopatolgicos cuando se efectan
estudios cualitativos: retraso madurativo
del SNC, leucomalacia subcortical y periventricular, gliosis del tronco del encfalo,
peso cerebral aumentado, modificaciones
en la densidad de las espinas dendrticas y
anomalas en el ncleo arcuato.
Este ncleo, situado en la regin ventral del tronco del encfalo, participa en

TABLA 3. Patologa que puede


expresarse como SMSL.
Generales
Sepsis
Asfixia (accidental o provocada)
Descompensacin metablica
Hipertermia
Procesos hematolgicos
Anemia de clulas falciformes
Procesos cardiolgicos
Fibroelastosis subendocrdica
Cardiopatas congnitas
(especialmente estenosis artica)
Aparato respiratorio
Neumona
Bronquiolitis
Hipertensin pulmonar idioptica
Traqueobronquitis grave
Procesos renales
Intoxicaciones
Pielonefritis
Aparato digestivo
Eneterocolitis (Salmonella, Shigella
o E. coli enteropatgeno)
Hgado
Hepatitis
Intoxicaciones
Cambios grasos por errores innatos
del metabolismo
Pncreas
Pancreatitis
Intoxicacin por cido brico
Fibrosis qustica
Suprarrenales
Hiperplasia adrenogenital congnita
SNC
Encefalitis
Traumatismos (fractura, edema
cerebral, hemorragia subdural)
Esqueleto
Fracturas

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 182

182

las respuestas presoras vasculares y ventilatorias a la hipoxia y a la hipercapnia. La


densidad de los receptores cainados y muscarnicos est disminuida en los casos de
SMSL, y su capacidad de respuesta tambin
est disminuida en ms del 50% de los casos de SMSL, cuando se comparan con controles(49). Estudios ms recientes han mostrado que hay anomalas en las neuronas
serotoninrgicas(50) que, localizadas junto
a las grandes arteriales cerebrales, son las
responsable de la respuesta de hiperventilacin frente a la hipercapnia.
Estos hallazgos sugieren que el SMSL se
debe a un retraso madurativo o una anomala del tronco del encfalo, que afecta a
la neurorregulacin del sistema cardiorrespiratorio, que se expresa como alteraciones cardacas, respiratorias y/o del sueo. Esta hiptesis se apoya en hallazgos observacionales que muestran que hay factores de riesgo ambientales prenatales y
maternos(51), as como anomalas cardacas,
respiratorias, del patrn arousal(52), junto
con apneas obstructivas con diferente respuesta del SNA(53) en los lactantes que despus presentan SMSL, en comparacin con
los controles sanos. As mismo, la mayor
incidencia de SMSL est en el grupo de edad
2-4 meses, perodo de cambios importantes en el desarrollo de los patrones cardacos, respiratorios y sueo-vigilia en el lactante; la coincidencia de este perodo del
desarrollo con el pico mayor de SMSL sugiere la vulnerabilidad para la muerte sbita en el perodo crtico de maduracin
del sistema nervioso autnomo(54).
La incidencia es variable dependiendo
de los pases y segn los aos (0,4-6,3/1.000

E. G. Prez-Yarza, et al.

recin nacidos). La distribucin del SMSL


tiene unas caractersticas peculiares: excepcional en el perodo neonatal, se incrementa
a partir del 2 mes, alcanza el pico mximo a los 3-4 meses y desciende gradualmente. El 75% tiene lugar entre 2 y 4 meses, y el 90% son menores de 6 meses. Hay
un predominio estacional: el 95% suceden
entre los meses de octubre y abril. Los casos
se acumulan en los fines de semana y durante los perodos vacacionales. La relacin
con las horas es variable, predominando durante la noche (dos de cada 3 casos)(55).
Uno de los factores de riesgo mayores
para desarrollar SMS es la posicin en la
cuna en decbito prono(56). Esta posicin
en la cuna se relaciona con el desarrollo
de hipercapnia, como resultado de rebreathing CO2 espirado, y con la hipoxemia
por mecanismos de obstruccin vascular
a nivel cervical, aunque los mecanismos
patognicos no estn claros. Las campaas institucionales nacionales e internacionales llevadas a cabo para que los lactantes no duerman en decbito prono, han
logrado disminuir la incidencia de SMSL
en un 50-70%, sin aumentar las tasas de
mortalidad postnatal(57). Adems, la posicin en supino en la cuna se ha mostrado
ms saludable la posicin en prono, en estudios longitudinales de medidas repetidas a 1, 3 y 6 meses de edad(58).
Corregida la posicin al dormir, cuestin todava pendiente en numerosas reas poblacionales(59) y en RN pretrminos
donde en algunas maternidades persisten
en recomendar al alta la posicin en la
cuna en prono(60), los dos factores maternos que se consideran de riesgo mayor, con

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 183

Trastornos respiratorios relacionados con el sueo en el lactante

independencia del peso del neonato, y que


incrementan el riesgo entre 2 y 4 veces(61,62),
son el tabaquismo materno y la edad de la
madre inferior a 20 aos. El tabaquismo
materno durante la gestacin incrementa
la incidencia en SMSL (OR 4,11; IC95%
2,72-6,21) y, sobre todo, se considera en la
actualidad el factor ms importante susceptible de intervencin(63). El incremento en la incidencia del SMSL es dosisdependiente, fundamentalmente en los casos de presentacin precoz (menos de 67
das de vida). El riesgo se dobla si el padre
tambin fuma. El tabaquismo se asocia a
SMSL por mecanismos diversos, tales como
hipoxia fetal, inhibicin del crecimiento y
desarrollo de la va area e incremento de
la susceptibilidad a las infecciones virales.
Se conoce que la nicotina activa los receptores nicotnicos colinrgicos (nAChRs),
interfiriendo el control colinrgico de la
respiracin y los arousal(64).
Otros factores de riesgo ligados a la madre incluyen el consumo de drogas, por el
efecto biolgico de la droga sobre el feto, por
el incremento de la prematuridad, bajo peso
neonatal, o por la asociacin a otros factores (socioeconmicos, ambientales o sociales), destacando, entre ellos, el consumo de
alcohol periconcepcional [OR(a) 6,2; CI 95%
1,6-23,3] y durante el primer trimestre de la
gestacin [OR(a) 8,2; IC95% 1,9-35,3](65).
Entre los factores de riesgo dependientes del neonato se han descrito, entre
otros, la prematuridad, que incrementa el
riesgo de SMSL 3-4 veces por encima de los
RN a trmino(66), las apneas previas y la administracin de la vacuna antidifteria-ttanos-tosferina (DTP). Se han descrito ap-

183

neas previas en el 5% de los casos de SMSL


y en el 3% de la poblacin control, lo que
invalida la apnea previa como factor de
riesgo(67). As mismo, la vacuna DTP no tiene ninguna asociacin con el SMSL(68). Recientemente, tambin se ha sugerido que
los RN con niveles bajos de hemoglobina
tipo adulto en las primeras horas de vida,
tiene un riesgo elevado de SMSL, sealando que el retraso en la maduracin para la
produccin de hemoglobina tipo adulto
desempeara un papel patognico en el
SMSL(69).
La lactancia materna disminuye la susceptibilidad frente a las infecciones en el
lactante, motivo por el que la lactancia artificial se asocia con SMSL. El sobrecalentamiento por arropar en exceso [OR(a) 6,2;
IC95% 1,4-26,5] se ha considerado tambin como un factor de riesgo para SMSL(64),
sobre todo, si se asocia con el decbito prono y con infecciones de la va area. Otros
autores tampoco han encontrado asociacin entre SMSL y temperaturas extremadamente elevadas mximas y medias, en
un perodo de estudio donde la mayora de
los lactantes dorman en prono(70).
Otros factores tambin se relacionan
con riesgo de SMSL: la polucin atmosfrica respecto a tasas elevadas de SO2 y NO2,
que muestran una asociacin muy estrecha con el SMSL, segn el estudio de Dales et al(71) de muy reciente publicacin. El
llamado efecto fin de semana, que persiste en los estudios realizados antes y despus de la intervencin sobre la postura
en prono, como ha comunicado Mooney
et al(72), insistiendo en la necesidad de incidir en el apoyo a las familias de riesgo.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 184

184

Tambin determinadas infecciones respiratorias pueden actuar como factores asociados primarios o asociados a otros factores, destacando entre ellos la infeccin
por Bordetella pertussis, detectando su presencia entre 5-18% de los casos donde se
ha investigado(73). La distribucin estacional de las enfermedades de la va area superior (virus y Bordetella pertussis) coincide con la distribucin estacional del SMSL.
Los agrupamientos temporales del SMSL y
los perodos largos silentes, apoyaran esta
hiptesis.
La deprivacin de sueo, que puede suceder por factores externos ajenos al lactante o fragmentacin del sueo por causas digestivas, fiebre o por obstruccin de
la va area superior, da lugar a apneas obstructivas del sueo y a un significativo aumento del umbral para los arousals. Dicha
deprivacin del sueo tambin afecta a los
mecanismos de control de la respiracin,
modificando la respuesta ventilatoria y
arousal a los estmulos qumicos y disminuyendo la actividad electromiogrfica del
msculo geniogloso durante el sueo en
fase REM. Todos estos cambios en los mecanismos de control respiratorios contribuyen al desarrollo de apneas obstructivas
durante el sueo(74).
El riesgo de SMSL en un hermano de
una vctima se multiplica por 5: si asumimos una incidencia de 1,5/1.000 RN vivos
(0,15%), el riesgo para hermanos sucesivos es inferior a 1%(75). En gemelos, el riesgo de SMSL en el superviviente, tambin
es inferior al 1%(76). Esta falta de concordancia parece indicar que no se trata de
una enfermedad gentica primaria(77).

E. G. Prez-Yarza, et al.

Sin embargo, los factores medioambientales, biolgicos y/o epidemiolgicos,


explican slo en parte la epidemiologa del
SMSL.
En los casos de SMSL se han descrito
alteraciones en los sistemas noradrenrgicos, dopaminrgicos, serotoninrgicos, colinrgicos e histaminrgicos relacionados
con la respuesta al estrs durante el sueo.
La serotonina (5HT) ejerce una accin excitatoria en los ncleos ventrolaterales, que
regulan la respiracin, sistema cardiovascular, la temperatura y el ciclo vigilia-sueo. El transportador de serotonina (5-HTT,
locus 17q11.1-q12) controla la recaptacin
de 5HT en el espacio extracelular, la duracin y grado de interaccin con su receptor y contribuye al desarrollo postnatal de
la plasticidad neuronal del sistema dependiente de la 5HT.
En la actualidad, hay evidencia en el
SMSL de polimorfismos genticos que dan
lugar a disfunciones del SNA, en los genes
Phox2a (paired-like homeobox gene), Ret (rearranged during transfection factor locus
10q11.2), Ece1 (endothelin converting enzyme-1 gene, locus 1p36.1), Tlx3 (T-cell leukemia homeobox gene, locus 5q35.1) y En1
(engrailed-1 gene, locus 2q13-q21), genes
que actan sobre el desarrollo embriolgico del sistema nervioso autnomo(78-81).
La sobreexpresin del gen que regula los
canales SK, en la subunidad SK3, disminuye la respuesta neuronal a la hipoxia,
fenmeno que no sucede cuando los canales SK3 son bajos(82).
Adems, de forma progresiva se van incrementando los genes relacionados con
el SMSL. Algunos de los polimorfismos se

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 185

Trastornos respiratorios relacionados con el sueo en el lactante

identifican en la regin promotora de la


protena transportadora de la serotonina
(5-HTT) (locus 17q11.2), que afectan a la
captacin y regulacin transmembrana de
la serotonina. Existe un polimorfismo de
la secuencia de alelos VTNR en el intrn 2
(haplotipo 12/12) y otro en la regin promotora del gen 5-HTT (short, long y XL alleles clasificados en funcin del nmero de
repeticiones). El genotipo L/L y XL parece
aumentar la expresin de 5-HTT, que aumenta la recaptacin de 5HT en el espacio
extracelular con disminucin de los niveles de 5HT en sangre y de la unin con su
receptor en los ncleos del rafe, ncleo arcuato y otras regiones medulares dependientes de 5HT. Tambin se ha observado
una asociacin positiva entre el genotipo
L/L, el haplotipo 12/12 y el desarrollo de
SMSL, mientras que el genotipo S/S se relaciona con patologa psiquitrica diversa.
Estos hallazgos parecen explicar la variabilidad tnica que existe en el SMSL, mayor incidencia en afroamericanos (mayor
expresin de L-12) respecto a caucasianos(83-85). Adems, la subunidad 2 del gen
que regula el receptor nicotnico de acetilcolina (nAChRs), contribuye a la organizacin del sueo regulando el inicio, la
duracin de la fase REM y la respuesta ante
el estrs (arousals). La exposicin prenatal
a la nicotina parece reducir la respuesta
ante la hipoxia por sobreestimulacin de
receptores 2 nAChRs, favoreciendo de esta
manera la disminucin del ritmo respiratorio(86).
En los ltimos aos se describen nuevos genes asociados a la muerte sbita(87),
como son un defecto en el gen KChIP2 (lo-

185

cus 10q24)(88), que da lugar a una disminucin de la actividad del canal de potasio I (to) que conduce a la disminucin del
gradiente transmural, lo que produce una
marcada susceptibilidad para las arritmias
(taquicardia ventricular), y 5 polimorfismos del gen del canal del sodio (SCN5A,
locus 3p21)(89). Adems, otros polimorfismos genticos asociados a la oxidacin de
los cidos grasos se han relacionado tambin con el SMSL(90).
Otra asociacin comunicada es un polimorfismo del gen IL-10 (interleucina antiinflamatoria, locus 1q31-q32): el alelo IL10-592*A est presente en el 70% de los
casos estudiados por Summers et al(91), lo
que condicionara una respuesta antiinflamatoria menor, hipoinmune, que explicara la hiptesis txica o infecciosa del
SMSL.
Por ltimo, hace unos meses se ha localizado e identificado la alteracin gentica del sndrome de muerte sbita con disgenesia testicular (SIDDT) en el locus
6q22.1-q22.31(92), que da lugar a un trastorno en la diferenciacin sexual y en el
desarrollo del tronco cerebral, que conlleva muerte sbita precoz.
Todo ello converge en considerar al
SMSL como la expresin de diversos factores medioambientales sobre una base gentica compleja, y que los factores de riesgo independientes son la posicin en la
cuna en prono, el tabaquismo materno durante la gestacin y una respuesta anormal
en arousals y en hiperventilacin a la hipoxemia y a la hipercapnia. Expresin todo
ello de una disfuncin del SNA, confirmado en los hallazgos anatomopatolgi-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 186

186

E. G. Prez-Yarza, et al.

cos postmortem y en los estudios epidemiolgicos de los lactantes con SMSL, en


los estudios fisiolgicos parentales, en lactantes asintomticos y en lactantes afectos de ALTE(93). Por el contrario, no parece
existir asociacin familiar entre SAOS y
SMSL, como ha comunicado Vennelle et
al(94), aunque s se observan desaturaciones durante el sueo en los padres de SMSL
que requieren posteriores estudios.
El manejo del SMSL por parte de los
profesionales incluye, como en cualquier
otro caso de muerte de un lactante, una
respuesta compasiva, emptica, de apoyo
y no acusatoria. Al mismo tiempo, es esencial descubrir la causa de la muerte, si es
posible. El personal que acta en primer
lugar debe estar entrenado para reconocer
determinados elementos en la escena muy
importantes, como son la posicin del lactante, marcas o seales en el cuerpo, temperatura corporal y rigor mortis, tipo de
cuna/cama, tipo y caractersticas de la ropa
de cama, temperatura de la habitacin,
tipo de ventilacin y de calor, as como las
reacciones fsicas y emocionales de los padres, cuidadores, etc. Es necesario hacer
comprender a los padres que, en ausencia
de datos que hagan sospechar de maltrato, es preciso proseguir el estudio (necropsia) para avanzar en el diagnstico y
confirmar o excluir el SMSL.

Por ltimo, para indicar la monitorizacin a los hermanos o familiares de un


caso de SMSL, no hay datos suficientes para
elaborar una rutina adecuada(95).
Sin embargo, ante apneas del prematuro persistentes, casos de ALTE idiopticos que hayan precisado reanimacin y
hermanos de xitus por SMSL, hay indicacin absoluta de realizar (antes del alta
hospitalaria, en los dos primeros) un estudio polisomnogrfico, que incluya los
siguientes registros(96): EEG (C4-A1; C3-A2;
O2-A1; O1-A2), termistancia oral-nasal,
EMG (mentn), actividad, EOG (electroculogramas derecho e izquierdo), PETCO2
(presin parcial de anhdrido carbnico espiratoria final) incluyendo capnograma,
movimientos torcicos y abdominales por
pletismografa de inductacia, saturacin
trascutnea de oxgeno, onda de pulso, frecuencia cardaca y ECG.
Si del resultado del estudio polisomnogrfico se deriva indicacin de monitorizacin domiciliaria para detectar apneas
del sueo, el monitor debe ser un equipo
multicanal con memoria de registro y alarmas en audio que incluya, como mnimo,
flujo nasal, PETCO2, FC y FR, adems del
conocimiento estructurado y supervisado
por parte de los padres / cuidadores de las
maniobras bsicas de reanimacin cardiopulmonar.

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 193

Hipertensin pulmonar
J. Sirvent Gmez
Unidad de Neumologa y Alergia Peditricas. Hospital Materno-Infantil.
Complexo Universitario Hospitalario Juan Canalejo. A corua

RESUMEN

La hipertensin arterial pulmonar es una rara y grave situacin, que bien


idioptica o relacionada con otras enfermedades, como defectos cardacos congnitos, neumopatas, enfermedades del colgeno, etc., tiene un mal pronstico, si no es diagnosticada y tratada precozmente. Es desesperante que ya en
el siglo XXI persistan entidades como sta, cuya etiopatogenia permanece aun
sin aclarar del todo. Pero recientes avances producidos, tanto en el conocimiento de su biopatologa, diagnstico y, sobre todo, tratamiento han mejorado el pronstico de los pacientes, que se refleja en una mejora de la calidad
de vida, una mayor tolerancia al ejercicio y una mejora de los parmetros
hemodinmicos. Siguen abiertas lneas de investigacin (por ejemplo, la gentica) sobre el conocimiento ntimo del proceso, y sobre nuevos tratamientos.
Ello nos hace albergar una esperanza: que no est lejana la solucin definitiva de los pacientes con hipertensin arterial pulmonar. Este captulo pretende ser una revisin actualizada de la situacin en la que se encuentra el tema,
con nfasis en las opciones teraputicas disponibles.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 194

194

INTRODUCCIN
La hipertensin arterial pulmonar (HAP)
es una enfermedad grave y progresiva, bien
idioptica (antigua hipertensin arterial
pulmonar primaria) bien relacionada con
otras muchas enfermedades. Aunque poco
frecuente en la infancia, presenta peor pronstico que en los adultos(1), si no es identificada y tratada precozmente. Por fortuna, recientemente se han producido significativos progresos, tanto en el diagnstico (los avances tecnolgicos permiten una
valoracin ms temprana y precisa de la
gravedad del proceso), como en el tratamiento. Ello da lugar a una mejor calidad
de vida, capacidad de ejercicio y supervivencia de los nios afectos de HAP(2).

DEFINICIN
La HAP se define como aquella situacin caracterizada por el aumento progresivo de la presin arterial pulmonar y de la
resistencia vascular pulmonar, que da lugar
a insuficiencia ventricular derecha y muerte prematura. Se considera que existe HAP
si la presin media pulmonar arterial es
25 mmHg en reposo o 30 mmHg durante el ejercicio, medida por cateterizacin
cardaca(3). La inclusin de las anormalidades hemodinmicas ante el ejercicio es
importante, ya que los nios tienen una
mayor reactividad del lecho vascular pulmonar al ejercicio o la hipoventilacin.
No es infrecuente la historia de nios con
sncopes repetidos por el ejercicio o durante el sueo, que tienen una presin ar-

J. Sirvent Gmez

terial media pulmonar slo de 25 mmHg,


pero que aumenta considerablemente con
el ejercicio o las desaturaciones de oxgeno durante el sueo. Esta definicin es
la misma para los adultos que para los nios, habiendo sido adaptada por algunos
autores de aqullos para lactantes y nios(4).

CLASIFICACIN
La HAP se ha clasificado en dos categoras:
Hipertensin arterial pulmonar idioptica, cuando no se puede determinar
la causa del aumento de la presin arterial pulmonar, a pesar de minuciosos
exmenes mdicos.
Hipertensin arterial pulmonar secundaria, cuando se identifica una enfermedad coexistente o un desencadenante que pueda explicar el aumento
de la presin arterial pulmonar.
En 1998, la reunin de expertos que
tuvo lugar en Evian (Francia), propuso un
nuevo esquema de clasificacin diagnstica(5), en la que se agrupan las diferentes causas de enfermedad vascular pulmonar por
sus rasgos clnicos comunes. Esta clasificacin recoge los recientes avances en los conocimientos fisiopatolgicos que conducen a la HAP, y reconoce la similitud entre
la hipertensin arterial pulmonar idioptica y la hipertensin arterial pulmonar de
ciertas otras causas. Posteriormente, en el
III Simposio Mundial de Hipertensin pulmonar arterial (Venecia, Italia, 2003), se decidi mantener la arquitectura y filosofa

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 195

195

Hipertensin pulmonar

de la clasificacin de Evian, pero con algunas modificaciones (Tabla 1)(6): principalmente, el cambio del trmino hipertensin arterial pulmonar primaria por el
de hipertensin arterial pulmonar idioptica, reflejando el hecho de que ste
es un diagnstico de exclusin, con causas
exactas an no conocidas; reclasificar la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar; actualizar los factores de riesgo y condiciones
asociadas a la HAP; y proponer algunas recomendaciones para mejorar la clasificacin de las derivaciones sistmico-pulmonares congnitas, que fueron agrupadas segn el tipo, el tamao, las malformaciones
extracardacas asociadas y la presencia o no
de intervenciones correctoras.

EPIDEMIOLOGA
La frecuencia real de la HAP, tanto en
nios, como en adultos, no se conoce. La
incidencia de la HAP idioptica se estima
en 1-2 nuevos casos por milln de habitantes y ao(7). Si bien la enfermedad es
rara, cada vez son ms frecuentes las comunicaciones de casos confirmados, en
nios y adultos, de HAP anteriormente no
reconocidos. En ocasiones, en nios fallecidos presumiblemente con el diagnstico de sndrome de muerte sbita, el examen postmorten demuestra que tenan HAP
idioptica. La incidencia por sexos es algo
mayor en el femenino, con una relacin
de aproximadamente 1,7:1(3), sin diferencias significativas entre adultos o nios, ni
si stos son pequeos o mayores(2).

ANATOMA PATOLGICA Y
BIOPATOLOGA
Aunque la patogenia de la HAP es desconocida, sus alteraciones anatopatolgicas estn bien definidas(8). Tanto en la HAP
idioptica como en la HAP asociada a diversos trastornos, se produce una serie de
alteraciones anatomopatolgicas obstructivas virtualmente idnticas en la vasculatura pulmonar. Se han distinguido tres
cuadros histolgicos: a) la arteriopata pulmonar; b) la venopata oclusiva pulmonar; y c) la microvasculopata pulmonar.
La arteriopata pulmonar se caracteriza por
la hipertrofia de la capa media, el engrosamiento de la ntima y las lesiones complejas, como las plexiformes, las lesiones
en colador y la arteritis con infiltracin
por clulas inflamatorias. En los nios,
cuanto menores, ms predomina la hipertrofia de la media, y con el aumento
de la edad, aparecen la fibrosis de la ntima y las lesiones plexiformes. Ello podra
indicar que la primera lesin precede a las
otras en el desarrollo de los cambios en la
vasculatura pulmonar (2). La venopata
oclusiva pulmonar representa una proporcin pequea de los casos de HAP, caracterizada por una oclusin intensa y difusa de las vnulas y venas pulmonares,
debida a la proliferacin de su ntima.
Aunque rara, es muy importante diferenciar la venopata oclusiva de los otros cuadros, pues el tratamiento de estos casos
con vasodilatadores intravenosos, como
la prostaciclina puede ser fatal para el paciente. La microvasculopata pulmonar es
un trastorno infrecuente caracterizado por

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 196

196

TABLA 1. Clasificacin clnica de la


hipertensin pulmonar (Venecia 2003)(6).
1. Hipertensin pulmonar arterial
1.1. Idioptica
1.2. Familiar
1.3. Asociada con:
1.3.1. Enfermedad vascular del
colgeno
1.3.2. Derivaciones sistmico
pulmonares congnitas
1.3.3. Hipertensin portal
1.3.4. Infeccin VIH
1.3.5. Frmacos y toxinas
1.3.6. Otros (alteraciones tiroideas,
glucogenosis, enfermedad
de Gaucher, telangectasia
hemorrgica hereditaria,
hemoglobinopatas,
trastornos
mieloproliferativos,
esplenectoma)
1.4. Asociada con compromiso venoso
o capilar
1.4.1. Enfermedad venooclusiva
pulmonar
1.4.2. Hemangiomatosis capilar
pulmonar
1.5. Hipertensin pulmonar
persistente del recin nacido
2. Hipertensin pulmonar con
cardiopata izquierda
2.1. Cardiopata auricular o ventricular
izquierda
2.2. Cardiopata valvular izquierda
3. Hipertensin pulmonar asociada con
enfermedad pulmonar y/o hipoxemia
3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva
crnica
3.2. Enfermedad pulmonar intersticial
... / ...

J. Sirvent Gmez

(Continuacin) TABLA 1. Clasificacin


clnica de la hipertensin pulmonar
(Venecia 2003)(6).
3.3. Alteraciones respiratorias del
sueo
3.4. Alteraciones alveolares con
hipoventilacin
3.5. Exposicin crnica a altitud
elevada
3.6. Alteraciones del desarrollo
pulmonar
4. Hipertensin pulmonar debida a
enfermedad crnica trombtica y/o
emblica
4.1. Obstruccin tromboemblica de
las arterias pulmonares principales
4.2. Obstruccin tromboemblica de
las arterias pulmonares distales
4.3. Embolismo pulmonar no
trombtico (tumores, parsitos,
material extrao)
5. Miscelnea
Sarcoidosis, Histiocitosis X,
Linfangiomatosis, compresin de los
vasos pulmonares (mediastinitis
fibrosante aguda)

una proliferacin capilar localizada en el


pulmn.
En 1977, Wagenwoort y Wagenwoort
lanzaban la hiptesis de que la hipertensin arterial pulmonar idioptica es
una enfermedad de individuos con vasos pulmonares hieperreactivos, en los que
diferentes estmulos provocan vasoconstriccin, con el desarrollo consecuente de
las caractersticas lesiones vasculares(9).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 197

197

Hipertensin pulmonar

Los nios ms pequeos parecen tener un


lecho vascular pulmonar ms reactivo,
tanto a la vasodilatacin, como a la vasoconstriccin. As, crisis agudas ms graves
de HAP suceden ms a menudo en los menores que en los nios mayores o adultos.
No es extrao, que basndose en estas observaciones, hasta principios de los 90, el
mecanismo propuesto para explicar la
HAP idioptica fuera la vasoconstriccin
pulmonar. Ms recientemente se han descrito diversas alteraciones celulares, estructurales y funcionales, que pueden desempear un papel importante en el desarrollo y progresin de la enfermedad(10).
Entre estas alteraciones se encuentran la
disfuncin endotelial, caracterizada por
el desequilibrio entre la sntesis de sustancias vasodilatadoras (prostaciclina y
xido ntrico) y vasoconstrictoras (tromboxano A2 y endotelina 1)(11), defectos en
los canales del potasio de las clulas del
msculo liso de las arterias pulmonares y
un aumento de la sntesis de mediadores
inflamatorios(10). Estas alteraciones elevan
el tono vascular y estimulan el remodelado obstructivo de los vasos. El proceso de
remodelado vascular pulmonar afecta a
todas las capas del vaso y se caracteriza
por las alteraciones proliferativas y obstructivas histolgicas antes mencionadas,
que implican a diferentes tipos celulares,
como el endotelio, el msculo liso y los
fibroblastos(8). A pesar los descubrimientos de estos mecanismos, siguen sin esclarecerse las interacciones precisas que
hay entre ellos mismos y, si son causa o
una consecuencia del proceso de la enfermedad.

GENTICA
La identificacin de varias mutaciones
en el receptor de la protena morfogentica sea 2 (BMPR2) en un elevado nmero
de casos (60%) de la HAP familiar(12) y tambin, aunque en menor proporcin (25%),
en los casos espordicos de HAP(13), ha
constituido un importante avance en esta
lnea de investigacin. Sin embargo, la elevada frecuencia de los casos espordicos
de HAP y la reducida penetracin del gen
BMPR2 (slo manifiestan la enfermedad
el 20% de los portadores de las mutaciones de este gen, y a veces no antes de los
30-40 aos de edad), sugieren que son necesarios factores adicionales para el desarrollo de esta enfermedad. La evaluacin
gentica de los pacientes con HAP hoy da
es slo una herramienta de investigacin
al alcance de muy pocos(14).

PRESENTACIN CLNICA
Los sntomas de la HAP son inespecficos y variables. Los nios presentan signos de bajo gasto cardaco, como anorexia, fallo de crecimiento, cansancio, sudoracin, taquipnea, taquicardia e irritabilidad. En los lactantes, el llanto o gritos son probablemente el reflejo del dolor
torcico. La cianosis con el ejercicio se debe
al cortocircuito derecha izquierda a travs
de un foramen oval patente. Los nios sin
un adecuado cortocircuito a travs del foramen oval pueden presentar sncopes por
la imposibilidad de aumentar su gasto cardaco con el ejercicio. Al crecer los nios

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 198

198

tienen los mismos sntomas que los adultos. Los sntomas ms comunes son la disnea con el ejercicio, ocasionada por la alteracin en el aporte de oxgeno, y ocasionalmente el dolor torcico, debido a la
isquemia del ventrculo derecho. Los sncopes indican una mayor restriccin del
gasto cardaco que conduce a una disminucin del flujo sanguneo cerebral. El fallo cardaco derecho es poco frecuente entre los menores de 10 aos. Los edemas perifricos son reflejo del fallo ventricular derecho asociado a una enfermedad vascular pulmonar avanzada. El intervalo entre
el inicio de los sntomas y el diagnstico
suele ser ms corto en los nios que en los
adultos, especialmente si aquellos presentan sncopes con el ejercicio. Adems, los
nios pueden presentar convulsiones hipoxmicas consecuencia de los sncopes o
de una exagerada vasoconstriccin pulmonar debida a las desaturaciones de oxigeno durante el sueo (sobre todo en las
primeras horas de la maana)(2,15).

APROXIMACIN DIAGNSTICA
El abordaje diagnstico ha sido definido con mayor claridad segn la nueva clasificacin clnica y el consenso alcanzado respecto a los algoritmos de los procedimientos diagnsticos que excluyan las
diferentes causas y garanticen un diagnstico preciso de la HAP(16).
En la historia clnica de un nio con
sospecha de HAP es obligado recoger los
datos de su historia perinatal (hipoxia, aspiracin meconial, etc.), descartar una his-

J. Sirvent Gmez

toria de enfermedad pulmonar crnica (p.


ej., displasia broncopulmonar o fibrosis
qustica), e investigar la presencia de sncopes o convulsiones sin causa. Deben investigarse los antecedentes familiares sobre hemoptisis, disnea de esfuerzo o dolor
torcico que pudieran revelar que otros
miembros de la familia tambin padecieran HAP.
La evaluacin de la sintomatologa de
los pacientes segn la clasificacin funcional de la New York Heart Association
(NYHA) modificada por la OMS(17) (Tabla 2)
es muy til en el proceso de determinar la
gravedad del proceso.
La exploracin fsica debe ser especialmente cuidadosa en el examen cardiolgico y otros signos de congestin sistmica venosa relacionados con el fallo ventricular derecho. En la auscultacin cardaca se puede apreciar un refuerzo del segundo ruido, un soplo de insuficiencia pulmonar o un soplo pansistlico de regurgitacin tricuspdea. La ingurgitacin venosa
yugular es rara en los nios. La hepatomegalia es un buen indicador del grado
del fallo cardaco derecho. La ascitis y los
edemas perifricos pueden observarse en
los casos ms graves. Las acropaquias y la
cianosis aparecen en casos con enfermedad pulmonar de base o en el sndrome de
Eisenmenger. Otros hallazgos pueden deberse a una causa sistmica de la HAP,
como por ejemplo, un rash caracterstico
de lupus eritematoso.
Las pruebas complementarias a realizar en la aproximacin diagnstica de la
HAP son muchas (en la figura 1 se recoge
el algoritmo de la aplicacin de las mis-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 199

199

Hipertensin pulmonar

TABLA 2. Clasificacin funcional de la hipertensin pulmonar.


Clase I
Sin limitacin de la actividad fsica. La actividad fsica ordinaria no causa disnea o
cansancio, dolor torcico o sncope
Clase II
Ligera limitacin de la actividad fsica. Cmodos en reposo. La actividad fsica
ordinaria causa disnea o cansancio, dolor torcico o casi sncope
Clase III
Limitacin marcada de la actividad fsica. Cmodos en reposo. Una actividad fsica
inferior a la normal ocasiona disnea o cansancio, dolor torcico o casi sncope
Clase IV
Incapaces de realizar cualquier actividad fsica sin presentar sntomas. Manifiestan
signos de fallo cardaco derecho. Pueden tener disnea o cansancio incluso en reposo.
Cualquier actividad fsica aumenta su malestar

mas(18)): radiografa de trax, electrocardiograma (ECG), ecocardiografa Doppler


transtorcica, pruebas de funcin pulmonar, gasometra arterial, estudio de la patologa respiratoria del sueo, gammagrafa pulmonar de ventilacin y perfusin,
tomografa computarizada (TC) pulmonar
de alta resolucin, TC helicoidal potenciada con contraste de pulmn y resonancia magntica nuclear, angiografa,
pruebas sanguneas e inmunolgicas, test
del sudor, etc., y evaluacin de la capacidad de esfuerzo y cateterismo cardaco derecho con valoracin de la capacidad vasodilatadora.
La radiografa de trax puede ser normal o mostrar una cardiomegalia ms o
menos considerable. Otros signos radiolgicos son el aumento del tronco de la arteria pulmonar y la disminucin de la vasculatura pulmonar perifrica. En caso de
enfermedad parenquimatosa pulmonar
como causa de HAP (por ejemplo, fibrosis

qustica) los signos radiolgicos sern los


propios de cada enfermedad.
En el ECG aparecen signos de la hipertrofia ventricular y auricular derechas
y la desviacin del eje a la derecha.
La ecocardiografa Doppler transtorcica, generalmente, puede descartar la cardiopata congnita como causa de HAP.
Pero, adems, puede demostrar la existencia de: 1. la sobrecarga del ventrculo
derecho por su hipertrofia y/o dilatacin,
el aplanamiento y movimiento paradjico del tabique interventricular, la insuficiencia tricuspdea y la dilatacin de la arteria pulmonar; 2. la HAP, estimando la
presin sistlica pulmonar a travs de la
velocidad del chorro de la insuficiencia tricuspdea y la presin final de la distole
en la arteria pulmonar por la velocidad del
chorro de la insuficiencia pulmonar; 3.
otros fenmenos subyacentes, como cogulos, cortocircuitos, enfermedad ventricular izquierda, etc.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 200

200

J. Sirvent Gmez

Ecocardiografa
Electrocardiograma

Cardiopata

Radiografa de trax
Pruebas de funcin
Pulmonar. Estudio
del sueo

Neumopatia SAOS

Autoinmunidad

Enfermedades
del colgeno

Anticuerpos VIH

Infeccin por VIH

Funcin heptica

Hipertensin portal

Cateterismo cardaco

Cardiopata

Hipertensin
arterial
pulmonar
secundaria

Hipertensin arterial
pulmonar idioptica
Cardiopata

Figura 1. Algoritmo diagnstico de la hipertensin arterial pulmonar(18).

En las pruebas de funcin pulmonar,


la espirometra y los volmenes pulmonares son normales. Si hubiera un claro
patrn obstructivo debera descartarse
una enfermedad parenquimatosa pulmonar. La difusin de monxido de carbono est disminuida debida a la reduccin del volumen sanguneo capilar pulmonar. La prueba de caminar 6 minutos,
en la que se valora la distancia recorrida y la saturacin de oxigeno, permite

comprobar desaturaciones con un esfuerzo no muy intenso y es muy til en


el seguimiento de los pacientes en su respuesta al tratamiento. Los resultados de
esta prueba se correlacionan con la hemodinmica pulmonar y la supervivencia a largo plazo(19).
La gasometra arterial en la mayora de
los casos muestra una hipoxemia con hipocapnia, consecuencia del desequilibrio
perfusin-ventilacin.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 201

201

Hipertensin pulmonar

La polisomnografa sirve para descartar un sndrome de apnea obstructiva del


sueo que, en ocasiones, puede tener una
presentacin tan dramtica que simule una
HAP.
La gammagrafa pulmonar de ventilacin es normal. En cambio, en la de perfusin se observan defectos parcheados,
debidos a la oclusin vascular en las formas de HAP venooclusiva y por trombos.
Los cortes de alta resolucin de la TC
pulmonar ayudan a descartar enfermedad
pulmonar parenquimatosa subyacente, y
mediante la TC helicoidal y/o la resonancia magntica nuclear se observa la morfologa de los grandes vasos y cavidades
cardacas y si presentan cogulos intravasculares.
La angiografa pulmonar es til si la
gammagrafa de perfusin no es concluyente y es de obligada realizacin, aunque
no exenta de riesgos, si existe la sospecha
de enfermedad tromboemblica de los
grandes vasos.
Son muy amplias las determinaciones
analticas a efectuar: debern descartarse los
sndromes de hipercoagulabilidad (antgeno de von Willebrand, antitrombina III,
protena C, protena S, etc.), e incluirse pruebas de funcin heptica, serologas de enfermedades infecciosas (VIH), test del cloro en sudor y pruebas inmunolgicas (ANA,
etc.), para descartar las enfermedades del
colgeno.
El cateterismo cardaco derecho, es la
prueba gold standard para el diagnstico
definitivo de la enfermedad, determinar
su gravedad, establecer el pronstico y seleccionar el tratamiento ms adecuado. Es

preceptiva la medicin de las presiones en


la aurcula y ventrculo derechos, en la arteria pulmonar y gasto cardaco, la exclusin de cortocircuitos, y la valoracin de
la respuesta vasodilatadora.
En la realizacin de la prueba vasodilatadora se usan, fundamentalmente, dos
frmacos, el NO inhalado y la prostaciclina intravenosa, que tienen la ventaja de
su corta duracin de accin, de forma que
sus efectos revierten rpidamente si se deteriora el paciente. Se considera que la
prueba vasodilatadora es positiva al conseguir un descenso 20% de la presin media de la arteria pulmonar. En Venecia (ao
2003) se propuso una nueva definicin de
la vasorreactividad aguda evaluada mediante la administracin de NO: disminucin de la presin pulmonar media de al
menos 10 mm Hg hasta alcanzar un valor
absoluto inferior a 40 mm Hg, y adems
sin cambios o aumento del gasto cardaco(16). Los pacientes respondedores son una
minora, pero son ms frecuentes entre los
nios que entre los adultos4.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la HAP depende de
la causa que la origina, si sta se identifica y si se puede actuar sobre ella. Si es as,
los esfuerzos teraputicos irn encaminados a tratar la enfermedad de base, por
ejemplo, la correccin precoz de las cardiopatas con hiperaflujo previene el desarrollo de la enfermedad vascular irreversible. Sin embargo, en un diagnstico
tardo, o cuando la causa etiolgica no tie-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 202

202

ne un tratamiento especfico, o en los casos de HAP idioptica, requieren establecer un tratamiento de la misma HAP.
Medidas generales de soporte
Los pacientes con hipoxia (PaO2 < 60
mm Hg) en reposo, nocturna o con el esfuerzo deben recibir oxigenoterapia suplementaria, pues mejora la vasoconstriccin pulmonar hipxica y reduce la postcarga del ventrculo derecho.
Los diurticos pueden ayudar a reducir la sobrecarga de volumen (hepatomegalia, edemas perifricos) en los pacientes
con fallo cardaco derecho. Debe vigilarse
su uso excesivo que disminuye el gasto cardaco y compromete la eficacia de los vasodilatadores.
La digoxina se usa en casos de fallo cardaco derecho, sin embargo su beneficio a
largo plazo sigue discutindose. Un estudio con un pequeo nmero de pacientes
con HAP idioptica, demuestra que a corto plazo mejoraba el gasto cardaco(20), y
su uso concomitante con bloqueantes de
los canales del calcio parece contrarrestar
el efecto inotrpico de estos(21).
Anticoagulacin
Los pacientes con HAP tienen un riesgo aumentado de trombosis y tromboembolismo debido al lento flujo pulmonar,
la dilatacin de las cavidades cardacas, la
estasis venosa y la vida sedentaria.
La anticoagulacin crnica incrementa las tasas de supervivencia de los pacientes adultos con HAP idioptica, especialmente en los no respondedores a los
vasodilatadores pulmonares(22); sin em-

J. Sirvent Gmez

bargo, y aunque usada, no se ha demostrado su eficacia en los nios(4).


Se recomienda la anticoagulacin oral
con warfarina, con el objetivo de conseguir
un cociente normalizado internacional
(IRN) de 1,5-2. La aspirina y dipiridamol
no parecen ser tiles en prevenir la trombosis in situ que puede ocurrir. La heparina intravenosa o la heparina de bajo peso
molecular de administracin subcutnea
podran ser una alternativa a la warfarina, pero sus efectos secundarios (osteopenia y trombocitopenia) son de preocupar.
Bloqueadores de los canales del calcio
Los bloqueadores orales de los canales
del calcio son un grupo heterogneo de
frmacos que inhiben el paso de calcio a
travs de sus canales en las clulas del msculo liso vascular. Su utilidad en pacientes
con HAP est basada en la capacidad de
producir vasodilatacin pulmonar. Pero
slo se usarn en aquellos pacientes que
se demuestre una respuesta vasodilatadora aguda positiva en el cateterismo cardaco. Incluso, no todos los respondedores
agudos tienen una respuesta sostenida a
largo plazo(4). Sern necesarias revaluaciones peridicas, incluyendo la prueba vasodilatadora, para que la terapia con bloqueadores orales de los canales del calcio
sigua siendo adecuada(2). Menos de un 20%
de los pacientes adultos y hasta un 40% de
los nios con HAP idioptica responden
al uso de bloqueadores orales de los canales del calcio.
El ms usado es el nifedipino, a dosis
elevadas de 120-240 mg/da. Son alternativas el diltiacem (120-720 mg/da) y el am-

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Hipertensin pulmonar

lodipino (5-10 mg/da) que parece tener


propiedades vasodilatadoras ms selectivas. La dosis optima (tanto en nios como
en adultos) de todos ellos es incierta.
La aparicin de efectos secundarios
(hipoxemia por aumento del desequilibrio ventilacin-perfusin, hipotensin
sistmica, arritmias, fallo cardaco derecho y muerte) obligan a monitorizar estrechamente a los pacientes sometidos a
esta terapia y contraindica totalmente su
uso en los que no son respondedores
agudos. Otros efectos secundarios menos
graves, pero mal tolerados, y que pueden
ocasionar la retirada de estos frmacos
son nuseas, vmitos, mareos y cefaleas
intensas(21).
Prostaglandinas
El epoprostenol o prostaciclina es un
vasodilatador natural producido por las clulas endoteliales. Adems, tiene efecto antiagregante plaquetario e inhibidor de los
fenmenos que provocan el remodelado
vascular. Ha demostrado su eficacia en el
tratamiento de los pacientes con HAP idioptica no respondedores agudos, y tambin en la HAP asociada a cardiopatas, enfermedades del colgeno, infeccin VIH o
hipertensin portal, por lo que se ha convertido en la droga de primera eleccin en
los pacientes en clase funcional III-IV de
la NYHA(23).
Debe ser administrado en infusin intravenosa continua, debido a su corta vida
media (1-2 minutos) y a que es inactivado
por el pH bajo del estmago. Requiere, por
lo tanto, un sistema de bomba de perfusin continua conectada a un catter ve-

203

noso central permanente. Los mayores


efectos secundarios se derivan de este
modo de administracin: riesgos de infeccin, trombosis o malfuncionamiento
de la bomba. La interrupcin brusca de
la perfusin puede ocasionar una crisis hipertensiva pulmonar, incluso mortal. Otros
posibles efectos secundarios son: vmitos,
hipotensin sistmica, mareos, sncopes,
enrojecimiento cutneo, cefaleas, dolor abdominal, diarreas y dolor mandibular.
El tratamiento con epoprostenol est
contraindicado en la enfermedad venooclusiva pulmonar al aumentar el flujo sanguneo antergrado(24).
La dosis inicial es de 2 ng/kg/min que se
va incrementando hasta conseguir la dosis
teraputica eficaz. sta suele oscilar entre 20
y 40 ng/kg/min, aunque en los nios, particularmente los ms pequeos, puede estar
ms cercana a los 50-80 ng/kg/min. Existe
una gran variabilidad en la dosis ptima,
adems de un fenmeno de tolerancia progresiva que puede requerir ir aumentando
las dosis a lo largo del primer ao de tratamiento.
Otro problema de la terapia con prostaciclina es su elevado coste (entre 60.000
y 80.000 por paciente y ao). Por todos
estos motivos se han investigado otras drogas, anlogos de la prostaciclina, con vas
de administracin oral, inhalada o subcutnea. Ninguna, sin embargo, tiene probada una eficacia superior al epoprostenol
intravenoso(24).
Anlogos de la prostaciclina
Iloprost es un anlogo de la prostaciclina con efectos similares a la misma,

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 204

204

pero con una vida media algo ms larga


(20-30 minutos), lo que permite su administracin por va inhalada, aunque en
un nmero de 6-9 veces al da. Recientes estudios demuestra sus beneficios a
corto y largo plazo (ms de un ao de administracin)(25,26) y su eficacia similar al
NO inhalado(27).
Treprostinil o uniprost es otro anlogo
de la prostaciclina, con una vida media de
3 horas cuando es administrado subcutneamente con una pequea bomba. Su
principal inconveniente es el frecuente desarrollo de dolor intenso en el lugar de administracin. En un ensayo clnico doble
ciego aleatorizado y comparado con placebo, los pacientes, incluyendo a nios,
mejoraban en la tolerancia al ejercicio y la
hemodinmica(28).
Beraprost sdico es otro anlogo de la
prostaciclina activo oralmente, aunque con
una potencia aproximada del 50% de
sta(29). Su uso, en ensayos autorizados en
Japn(30) y Europa(31) en los que haba incluidos nios mayores de 8 aos, demuestra una mejora de la tolerancia al
ejercicio y de los ndices de supervivencia
de los pacientes. Sus efectos secundarios,
principalmente nuseas, cefaleas y vrtigo, limitan el aumento de dosis(29).
Antagonistas de los receptores de la
endotelina
La endotelina 1 es uno de los ms potentes vasoconstrictores identificados hasta la fecha. Los niveles sricos de endotelina 1 estn aumentados en los pacientes
con HAP idioptica y correlacionados inversamente a su pronstico(32).

J. Sirvent Gmez

Bosentn es un antagonista dual de los


receptores (existen, al menos, dos subtipos de receptores, los ETA y los ETB) de la
endotelina. Administrado oralmente, a dosis de 62,5 mg dos veces al da el primer
mes y despus, 125 mg dos veces al da, ha
demostrado su eficacia en el tratamiento
de pacientes peditricos con HAP idioptica o asociada con defectos cardacos con
clase funcional II y III(33). Puede producir
hepatopata (elevacin de transaminasas),
por lo que es necesario monitorizar la funcin heptica antes y durante el tratamiento, y est desaconsejado su uso si existe enfermedad heptica coexistente con la
HAP. Tambin est contraindicado durante el embarazo, por ser potencialmente teratgeno. Otros efectos secundarios son:
cefalea, nasofaringitis, enrojecimiento, edemas de extremidades inferiores, hipotensin, palpitaciones, dispepsia, cansancio
y prurito(32).
El sitaxsentn es un antagonista selectivo del receptor ETA de la endotelina, que
al igual que el bosentn tambin ha demostrado efectos beneficiosos en el tratamiento de pacientes con HAP(34).
Oxido ntrico y otras terapias
El xido ntrico (NO) es un potente y
selectivo vasodilatador pulmonar administrado por va inhalatoria. El NO tambin tiene efectos antiproliferativos en el
msculo liso e inhibe la adhesin plaquetaria(35).
Est demostrada la seguridad y eficacia
del NO inhalado en el tratamiento de la
HAP persistente del recin nacido(36). Tambin ha sido til en el tratamiento de las

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 205

Hipertensin pulmonar

exacerbaciones de la HAP idioptica, la


HAP inmediata que sigue a la ciruga cardaca, y otras formas de HAP. Aunque es
amplia la experiencia en el uso de NO inhalado en situaciones a corto plazo, no est
claro su papel de forma sostenida(35).
La fosfodiesterasa tipo 5 acta sobre el
monofosfato de guanosina cclico (GMPc),
nucletido que favorece las acciones vasculares del NO. As pues, los inhibidores
de la fosfodiesterasa, como el sildenifilo,
pueden favorecer la accin de otras sustancias vasoactivas, como el NO y jugar
un papel en el tratamiento de los pacientes con HAP(35).
Tratamientos quirrgicos
En los pacientes con HAP grave pueden plantearse dos procedimientos quirrgicos: la septostoma auricular y el trasplante pulmonar o cardiopulmonar.
Basada en observaciones experimentales y clnicas (los pacientes con HAP y
persistencia del foramen oval tienen una
mayor supervivencia), la septostoma auricular con baln o cuchilla es un procedimiento que persigue la creacin de un
cortocircuito derecha-izquierda de manera controlada, con la consecuente descarga del corazn derecho. Aunque lgicamente disminuye la saturacin de la hemoglobina, aumenta el gasto cardaco y,
por lo tanto, el aporte de oxgeno al territorio sistmico.
Slo estara indicada en pacientes muy
graves (clase funcional III y IV) que presenten sincopes repetidos y/o fallo cardaco derecho a pesar de un tratamiento
mdico mximo, incluyendo las prosta-

205

ciclinas, como una medida puente paliativa al trasplante pulmonar o cardiopulmonar(37).


El trasplante cardiopulmonar o pulmonar (nico o bilateral) era la ltima posibilidad de tratamiento para los pacientes con HAP antes de la llegada de los avances producidos en el tratamiento mdico. Y sigue sindolo para aquellos pacientes muy graves, y que no responden satisfactoriamente a un tratamiento mdico
adecuado(37).
En un principio, los diferentes grupos
crean que el trasplante cardiopulmonar
era el nico posible, debido a la afectacin del corazn derecho que presentan
estos pacientes. Posteriormente, se han
realizado con xito, tanto trasplantes uni
como bipulmonares, con la reparacin
de defectos cardacos si era necesario
como, por ejemplo, en el sndrome de Eisenmerger, pues el descenso inmediato
de la presin en la arteria pulmonar y de
la resistencia vascular pulmonar comporta una mejora de la funcin ventricular derecha.
La supervivencia a los 3 y 5 aos tras
el trasplante es cercana al 55 y 45%, respectivamente(38), resultados algo inferiores
a los del tratamiento mdico en los pacientes que responden a l.
Los pacientes en clase funcional III y
IV y que tienen parmetros hemodinmicos que predicen una supervivencia corta,
deben evaluarse para trasplante, independientemente de que se inicie tratamiento
mdico. Estos parmetros hemodinmicos
son: un ndice cardaco < 2 L/min/m2, una
presin en aurcula derecha > 15-20 mm Hg

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 206

206

y una presin media en arteria pulmonar


> 55 mm Hg. La estrategia que se sigue para
incluir a los pacientes en lista de espera de
trasplante pulmonar es(39):
1. Todos los pacientes en clase funcional
IV se incluyen en lista al mismo tiempo que se inicia tratamiento con prostaciclina. Si mejoraran hasta una clase
funcional II se retiran de la lista.
2. Los pacientes en clase funcional III tambin inician tratamiento con prostaciclina. Si no muestran ninguna o muy
pobre respuesta al tratamiento son listados.
3. Los pacientes en clase funcional II slo
se incluyen en lista de trasplante si empeoran a una clase funcional ms avanzada o empeoran en sus datos hemodinmicos.

PERSPECTIVAS FUTURAS
Hoy, la investigacin de la biopatologa de la HAP est centrada en definir la
importancia de los diferentes procesos
moleculares y celulares, algunos ya apuntados, y las interacciones existentes entre
los mismos. Adems, ser importante evaluar mejor la expresin de las mutaciones
del gen BMPR2, lo que puede abrir incluso
la posibilidad de una terapia gnica.
Se investiga sobre el papel que desempean los marcadores biolgicos, como el
pptido natriurtico B y otros, para establecer el pronstico y evaluacin de los
tratamientos.
Muy probablemente en el futuro una
combinacin de diferentes medicamentos

J. Sirvent Gmez

disponibles, preferentemente administrados por va oral, sea la base del tratamiento


de la HAP, con el fin de conseguir la suma
de sus efectos favorables. Y se investiga sobre la accin de nuevos tratamientos como
las estatinas(40).

PRONSTICO Y CONCLUSIONES
La supervivencia de los pacientes peditricos con HAP depende de diversos factores: a. Si la HAP tiene una causa etiolgica conocida con un tratamiento especfico o no; y b. Si se trata de una HAP idioptica, y en este caso de su diagnstico precoz, de si los pacientes son respondedores a la prueba vasodilatadora o no, y de
la disponibilidad de los nuevos frmacos
para su tratamiento.
Los recientes avances teraputicos han
significado una notable mejora en el pronstico de estos pacientes que poco ms
de hace una dcada era infausto. La terapia con los bloqueadores de los canales del calcio en los respondedores agudos de la prueba vasodilatadora, y el tratamiento continuo con epoprostenol intravenoso, parecen tan eficaces en los nios como en los adultos, y constituyen
ya la base del tratamiento de pacientes
con HAP idioptica. Pero muy probablemente en un futuro no muy lejano, los
nuevos tratamientos, como el bosentn,
o combinaciones de los mismos, supondrn an un mejor pronstico para los
pacientes y la esperanza de alcanzar algn da de la curacin total de la enfermedad.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 207

207

Hipertensin pulmonar

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Fibrobroncoscopia en pediatra
A. Escribano Montaner
Unidad de Neumologa Infantil. Hospital Clnico Universitario. Valencia

RESUMEN

La broncoscopia es una tcnica que permite el diagnstico e incluso el tratamiento de nios con patologa respiratoria aguda o crnica de naturaleza no
aclarada que, desde que fue introducida en pediatra a principio de la dcada
de los 80, se ha trasformado en un procedimiento habitual en las Unidades de
Neumologa Infantil. A pesar de ello, no todos los pediatras conocen sus aplicaciones y las posibilidades que ofrece. En este captulo se pretende recoger las
principales aportaciones llevadas a cabo en este campo, los avances conseguidos y los retos futuros, haciendo hincapi en sus indicaciones, contraindicaciones, complicaciones y rendimiento.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 212

212

INTRODUCCIN
En la actualidad, la fibrobroncoscopia
es un tcnica totalmente asentada en la
prctica neumolgica asistencial del adulto, de la que cualquier mdico conoce sus
aplicaciones y rendimiento. En la infancia, se ha ido consolidando a lo largo de
los ltimos aos como un procedimiento habitual en la mayor parte de las unidades respiratorias peditricas, a pesar de
lo cual, sigue siendo todava en muchos
aspectos, una gran desconocida para el pediatra que, o bien la identifica exclusivamente con la extraccin de cuerpos extraos, o ignora, en muchos casos, sus
enormes posibilidades. Es por eso muy importante que el residente de pediatra acabe su formacin habindose familiarizado
con ella, para que, posteriormente, pueda
utilizarla adecuadamente en su vida profesional.

HISTORIA
Aunque el intento de acceder directamente a las vas areas se remonta al ao
1828, cuando Buj Babington visualiza por
primera vez la laringe con un laringoscopio, el origen de la broncoscopia se sita en 1897, cuando Gustav Killian, otorrinolaringlogo alemn, realiza el primer
estudio endoscpico del rbol bronquial,
utilizando un espejo de cabeza como fuente de luz, un esofagoscopio y un frceps
para extraer un hueso de cerdo enclavado
en el bronquio principal derecho en un
paciente de edad(1). A raz de este suceso,

A. Escribano Montaner

Killian se hizo famoso como experto en


la extraccin de cuerpos extraos y su clnica atrajo a pacientes y a mdicos de todo
el mundo que comenzaron a generalizar
su tcnica. El siguiente gran avance fue logrado en 1904 por Chevalier Jackson, en
Filadelfia, al presentar un endoscopio con
iluminacin distal, al que adapt un canal de aspiracin, logrando, as, reducir
significativamente la mortalidad que se
cifraba entonces en un 25%. Su principal
aplicacin sigui siendo la extraccin de
cuerpos extraos, pero, posteriormente,
tras incorporar un sistema de lentes telescpicos en diferentes ngulos, se consigui mejorar la imagen, permitiendo ampliar sus aplicaciones a la localizacin de
hemoptisis y de otras lesiones endobronquiales(1). En 1966, el profesor H. H. Hopkins, invent un sistema de lentes de vidrio engarzados entre s para trasmitir la
luz. Este sistema de fibra ptica un a vez
perfeccionado revolucion el examen endoscpico, consiguiendo trasmitir imgenes desde un extremo a otro del haz de
luz, proveyendo una visin panormica
con imgenes contrastadas, brillantes y
con color, que fue presentado por el Profesor Dr. Shigeto Ikeda en el 9th International Congress of Diseases of the
Chest en Copenague 1966(1), convirtindose desde entonces en uno de los procedimientos ms tiles y populares en el estudio de las enfermedades pulmonares del
adulto.
En Pediatra, debido a las dificultades
para desarrollar instrumentos suficientemente pequeos para acceder a las vas areas del nio, no se dispuso de un bron-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 213

Fibrobroncoscopia en pediatra

coscopio flexible hasta finales de 1978,


cuando se dise el que sera el prototipo de fibrobroncoscopio peditrico, con
un dimetro de 3,5 mm y un canal de succin de 1,2 mm. Este instrumento fue comercializado en 1980.

DESARROLLO DE LA
FIBROBRONCOSCOPIA
En Espaa, el desarrollo de la fibrobroncoscopia infantil ha ido parejo al desarrollo de la neumologa peditrica, ya
que fue tambin a finales de la dcada de
los 70, cuando algunos pioneros de nuestra especialidad (E. Tardo, N. Cobos, S. Lin, N. Lambruschini.), por aquel entonces slo existente en algunos grandes hospitales, celebraron en Tarragona la 1 Reunin de pediatras interesados en la creacin de la Seccin de Neumologa Peditrica, consiguiendo que fuera aceptada
como tal por la Asamblea de la AEP.
Hasta aquel momento la tcnica broncoscpica se limitaba al manejo del broncoscopio rgido, para la extraccin de cuerpos extraos enclavados en la va area por
parte, fundamentalmente, de otorrinolaringlogos o cirujanos y slo de algunos
pediatras que habamos tenido la oportunidad de aprender a utilizarlo. Por eso
se recibieron con tanto inters las aportaciones de algunos de estos especialistas
sobre la utilizacin del broncoscopio flexible en nios, tanto para explorar los
bronquios(3), como para valorar la obstruccin de la va area superior y media(4).
A ellas se sum enseguida la primera pu-

213

blicacin de Wood(5) sobre la aplicacin de


esta tcnica en pediatra, lo que abra para
nosotros un amplio campo de posibilidades, que no comenzaron a ser reales, como
prctica habitual, hasta varios aos despus, a lo largo de la siguiente dcada, primero fuera de Espaa y despus en nuestro pas.
Fuera de Espaa, algunos artculos de
aquel entonces ilustran los pasos que fuimos dando como pediatras en el dominio de una tcnica que, en los adultos, estaba ya totalmente consolidada. Inicialmente la mayor parte se centraron en demostrar la seguridad y rentabilidad del
procedimiento en cualquier grupo de
edad (6,7,8), incluso en los ms pequeos(9,10). Posteriormente, esta exploracin
se extendi a los neonatos con la utilizacin de un nuevo fibrobroncoscopio ultrafino de 2,7 mm(11) y a los nios crticamente enfermos ingresados en la
UCI (12). Por ltimo, se publican las primeras series sin el uso de anestesia general(13,14).
En Espaa la primeras publicaciones
aparecen en la dcada de los 90 y es Prez Fras el que inicia esta informacin(15,16). Posteriormente, otros grupos,
tanto de cirujanos peditricos(17), como
de neumlogos infantiles (18), aportan
tambin su experiencia; en 1997 se elige como tema de una de las mesas en
la XIX Reunin Nacional de la SENP(19)
y en 1998, llega a ser motivo de un editorial en Anales Espaoles de Pediatra(20).
Por ltimo, recientemente, es de nuevo
Prez Fras el que recopila los resultados
de toda la dcada(21).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 214

214

NORMATIVAS
El primer protocolo peditrico dedicado a este tema fue publicado en 1992, por
la American Thoracic Society(22). En l se
regularizan todos los aspectos de la tcnica: equipo y preparacin, monitorizacin, indicaciones y contraindicaciones,
sedacin y anestesia tpica, y complicaciones.
En Europa, los primeros pasos se dieron en 1995, cuando el grupo de Broncologa de la Asamblea Peditrica de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) realiz
una encuesta entre sus miembros, para obtener informacin sobre quin, cundo y
cmo se practicaba esta tcnica(23). Los resultados, aunque dispares, sirvieron para
conocer el estado de la cuestin. Sin embargo, hasta el ao 2000 no se contaba con
ninguna documentacin oficial, siendo
entonces cuando se publica la primera normativa europea, dedicada al lavado broncoalveolar (LBA) y que, probablemente,
tard tanto tiempo en ser presentada por
la dificultad de contar con estudios realizados en la poblacin infantil sana. Esta
gua, elaborada por el Grupo de Trabajo en
LBA en nios de la ERS(24), recoge exhaustivamente la metodologa de la tcnica y
los valores de referencia para la poblacin
infantil, aspectos que posteriormente fueron incluidos en la ya definitiva normativa europea sobre fibrobroncoscopia peditrica publicada el ao 2003, en el European Respiratory Journal por este mismo grupo(25).
En Espaa tampoco nos hemos quedado atrs. En este momento se ofertan

A. Escribano Montaner

cada dos aos, bajo el patrocinio de la


SENP, dos cursos terico-prcticos de broncoscopia infantil, uno desde el ao 2002,
dirigido por el equipo de Prez Fras en el
Hospital Carlos Haya de Mlaga y el otro,
desde el ao 2000, por los equipos de Ciruga Peditrica y Neumologa Infantil del
Hospital Doce de Octubre de Madrid. El
primero de ellos ha dado lugar a la edicin
de dos monografas que recopilan sus contenidos y que, a su vez, han servido de base
para que el Grupo de Trabajo de Tcnicas
de la SENP elaborase el primer protocolo
espaol sobre fibrobroncoscopia infantil(26).
A travs de este anlisis podemos darnos cuenta del camino recorrido, de los
avances logrados, y de que, en este momento, la fibrobroncoscopia ya no se ve
como en un principio, como algo lejano
y desconocido de la que se ignora casi todo
lo que puede aportar y que se propona
slo en casos muy seleccionados. La experiencia diaria nos ha hecho ver que es
una tcnica rentable, relativamente fcil
de aplicar, sin apenas complicaciones y que
siempre ofrece informacin diagnstica o
teraputica. Los que la practicamos solemos comentar que, cuando la efectuamos
en alguno de nuestros pacientes, de lo nico que podemos arrepentirnos es de no haberla indicado antes.

APLICABILIDAD Y RENTABILIDAD
Tipos de fibrobroncoscopios
Actualmente existen broncoscopios rgidos con dimetros internos de 2,5 a 7 mm
y de 20 a 50 cm de longitud, lo que per-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 215

Fibrobroncoscopia en pediatra

mite su utilizacin en todas las edades peditricas. Se cuenta, adems, con cuatro tamaos de broncoscopios flexibles para ser
aplicados en nios. El prototipo peditrico tiene un dimetro externo de 3,5-3,6
mm y un canal de trabajo de 1,2 mm por
lo que puede ser usado desde el perodo neonatal, en recin nacidos (RN) a trmino,
hasta en nios mayores. Los broncoscopios
ultrafinos amplan su aplicacin a RN pretrminos y de bajo peso, aunque el menor
de ellos, de 2,2 mm de dimetro, no cuenta con canal de succin, por lo que slo
puede ser empleado en maniobras de exploracin. En la tabla 1 se resumen las caractersticas de cada uno de ellos.
Broncoscopio rgido versus
broncoscopio flexible
En general, se prefiere la broncoscopia
flexible a la rgida por su mayor sencillez
y maniobrabilidad. La broncoscopia rgida es slo superior a la flexible en las extracciones de cuerpos extraos, hemoptisis masivas, sospecha de fstula traqueoesofgica en H, casos de hendidura laringoesofgica, parlisis abductora bilateral
de cuerdas vocales(27) y manejo de lesiones
estenticas u obstructivas de la va area(28),
pero, en general, la eleccin de una u otra
en casos concretos, va a depender de la disponibilidad del equipo y del entrenamiento del endoscopista(28).
Idealmente, los broncoscopistas deberan saber manejar con igual destreza ambas, pero en cualquier caso, tal como propone Norris(3), el trabajo en equipo de pediatras experimentados en ambas tcnicas
podra sumar las ventajas de los dos. En oca-

215

siones el empleo conjunto de los dos es necesario para lograr objetivos diagnsticos o
teraputicos, sobre todo, en los nios de
menor edad(6) y en los casos en que se sospecha una aspiracin de cuerpo extrao(29).
Las ventajas y desventajas de uno frente
al otro quedan indicadas en la tabla 2.
Principales indicaciones en nios
En general, la mayor parte de broncoscopistas peditricos(17,18,21,27,30) coincidimos en el tipo de patologa que suele decidir su utilizacin, siendo el estridor, junto a las atelectasias o/y neumonas persistentes o recidivantes, las que con ms
frecuencia inducen su realizacin. La prevalencia de uno u otras en las distintas series, depende de que la tcnica haya sido
efectuada o no, por los otorrinolaringlogos. Las sibilancias persistentes, la tos crnica o inusual, la sospecha de aspiracin
bronquial de cuerpo extrao o la valoracin de problemas asociados a intubacin
son otras de las indicaciones ms comunes(22,25,26,30). En cualquier caso, sea cual sea
la indicacin, hay que tener presente que
el nio puede tener ms de una lesin significativa, por lo que siempre se ha de examinar por completo la va area(27).
En muchas otras ocasiones la fibrobroncoscopia se plantea para obtener
muestras de secreciones de vas bajas, para
cultivo o recuento celular, ya sea mediante broncoaspirado, lavado broncoalveolar(24) o cepillado bronquial. Por ltimo, la
realizacin de biopsias, bronquiales o transbronquiales, es un mtodo utilizado cada
vez ms en pediatra(31), relativamente no
invasivo y seguro(32), que permite moni-

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A. Escribano Montaner

TABLA 1. Fibrobroncoscopios aplicables en la edad peditrica.


Dimetro
externo

Canal de
trabajo

Edad

Utillaje

4,8-4,9 mm

2-2,2 mm

> 4 aos
(> 20-25 kg)
TET* 6,5 mm

Pinzas biopsia
Catteres y cepillos protegidos

3,5-3,6 mm*

1,2 mm*

RN trmino
( 3,5 kg)
TET* 5mm

Pinzas biopsia
No catteres protegidos

2,8-3,1 mm

1,2 mm

RN trminopretrmino
TET* 2,5 mm

Pinzas biopsia
No catteres protegidos

2,2 mm

No contiene

Pretrminos
TET* 2,5 mm

*: tubo endotraqueal
TET: tubo endotraqueal

TABLA 2. Ventajas y aplicaciones del broncoscopio rgido y del fibrobroncoscopio.


BRONCOSCOPIO RGIDO

FIBROBRONCOSCOPIO

Ventajas

Ventajas

Gran canal de trabajo, que permite


ventilar al paciente y utilizar
instrumentos teraputicos

Mayor maniobrabilidad y alcance de


bronquios distales

Mayor resolucin de la imagen

Ventilacin espontnea/sedacin

Mejor visin de la faringe posterior


y de la trquea

Posibilidad de introduccin a travs va


area artificial

Indicaciones

Indicaciones

Extraccin de cuerpos extraos


Hemoptisis masivas
Realizacin de biopsias, dilataciones
Empleo de lser

Signos/sntomas respiratorios/alteraciones
radiogrficas persistentes/preocupantes
de etiologa no clara
Patologa respiratoria neonatal
Seguimiento de trasplantados de pulmn

torizar los episodios de rechazo agudo en


los pacientes trasplantados de pulmn(33),
ayudar al diagnstico de otras patologas

pulmonares peditricas(34), y evitar as, en


muchos casos, la necesidad de realizar una
toracotoma(35,36).

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Fibrobroncoscopia en pediatra

Contraindicaciones y complicaciones
Se puede considerar que no existen
contraindicaciones absolutas, aunque se
podran plantear en los casos de grave
coagulopata o ditesis hemorrgica,
broncoobstruccin severa, hipoxemia refractaria o inestabilidad hemodinmica(28). Por otro lado, si la informacin que
se va a obtener puede conseguirse por
mtodos menos invasivos, la endoscopia estara contraindicada. No son frecuentes tampoco las complicaciones,
que, adems, se pueden minimizar cuando el procedimiento se efecta por un
equipo experimentado. Cuando se producen suelen estar ligadas a la sedacin
o al uso de anestsicos tpicos (desaturaciones ms o menos pasajeras(37), -ms
frecuentes en los nios menores de 2
aos de edad y en las anomalas laringotraqueales (38) -, arritmias, laringoespasmo o broncoespasmo(39)) y, con menor frecuencia, por pequeas lesiones ligadas al paso del fibrobroncoscopio o a
la realizacin de biopsias (epistaxis, hemorragias en la mucosa bronquial...). Raramente se describen neumotrax. Quizs una de las complicaciones ms frecuentes sea la aparicin de fiebre transitoria tras la realizacin de un lavado
broncoalveolar (en el 18,8% de los casos, segn De Blic(38) fundamentalmente, en los nios inmunodeprimidos, que
tienen cultivos positivos en el LBA(40) o
en los menores de dos aos. Sin embargo las infecciones ligadas o provocadas
por la propia tcnica son muy raras si se
utilizan los protocolos de limpieza instrumental adecuados.

217

Rendimiento
La mayora de las series aportan un significativo beneficio diagnstico o teraputico (entre 70(17) y 94%(12)) o comprueban que motivaron cambios en el tratamiento del paciente (entre el 26(13) y el
68%(14)). El rendimiento es especialmente alto en los nios con estridor en donde
se llega al diagnstico en, al menos, 15%
de los casos(30,39), aunque en los neonatos
puede alcanzar el 96%(41).
Otro importante campo de aplicacin
lo constituye la tos crnica o las sibilancias persistentes(42) en donde es comn el
hallazgo de cuerpos extraos no sospechados, de colapso dinmico de la va area (traqueo o/y broncomalacia), de compresiones traqueales o bronquiales extrnsecas (vasculares o adenopticas) o de lesiones intrnsecas (estenosis bronquial).
En los nios con neumonas o/y atelectasias recurrentes o persistentes puede tener no slo un papel diagnstico, sino teraputico(43). La utilizacin del lavado broncoalveolar aumenta el rendimiento de la
tcnica(39,44), sobre todo, en los pacientes
inmunocomprometidos, y es tambin especialmente til en lactantes y nios pequeos con fibrosis qustica(45), incapaces
de producir esputo(46).
El fibrobroncoscopio es particularmente
til en el manejo de pacientes con va area artificial, intubaciones difciles o fallos
en la extubacin. En estos casos el broncoscopio ultrafino 2,2 mm pueden ser utilizado con tubos endotraqueales de 2,5
mm consiguiendo no slo el objetivo trazado, sino la evaluacin anatmica de la
va area. Lo mismo ocurre cuando se tra-

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218

ta de extubar a nios con problemas, asegurando, as, la reintubacin si fuera necesaria.


Entre las aplicaciones teraputicas de
broncoscopio flexible se ha visto que puede tener xito la utilizacin de sustancias
adhesivas para cerrar fstulas broncopleurales, introducindolas a travs de un catter de tefln, por el canal de succin(47).
Del mismo modo, aunque la aplicacin del
broncoscopio rgido para la extraccin de
cuerpos extraos ha demostrado su alta
rentabilidad y es el mtodo elegido en los
casos de diagnstico claro(48), artculos recientes propugnan la utilizacin del broncoscopio flexible como un mtodo seguro
con mnimos riesgos y complicaciones(49).
En estos casos, tal y como hemos comentado anteriormente, lo ms aconsejable sera tener preparados los dos y utilizar uno
u otro en funcin de las necesidades.
Aspectos a desarrollar
Un apartado que merece la pena comentar es el papel de la broncologa intervencionista en pediatra. Durante la pasada dcada un buen nmero de las tcnicas intervencionistas utilizadas en el
adulto comenzaron a ser aplicadas en pacientes peditricos. Tal es el caso de la broncoscopia lser(50), la dilatacin con baln,
la colocacin de stents(51) y los lavados
broncoalveolares de gran volumen para el
tratamiento de trastornos de ocupacin alveolar masiva(27). En ellas pueden utilizarse, tanto el fibrobroncoscopio, como el
broncoscopio rgido.
La broncoscopia lser se ha efectuado
en nios de forma segura y eficaz. El lser

A. Escribano Montaner

de CO2 se ha empleado para tratar distintos tipos de patologa traqueobronquial:


estenosis secundaria a traumas o/y ventilacin mecnica neonatal, granulomas postraumticos (cuerpos extraos, traqueotomas) o de origen infeccioso (tuberculosis),
o en raros casos de tumores traqueobronquiales(52).
Las dilataciones con baln, se pueden
llevar efectuar, tanto con broncoscopio rgido, como con fibrobroncoscopio, incluso el primero se ha utilizado a veces, por
s mismo, como instrumento dilatador de
estenosis de la va area. La utilizacin del
baln es ms apropiada en las estenosis de
escasa longitud, aunque cualquier procedimento dilatador puede ser efectivo si la
causa de la estenosis es membranosa o
pseudomembranosa y de pequea longitud. Las constricciones transmurales o ms
largas, requieren tratamiento quirrgico o
la colocacin de un stent(53).
Los stents de la va area, hechos de
metal, silicona u otros materiales, estn
disponibles en varias formas y tamaos.
Pueden colocarse en la va area obstruida, para aliviar los sntomas provocados
por alteraciones benignas o malignas. Son
ms efectivos en los problemas traqueales y de los bronquios principales, que en
aqullos que afectan a los bronquios lobares o distales. Se han empleado stents
metlicos expandibles para aliviar traqueomalacias o broncomalacias en pacientes seleccionados, pero su uso en nios es poco comn y se debe plantear
slo cuando otras alternativas han fracasado(54), ya que no estn exentos de riesgo(55).

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Fibrobroncoscopia en pediatra

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 222

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 223

Fibrosis Qustica
N. Cobos Barroso, S. Gartner, A. Moreno Gald
Unidad de Neumologa Peditrica y Fibrosis Qustica.
Hospital Vall dHebron. Barcelona

RESUMEN

La fibrosis qustica (FQ) es la enfermedad hereditaria autosmica recesiva grave ms frecuente de la raza Caucsica. Segn estudios efectuados en Catalua, la prevalencia en nuestro pas es de 1/5.240 recin nacidos.
A lo largo de los ltimos aos las perspectivas de vida de los pacientes han
aumentado extraordinariamente, situandose en estos momentos en una media de ms de 40 aos.
Las bases fisiopatolgicas de la enfermedad se basan en un trastorno del
transporte inico en las clulas epiteliales y una sepsis bronquial crnica por
la Pseudomonas aeruginosa. El pronstico de la enfermedad depende del grado de afectacin respiratoria.
El diagnstico de la FQ se basa en criterios clnicos, en el test del sudor y
en el estudio gentico
El tratamiento de la enfermedad se fundamenta en la fisioterapia respiratoria y en el tratamiento de la infeccin broncopulmonar. Tratamientos de apoyo se efectan con broncodilatadores y antiinflamatorios. La insuficiencia pancretica que acompaa a la inmensa mayora de los enfermos, se controla con
la administracin de enzimas pancreticas.
En el momento actual, las directrices teraputicas se dirigen al tratamiento precoz y agresivo de la primocolonicazin por Pseudomonas aeruginosa en un intento de lograr su erradicacin, evitndose, as, la colonizacin
crnica por dicho germen.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 224

224

INTRODUCCIN
La fibrosis qustica (FQ) es la enfermedad hereditaria autosmica recesiva grave
ms frecuente de la raza Caucsica. Es una
enfermedad compleja que afecta a las glndulas exocrinas dando lugar a una amplia
variedad de manifestaciones clnicas y de
complicaciones.
Los resultados obtenidos de los estudios epidemiolgicos y de deteccin precoz neonatal, demuestran gran variabilidad en la incidencia de la FQ entre diferentes pases y razas.
Algunas publicaciones sealan una incidencia de 1 por 2.000 a 1 por 5.200 en
EE.UU., de 1 por 3.500 en algunas regiones
de Italia, de 1 por 4.700 en Dinamarca(1).
En Catalua, el cribaje neonatal efectuado
sobre ms de 200.000 recin nacidos ha demostrado una incidencia de 1 por 5.2402.
La importante morbimortalidad de esta enfermedad est relacionada con la afectacin pulmonar y sus complicaciones que
son responsables del 95% de los fallecimientos de los sujetos que la padecen.
En la dcada de los 50 los nios afectos fallecan antes de los 2 aos de edad,
en la dcada de los 70 la media de supervivencia se increment a los 15 aos. En
la actualidad la media es de algo superior
a los 30 aos en la mayora de los centros
de los diferentes pases. En Gran Bretaa
y Dinamarca para los nacidos en la dcada de los 90 existe actualmente una expectativa de vida de ms de 40 aos.
Entre los mltiples factores que se consideran responsables de esta evolucin tan
positiva, destacan el diagnstico precoz,

N. Cobos Barroso, et al.

la utilizacin de los modernos antibiticos antipseudomonas, el control adecuado de los trastornos nutritivos, los modernos mtodos de rehabilitacin respiratoria, y particularmente el hecho de que
los enfermos se traten en unidades especiales dedicadas a esta patologa.
Todo esto hace que la FQ haya pasado
de ser una enfermedad que afectaba slo a
los nios a formar parte de las enfermedades que tambin afectan a los adultos.

IDENTIFICACIN DEL GEN DE LA FQ


Y SUS MUTACIONES
Uno de los avances ms importantes
en esta enfermedad se relaciona con la
identificacion y clonaje del gen responsable de la FQ en 1989, cuya secuencia, localizada en el brazo largo del cromosoma
7, codifica para una protena de membrana denominada cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR).
Aunque ms de 800 mutaciones en este
gen han sido ya identificadas, una mutacin especfica, la F508del, se encontr en
el 70% de las muestras estudiadas en Estados Unidos. La mutacin F508del es una
delecin de tres pares de bases en el exn
10. Esto origina la delecin (delta) de un
nico aminocido (fenilalanina, F) en la
posicin 508 de la CFTR.
En Espaa, la mutacin F508del fue hallada slo en el 50% de las muestras analizadas. La segunda mutacin en frecuencia es la G542X. Las restantes mutaciones
presentan frecuencias muy bajas, menos
del 3%, siendo muchas de ellas nicas. En

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 225

225

Fibrosis qustica

la actualidad se han identificado alrededor


de 70 mutaciones en la poblacin espaola, que cubren el 90% de los cromosomas, con excepcin del pas vasco donde
casi el 70% presenta la mutacin F508del(3).
La presentacin clnica de la enfermedad, la gravedad y su ritmo de progresin
varan considerablemente, lo cual podra
estar relacionado con las diferentes mutaciones del gen.

BASES FISIOPATOLGICAS DE LA
ENFERMEDAD
En la FQ, el defecto gnico condiciona
la sntesis de una protena CFTR anmala,
que es incapaz de regular correctamente el
transporte inico transcelular. A nivel de
las clulas epiteliales normales se produce
un transporte activo del cloro desde el intersticio hacia la luz, y de reabsorcin de
sodio en direccin opuesta. En la FQ se
produce una relativa impermeabilidad de
la membrana apical con respecto al cloro
y un aumento en la reabsorcin de sodio
y agua, dando lugar a una hiperviscosidad
del moco asociada a obstruccin bronquial
y a una respuesta inflamatoria anormal
con suceptibilidad a la infeccin endobronquial por bacterias especficas. Los macrfagos de las vas areas expresan una
elevada cantidad de iL8 en respuesta a sustancias endgenas anormales (moco viscoso). La IL-8 es el quimiotctico ms potente de los neutrfilos, clulas claves en
el desarrollo de la inflamacin de las vas
areas. Los neutrfilos liberan elastasa y
radicales libres de oxgeno con un aumento

del estrs oxidativo. Producen dao tisular. Adems, la oxidacin de las antiproteasas por los radicales libres disminuye su
accin inhibitoria sobre la elastasa, produciendo mayor destruccin del tejido
pulmonar. Se genera, as, un crculo vicioso
que conduce a la formacin de bronquiectasias, a la destruccin del parnquima pulmonar y a la insuficiencia respiratoria crnica e irreversible.
Por consiguiente, el hecho fundamental que se produce en la FQ es la infeccin
respiratoria crnica, que se puede iniciar
ya en las pocas ms tempranas de la vida
y que, como se ha podido demostrar, juega un papel fundamental en la morbilidad
y en la mortalidad de estos pacientes. Se
considera que es la responsable del 90%
de los fallecimientos(4).

MECANISMOS DE LA INFECCIN
PULMONAR CRNICA EN LA FQ
Los pulmones del recin nacido son
histolgicamente normales. Sin embargo
,ya en los primeros meses de la vida algunos pacientes desarrollan una colonizacin bacteriana crnica endobronquial. En
la fase inicial es caracterstica la presencia de Haemophilus influenzae y /o Staphylococcus aureus. Posteriormente, la casi totalidad de los pacientes presenta colonizacin por Pseudomonas aeruginosa, que se
asocia a un deterioro progresivo de la funcin pulmonar.
Los mecanismos que dan como resultado la enfermedad de las vas areas en la
FQ no estn completamente dilucidados

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 226

226

y la relacin entre la inflamacin, la infeccin y la CFTR anormal no est clara todava, pero si parece evidente que la FQ es
una enfermedad en la que sus mecanismos
de defensa innatos, son defectuosos.
Durante los ltimos aos varios trabajos introdujeron el concepto de que la inflamacin precede a la infeccin y por lo
tanto ya est presente en pacientes con FQ
en los primeros meses de la vida, y que jugara un papel clave en el proceso de autodestruccin pulmonar. Este hecho no
parece haberse confirmado y otros autores preconizan que la inflamacin es una
consecuencia de la infeccin(5,6).
La hiptesis de los receptores celulares
sugiere que los organelos celulares en la FQ
son ms cidos o alcalinos que los organelos de las clulas normales y que este pH
alterado reduce la sialisacin de las glicoprotenas en las membranas de la clulas
epiteliales(7). El aumento del nmero de molculas asialoGM1, un receptor para muchas bacterias respiratorias patgenas, condiciona un aumento de los puntos de adherencia para la P. aeruginosa y el S. aureus.
La hiptesis sal-defensinas se basa en
que las clulas epiteliales de la FQ al igual
que las de las glndulas sudorparas aumentan la concentracin luminal de sal y
puesto que las defensinas (antimicrobianos segregados por las clulas epiteliales)
se inactivan en los medios con concentraciones de sal mayores de 50 mmol/L las
bacterias pueden multiplicarse en las superficies celulares(8).
Finalmente, otra teora que intenta relacionar el transporte inico celular anmalo con la infeccin bacteriana es la que

N. Cobos Barroso, et al.

sugiere que el clearance mucociliar se halla alterado dado que el liquido periciliar
que condiciona el normal tamao y funcionamiento de los cilios ha perdido volumen y ha aumentado su viscosidad debido a la anormal absorcin de sodio y al
poco paso de cloro hacia la luz bronquial,
a causa de la mala funcin de la CFTR alterada(9).
Estos y otros hechos posiblemente desconocidos hacen que la prevalencia de la
colonizacin por PA sea muy alta, tanto,
que se considera que a partir de los 25-30
aos, el 80% de los pacientes se hallan ya
colonizados(10).
Esto se explica por qu a partir de la colonizacin inicial en tan slo 12 meses se
considera que la colonizacin es ya crnica e irreversible. Existe pues un punto de
no retorno a partir del cual el germen
no puede ya ser erradicado del rbol respiratorio. Este punto parece estar muy relacionado con la activacin de los genes
de la PA que codifican para la produccin
de un exopolisacrido mucoide denominado alginato, formndose, as, microcolonias rodeadas en este biofilm de alginato que las hace menos susceptibles frente
a los mecanismos de defensa del husped
y de los antibiticos.

MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA
ENFERMEDAD
La FQ es una enfermedad multisistmica que da lugar a una gran variabilidad
clnica segn la edad de presentacin (Tabla 1). La mayor parte de los casos se diag-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 227

Fibrosis qustica

TABLA 1. Manifestaciones clnicas de la


enfermedad.
Recin nacido
Ileo meconial/ictericia prolongada
Lactante hasta 2 aos
Anemia/hipoproteinemia
Deshidratacin hiponatrmica con
alcalosis
Esteatorrea
Malabsorcin
Retraso de la curva pondoestatural
Prolapso rectal
Bronquitis obstructiva de repeticin
Infecciones respiratorias recurrentes
Nio de 2 a 12 aos
Bronquitis obstructivas de repeticin
Neumonas de repeticin
Bronquiectasias
Plipos nasales
Nio mayor de 13 aos
Enfermedad obstructiva crnica
Sinusitis
Pancreatitis recidivante.
Diabetes
Hipertensin portal
Cirrosis biliar focal
Obstruccin intestinal distal
Esterilidad

nostica en los primeros aos de la vida: un


10% se presenta como leo meconial en el
perodo neonatal, y alrededor del 50%
como bronquitis obstructivas a repeticin.
En edades posteriores se puede presentar
en forma de neumonas recurrentes o de
bronquitis crnica progresiva con el desarrollo de bronquiectasias que van evolucionando a una insuficiencia respiratoria.
Las hemoptisis leves son relativamente fre-

227

cuentes a partir de la adolescencia. En


cuanto a las manifestaciones digestivas
el 85% de los pacientes presenta insuficiencia pancretica que ocasiona una malabsorcin de nutrientes, y condiciona malnutricin y retraso del crecimiento.
Algunos pacientes pueden permanecer
prcticamente asintomticos hasta la edad
adulta, ya que las nicas manifestaciones
de la enfermedad pueden ser infertilidad,
plipos nasales o pancreatitis.

CARACTERSTICAS FUNCIONALES Y
RADIOLGICAS DE LA AFECTACIN
PULMONAR
Una forma objetiva de evaluar la progresin de la enfermedad pulmonar es el
estudio de la funcin pulmonar. La espirometra forma parte del control habitual
de estos pacientes. El parmetro que se altera ms precozmente es el que corresponde al flujo de las pequeas vas areas.
El FEV1 es el siguiente parmetro en alterarse a medida que el componente obstructivo progresa y es el principal parmetro
evolutivo. Con la progresin de la enfermedad se va produciendo un incremento de las
resistencias pulmonares, un atrapamiento
areo y un componente restrictivo.
La secuencias de las alteraciones en la
radiologa o en la tomografa computarizada estn relacionadas con la fisiopatologa y las alteraciones funcionales antes
mencionadas, por lo que la primera evidencia de enfermedad respiratoria, suele
ser una hiperinsuflacin pulmonar y peribronquitis. Es frecuente la afectacin del

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 228

228

lbulo medio. A lo largo de la evolucin


el 100% de los pacientes presentan bronquiectasias, ya sea de tipo cilndricas, saculares o qusticas. En las etapas avanzadas es caracterstico la aparicin de zonas
de colapso y consolidaciones.

COMPLICACIONES DE LA
ENFERMEDAD PULMONAR
La atelectasia lobar o segmentaria se presenta entre un 5-10% de los pacientes, especialmente adultos. Se producen por tapones de secreciones espesas o como complicacin de una aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA). Se debe instaurar
un tratamiento agresivo de fisioterapia,
broncodilatadores y antibiticos. Se ha empleado la DNAsa con xito. EL 60% de los
pacientes adultos presenta hemoptisis minor de manera recurrente. La hemoptisis masiva pone en peligro la vida del enfermo y requiere una embolizacin arterial
de urgencia. El neumotrax predomina en
la edad adulta. El tratamiento depende de
su tamao. La ABPA la presenta entre un
10-20% de los enfermos, y su diagnstico
se basa en criterios de laboratorio, clnicos,
radiolgicos y funcionales. El tratamiento de eleccin son los corticoides orales(11).
El cor pulmonale y el fallo respiratorio son
el estadio final de la enfermedad.

DIAGNSTICO DE LA FQ
El diagnstico de la FQ se establece mediante criterios clnicos y de laboratorio

N. Cobos Barroso, et al.

(Fig. 1). Un test del sudor positivo y /o la


presencia de dos mutaciones en el estudio
gentico, unido a leo meconial o a enfermedad respiratoria crnica, o a una insuficiencia exocrina pancretica o a un cribaje neonatal positivo, o a una ausencia
bilateral de conductos deferentes, o a una
historia familiar positiva, confirman el
diagnstico(12).
El test del sudor, descrito por Gibson y
Cooke, se basa en la medicin de la concentracin de cloro en el sudor, mediante
iontoforesis con pilocarpina. Se considera
positiva cuando los niveles de cloro se hallan en una concentracin superior a 60
mEg/L. En un pequeo grupo de pacientes
la prueba del sudor puede tener valores dudosos (40-60 mEq/L) o incluso normales. La
medicin de la diferencia de potenciales de
membrana es de gran ayuda para realizar el
diagnstico en este tipo de pacientes.

TRATAMIENTO DEL PACIENTE


CON FQ
La deteccin precoz de la enfermedad
permitir la instauracin de una teraputica temprana a fin de enlentecer el progreso de la enfermedad, evitar las complicaciones y aumentar la supervivencia de
estos pacientes.
Dado que se trata de una enfermedad
multisistmica, el tratamiento de estos pacientes se debe realizar en centros especializados multidisciplinarios organizados en
Unidades de FQ. Estas unidades estn formadas por diferentes especialistas que incluyen a neumlogos, gastroenterlogos,

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 229

229

Fibrosis qustica

Alto ndice de sospecha


(Clnica compatible con FQ

Bajo ndice de sospecha


(test rutinario)

Determinacin de la conductividad
Muestra suficiente para medicin como
mnimo por triplicado (Cystic fibrosis
anlayzer o Sweat check)

> 60 mmol/L

< 60 mmol/L

Test negativo. Se descarta en, principio FQ


Realizacin de un QPIT con recogida de muestras mediante Macroduct
CI < 40 mmol/L

CI 40-60 mmol/L

Test negativo
Se descarta
en principio, FQ

Test sospechoso en nios


Todava ms cuanto
menor es la edad del
paciente. En adultos, en
principio, test negativo

(tener en cuenta su
posibilidad en casos
excepcionales)

Si clnica sugestiva

CI 60-70 mmol/L
Adultos

Est. gentico

FQ
probable

Clnica
sugestiva

Clnica no
sugestiva

FQ
confirmada

FQ prcticamente
segura

Estudio
gentico

Estudio gentico
Negativo (10% de la
poblacin espaola no
se encuentra mutacin)

Nios
FQ confirmada

Clnica no
sugestiva

En nios con clnica


sugestiva FQ muy
probable. Incluso sin
ella, diagnstico posible

CI > 70 mmol/L
Adultos y nios*

Positivo
negativo
FQ confirmada

Potenciales transepiteliales nasal


Exmenes complementarios exhaustivos
Negativo
Se descarta, en principio, FQ
Considerar seguir al paciente

Estudios complementarios
y seguir al paciente si los
resultados son negativos

Positivo

FQ confirmada

* Si se excluyen las entidades que se


han asociado a tests del sudor positivos

Figura 1. Algoritmo de diagnstico de la fibrosis qustica.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 230

230

dietistas, enfermeras, fisioterapetas, asistentes sociales, etc. Los controles se deben


realizar, como mnimo, cada 2-3 meses.
Las posibilidades teraputicas actuales
y de futuro inmediato estan en relacin
con los diferentes niveles del proceso fisiopatolgico(13). El tratamiento tradicional de la patologa pulmonar incluye una
fisioterapia respiratoria, un tratamiento
antibitico y un soporte nutricional adecuado. A estos enfoques habituales se pueden aadir nuevos enfoques ennumerados
en la (Tabla 2).
Tratamiento de la anomala gentica
La terapia gnica se basa en la transferencia del gen normal a las clulas epiteliales de las vas areas. Para ello se utilizan vectores, como los adenovirus o agentes qumicos, como los liposomas. La esperanza tan alentadora en el inicio se ha
visto ensombrecida por resultados poco
convincentes.
Una de las lneas teraputicas ms prometedoras en la actualidad, es la de restablecer la protena funcionante de acuerdo a la clase de mutacin que presente. Ya
se ha publicado un ensayo clnico con resultados prometedores, utilizando el 4 fenilbutirato, el cual permite a la protena
llegar a la membrana en cantidad suficiente como para restablecer el transporte
del cloro.
Tratamiento del transporte inico
Actualmente se estn investigando las
intervenciones farmacolgicas dirigidas
a contrarrestar la secrecin deficiente de
cloro y la absorcin aumentada de sodio

N. Cobos Barroso, et al.

TABLA 2. Posibilidades teraputicas


actuales y de futuro en la FQ.
1. Sobre la anomala gentica: la
terapia gnica y la terapia reparadora
de la protena
2. Sobre el trasporte de iones: los
agentes secretagogos del cloro (ATP,
UTP) y los bloqueantes del canal del
cloro (amiloride)
3. Sobre el drenaje de las secreciones:
las nuevas tcnicas de fisioterapia
respiratoria y la DNAsa para
fluidificar el moco espeso
4. Sobre la obstruccin del flujo areo:
los broncodilatadores
5. Sobre la inflamacin: los corticoides
orales e inhalados, el ibuprofeno o
las antiproteasas
6. Sobre la infeccin: los antibiticos
orales, endovenosos o inhalados
7. Sobre la lesin pulmonar
irreversible: trasplante pulmonar

en el epitelio respiratorio. Los agentes secretagogos de cloro como los nucletidos


trifosfatos (ATP y UTP) estimulan los canales exteriores rectificadores de cloro
(ORCC) y los calcio dependientes. Otra estrategia de tratamiento sera la correcin
de la hipersecrecin de sodio mediante
el bloqueo de los canales de sodio. En este
sentido se ha demostrado que el amiloride inhalado 4 veces al da disminuye la viscoelasticidad del moco y mejora el aclaramiento de las secreciones. Sin embargo, el
uso de estos agentes est an en el terreno experimental.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 231

Fibrosis qustica

Tratamiento del drenaje mucociliar


La fisioterapia respiratoria es uno de los
pilares bsicos en el tratamiento de la enfermedad pulmonar. Sus objetivos son movilizar y drenar las secreciones, desobstruir
las vas areas, disminuir el riesgo de infecciones y mejorar la funcin pulmonar. Son
mltiples las tcnicas que se recomiendan
pudiendose asociar algunas de ellas.
Otro aspecto del tratamiento incide en
la viscosidad de las secreciones purulentas. La alta concentracin de ADN proveniente de los neutrfilos degradados es la
principal causa del aumento de la viscoelasticidad. En los ltimos aos se ha podido sintetizar una enzima DNAsa recombinante, que reduce de forma significativa la viscosidad de las secreciones al degradar el ADN. Numerosos ensayos clnicos comprobaron que la administracin
de DNAsa inhalada una vez al da por pacientes con FQ, incrementaba la funcin
pulmonar, disminua la gravedad y frecuencia de la tos y favoreca la expectoracin(14). En la actualidad se utiliza con
frecuencia en pacientes con enfermedad
pulmonar con un FEV1 entre el 40-70% de
su valores de prediccin. Su utilizacin en
casos leves o graves es ms limitada.
Tratamiento broncodilatador
Aunque el uso de broncodilatadores es
controvertido en la literatura, la mayora
de los autores lo utilizan. En general, se recomienda su uso en pacientes con hiperrreactividad bronquial. Tambin se utilizan previamente a la fisioterapia, ya que
se ha comprobado que se mejora el aclaramiento mucociliar.

231

Sin embargo, su prescripcin deber ser


individualizada, comprobando previamente siempre que se pueda que el paciente tiene el test broncodilatador positivo. Se utilizan los 2-adrenrgicos de accin corta o de accin prolongada, o el bromuro de ipratropio.
Tratamiento de la inflamacin
Si recordamos el crculo vicioso de inflamacin-infeccin vemos que es necesario considerar el tratamiento antinflamatorio. En un estudio con prednisolona oral administrada de forma prolongada, se demostr un incremento en los parmetros de la funcin pulmonar; sin embargo, se constataron efectos secundarios
del tipo retraso en el crecimiento, diabetes y cataratas. El tratamiento con corticoides inhalados a corto plazo, en pacientes con FQ, mejora la funcin pulmonar,
sin presentar efectos secundarios.
El ibuprofeno es un antiinflamatorio
no esteroideo que se ha utilizado con buenos resultados. Tiene una actividad contra
el neutrfilo y mediadores de la inflamacin. Un ensayo clnico multicntrico bien
diseado demostr que, en los pacientes
con FQ leve que recibieron ibuprofeno oral
dos veces al da durante cuatro aos, su
funcin pulmonar no declin con la misma rapidez que el grupo control. No se produjeron efectos adversos graves, pero se recomienda controlar los niveles en sangre.
Tratamiento de la infeccin
broncopulmonar
La colonizacin crnica por P. aeruginosa (PA) se asocia a un deterioro progre-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 232

232

sivo de la funcin pulmonar, de la morbilidad y de la mortalidad de estos pacientes, por lo que el objetivo prioritario es retrasar la colonizacin por PA y enlentecer la progresin de la enfermedad pulmonar(15). Ya en 1990 Kerem et al(16) publican un trabajo en el que evalan la relacin entre la colonizacin con PA y la
evolucin de la enfermedad en 895 pacientes del Hospital for Sick Children en
Toronto. La prevalencia de pacientes colonizados fue del 82%. Los autores demuestran que la colonizacin crnica por
PA durante 7 aos se asocia a una prdida
de la funcin pulmonar de un 10%. Esta
perdida no se produce de una manera rpida e inmediata, sino de una manera gradual pero progresiva.
Ms recientemente Gillian Nixon et
al(17) efectan un estudio prospectivo, observacional a una cohorte de 56 nios afectos de FQ diagnosticados mediante cribaje neonatal durante los aos 1990-92. A
los 7 aos de edad el 43% de los nios presentaban infeccin por PA. Cuatro de estos nios haban fallecido infectados por
una cepa mucoide de PA multiresistente.
Los nios con infeccin por PA, presentaron mayor morbilidad, mayor variabilidad
en su funcin pulmonar mayor nmero
de ingresos hospitalarios y mayores necesidades teraputicas.
El grupo de Cribaje Neonatal para la
Fibrosis Quistica de Wisconsin(18) publican en el ao 2001 un trabajo en el que relacionan tambin la colonizacin por PA y
la evolucin de la enfermedad pulmonar.
Estudian 56 nios diagnosticados por cribaje neonatal y utilizan como variables de

N. Cobos Barroso, et al.

control un score radiolgico propio del


grupo y la relacin entre el volumen expiratorio forzado en un segundo y la capacidad vital forzada (FEV1/FVC) y, para determinar la fecha de adquisicin de la PA utilizan la fecha del primer cultivo positivo y
la magnitud del ttulo de anticuerpos detectados utilizando como antgenos un lisado celular, exotoxina A purificada y un
toxoide elastasa. Los resultados demuestran que antes de la adquisicin de la PA la
relacin FEV1/FVC disminua un 1,29% al
ao y el score radiolgico empeoraba
0,45 puntos por ao. Despus de la infeccin por PA esta disminucin se acelera significativamente para ambas variables, pasando la relacin FEV1/FVC a un 1,81% al
ao (p = 0,001) y el score radiolgico a 1,40
puntos ao (p < 0,001). Esta disminucin
es gradual pero progresiva.
Son muchos los datos que nos proporciona la literatura que indican que la inflamacin y la infeccin progresan en ausencia de exacerbaciones agudas en nios
clnicamente estables, y que la colonizacin crnica por PA se asocia a un deterioro progresivo de la funcin pulmonar.
En consecuencia, el tratamiento con frmacos anti-inflamatorios y el tratamiento
antibitico agresivo a partir del momento
en que se demuestra la primocolonizacin
con PA del paciente, se comprende que
constituyan los elementos bsicos actuales con los que los clnicos manejamos a
estos enfermos(19). A pesar de todo, seguimos siendo incapaces de evitar que la PA
colonice y posteriormente cronifique la infeccin en el aparato respiratorio de nuestros pacientes.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 233

Fibrosis qustica

Entre las diversas estrategias inmunolgicas encaminadas a evitar esta colonizacin, la inmunizacin activa con vacunas anti-PA creemos que va a jugar un papel muy importante en el tratamiento de
estos enfermos.
Tratamiento de la primocolonizacin
por PA
Su finalidad es evitar o retrasar la colonizacin o infeccin crnica por PA. La
estrategia, generalmente, ms utilizada a
partir del primer cultivo positivo consiste en la administracin por va oral de ciprofloxacino a la dosis de 30-40 mg/kg/
da repartido en dos tomas durante 21
das, ms un antibitico por va inhalatoria ya sea con tobramicina solucin para
inhalacin, a la dosis de 300 mgs cada 12
horas en ciclos de 28 das seguidos de 28
das sin tratamiento, o con colimicina a
la dosis de 1-2 millones de unidades cada
12 horas en rgimen continuo. Al cabo de
1 2 meses como mximo, se repite el cultivo. Si el cultivo resulta positivo, se administra un nuevo ciclo de ciprofloxacino oral de 21 das, manteniendo la antibioterapia inhalatoria y si pasados 1 2
meses ms el cultivo todava persiste positivo, se pautar un ciclo de antibiticos endovenosos de 14 das de duracin.
Si se sigue cultivando el germen consideraremos situacin de colonizacin crnica y actuaremos en consecuencia. Si por
el contrario, el cultivo se ha negativizado,
se va confirmando esta erradicacin con
cultivos bimensuales y cuando transcurran 6-9 meses se suspende el antibitico inhalado.

233

La combinacin de antibiticos endovenosos ms utilizada es la de un betalactmico, ceftazidima, generalmente a 150-200


mg/kg/da repartido en tres dosis y un aminoglucsido, ya sea la tobramicina a 8-10
mg/kg/da en una sola dosis o la amicacina
a 30 mg/kg/da tambin en una sola dosis.
Tratamiento de la infeccin
respiratoria en fase de exacerbacin
Se recomienda tratar las exacerbaciones por va endovenosa. Se administrar
un ciclo de antibiticos endovenosos durante 2 a 4 semanas, en funcin de la gravedad del cuadro y de la respuesta teraputica. Se asociar un antibitico por va
inhalatoria, ya sea desde el inicio, o al terminar el tratamiento endovenoso. A partir de aqu, si se trataba de una primoinfeccin, se seguir el protocolo de la primocolonizacin y si se trataba de una colonizacin crnica, se seguir, a su vez, el
protocolo pertinente.
Tratamiento de la colonizacin
crnica
El tratamiento de mantenimiento en
esta fase tiene como objetivo disminuir la
carga bacteriana, evitar las exacerbaciones
y retrasar, en lo posible, la prdida de funcin pulmonar. Se trata, por consiguiente,
de efectuar un tratamiento antibitico programado y sistemtico de la colonizacin
o infeccin crnica.
Existen, fundamentalmente, dos estrategias teraputicas en esta situacin. Algunas Unidades de Fibrosis Quistica (UFQ),
fundamentalmente nrdicas, efectan ciclos sistemticos de antibiticos endove-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 234

234

nosos cada 3-4 meses, independientemente del estado clnico del paciente, con o sin
tratamiento antibitico inhalado en los perodos intermedios. Otros grupos efectan
tratamiento de mantenimiento con antibiticos inhalados, aadiendo un ciclo de
ciprofloxacino oral o de antibiticos endovenosos en cuanto aparecen mnimos
signos de agravacin clnica o cada de la
funcin pulmonar. No existe ningn trabajo comparativo en este sentido, pero s
existe un trabajo multicntrico con un nivel A de evidencia que demuestra, que la
administracin de altas dosis de tobramicina solucin para inhalacin en ciclos de
28 das seguidos de 28 das sin tratamiento, mejora la funcin pulmonar y evita, en
parte, la aparicin de exacerbaciones(20).
Se favorecern cuando sea posible los
tratamientos endovenosos a domicilio, sobre todo, en los nios de ms de 4-5 aos,
ya que se reduce, as, el nmero de ingresos hospitalarios, disminuye el coste sanitario, el paciente tiene mejor calidad de
vida y la aceptacin del tratamiento por
parte del paciente es mucho mayor. Podemos recomendar un tratamiento antibitico endovenoso a domicilio cuando los
cuidadores estn bien entrenados y predispuestos, cuando se trate de un ciclo programado de mantenimiento o cuando la
exacerbacin sea leve o moderada, y cuando el paciente no requiera de ningn otro
tipo de soporte teraputico y tenga una va
de acceso segura. Por el contrario, si la exacerbacin es moderadamente grave o grave, si el paciente presenta una hemoptisis,
si necesita fisioterapia especial u otras medidas de soporte, y sobre todo, cuando la

N. Cobos Barroso, et al.

predisposicin del paciente o de sus cuidadores no sea la adecuada, el tratamiento se realizar en rgimen de ingreso hospitalario (Tablas 3-5).
Tratamiento de la afectacin digestiva
El tratamiento de la insuficiencia pancretica se realiza con el aporte sustitutivo de enzimas pancreticas. La dosis debe
ser individualizada y ajustada con la ingesta, y controlarse con la eliminacin de
grasas de 24 horas. Se recomienda la dosis
media de 2.500 U de lipasa/kg/da.
El soporte nutricional es un pilar fundamental en el tratamiento de los pacientes con FQ, ya que est claramente demostrado en numerosos trabajos la relacin existente entre el estado nutricional
y la evolucin de la enfermedad pulmonar.
Las necesidades calricas en estos pacientes son ms elevadas, ya que tienen unos
requerimientos energticos basales de ms
de un 30% por encima de lo normal, que
aumentan con la progresin de la enfermedad pulmonar y con el consumo total
de oxgeno. En la actualidad para conseguir un aporte de caloras adecuadas es habitual el uso de suplementos dietticos, ya
sea por via oral, o por gastrostoma en aquellos pacientes muy desnutridos. Debido a
la malabsorcin, los niveles de vitaminas
liposolubles estn alterados, por lo que se
deben suplementar de manera rutinaria.

TRASPLANTE PULMONAR
Si a pesar de todos los tratamientos la
enfermedad progresa a una insuficiencia

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 235

235

Fibrosis qustica

TABLA 3. Tratamiento antibitico en pacientes colonizados por S. aureus.


Colonizacin ocasional
Paciente estable

Colonizacin crnica.
brote de agudizacin

Tratamiento antibitico oral (1 m)

Cambio de antibitico
si ya tomaba

Cultivo -

Suspender
tratamiento

Cultivo +
Mejora
clnica

No mejora
clnica

Suspender
Tratamiento

Tratamiento AB
e.v. 14-21 das

Antibiticos
(2 m)

Cultivo +

Colonizacin crnica.
Tratar slo exacerbaciones

TABLA 4. Tratamiento antibitico en pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa

Colonizacin inicial

Antibiticos en aerosol (1 m)
Fluoroquinilonas v.o. (21 das)

Colonizacin crnica

Estable

Exacerbacin

AB en aerosol
Cultivo -

Cultivo +
Fluoroquinolonas v.o. 21 das

AB aerosol
(6 m)

AB e.v.
14-21 das

Cultivo -

Cultivo +

Colonizacin
crnica

Mejora

No mejora

AB en aerosol

AB e.v.
14-21 das

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 236

236

N. Cobos Barroso, et al.

TABLA 5. Antibiticos en aerosol.


Antibiticos

Dosis

Intervalo

Tobramicina
Colimicina
Aztreonam
Ceftazidima

100-300 mg/dosis
1-2 millones unidades
500-1.000 mg/dosis
500 -1.000 mg/dosis

12 horas
12 horas
12 horas
12 horas

respiratoria irreversible el trasplante bipulmonar es la nica alternativa. La mayora de los grupos de trasplante de diferentes partes del mundo tienen resultados
similares de supervivencia. Los ltimos datos publicados por el Childrens Hospital de
St Louis indican una supervivencia del 83%
al ao y del 70% a los dos aos del trasplante(21).
Las complicaciones del trasplante per
se se relacionan con las infecciones, el rechazo agudo y la bronquiolitis obliterante. La mala absorcin de inmunosupresores, los problemas relacionados con la malnutricin, las infecciones de las vas areas superiores, la diabetes mellitus, las obstrucciones intestinales y los problemas hepticos son complicaciones que se agregan
a las anteriores y que son propias de la FQ.

PECULIARIDADES DE LA FQ EN
RELACIN CON LA EDAD
Existe actualmente una expectativa de
vida de 40 aos para los nacidos en la dcada de los 90 y ya en estos momentos, el
40% de los pacientes son adultos. Se comprende entonces que la FQ haya pasado
de ser una enfermedad infantil a formar

parte de las enfermedades que tambin


afecta a los adultos. Se debe tener presente que el adulto plantea problemas especiales en cuanto al diagnstico y en cuanto a las complicaciones pulmonares y extrapulmonares. Existe un grupo de pacientes que son diagnosticados en la edad
adulta con formas monosintomticas: plipos nasales, enfermedad pulmonar crnica leve o mederada, sinusitis, pancreatitis crnica o esterilidad por ausencia de
conductos deferentes. A veces la confirmacin del diagnstico es difcil, ya que
pueden presentar la prueba del sudor con
valores dudosos o incluso normales. En
estos casos la medicin de la diferencia de
potenciales bioelctricos es de gran ayuda. Siempre se debe realizar el estudio gentico, aunque en un 7% de los casos resulte negativo.
El aumento en la supervivencia de estos pacientes aumenta tambin la patologa pulmonar y extrapulmonar: hemoptisis, neumotrax, aspergilosis broncopulmonar alrgica, insuficiencia respiratoria, diabetes mellitus, vasculitis, pancreatitis, cirrosis heptica, lcera pptica,
problemas de embarazo o de esterilidad,
etc., que el mdico especialista de adultos
debe estar preparado para afrontar.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 237

237

Fibrosis qustica

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Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 239

Lo que no es medicina ... o s?


Otra visin de El Escorial (I):
el Csar Carlos
Javier Prez-Fras
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Hospital Materno-Infantil.
Facultad de Medicina de la Universidad de Mlaga

Deca D. Jos de Letamendi(1) (mdico,


1828-1897): El que medicina slo sabe, ni
medicina sabe.
Sera imperdonable estar aqu slo para
aprender medicina; y tambin lo sera,
siendo mdicos, limitarse a ver lo que un
turista al uso.
Les propongo realizar una visita al R.M.
del Escorial de otra manera, viendo con
otros ojos las obras de arte que aqu se encuentran, mirando a travs de ellas otra
posible realidad. Como algunos de ustedes
sabrn, pero la mayora lo ignora, ni San
Lorenzo muri en la parrilla, ni la batalla
de San Quintn fue la causa de la fundacin del monasterio..., pero esa es otra historia y para otro momento(2). De la misma
manera, las pinturas o esculturas que vamos a ver, no slo son lo que el ttulo de
las mismas dice que son, hay otras historias dentro de ellas, a veces explcitas y
otras no tanto, que intentaremos desvelar.
En la celda del Prior(3) nos encontramos
con un lienzo de considerables dimensiones que representa el Juicio de Salomn.

Todos conocen la historia...


As pensaba enfocar el tema, pero al documentarme sobre l descubr otra visin,
otra manera de mirar, si cabe todava ms
fantstica, y es la historia y la vida de los personajes que levantaron esta fbrica o, como
en el caso que nos ocupa, a causa de quienes se levant. Y no podemos empezar por
otro que por el Emperador - en singular el magnfico Csar Carlos, para quien su hijo
- Felipe II - y en aras de cumplir su voluntad, reflejada documentalmente de forma
autgrafa(4), de ser enterrado junto a sus parientes ms cercanos, en especial de la Emperatriz Isabel, hizo construir este panten.
El Escorial fue concebido, por tanto,
principalmente para dotar de una fuerte significacin simblica a los enterramientos
de la dinasta austraca, y no para celebrar
San Quintn ni para loar a San Lorenzo y
a su celebrado episodio de la parrilla.
Con ojos de mdico vamos a revisar la
historia de estos personajes, ms admirables cuanto ms cercanos, vamos a realizar su historia clnica.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 240

240

Antecedentes Personales
Ao de 1500; palacio de Ten Walle en
Gante (Blgica). Durante la celebracin de
un gran baile en el palacio, la archiduquesa Juana - Juana de Castilla, hija de los
Reyes Catlicos - sinti los primeros dolores de parto. Juana estaba casada con el
archiduque Felipe de Austria, Gobernador
de los Pases Bajos por ser el primognito
del emperador Maximiliano I y de Mara
de Borgoa. A las pocas horas, las tres y
media de la madrugada(5) del lunes al martes del da 25 de febrero del ao 1500, San
Matas, la hija de los Reyes Catlicos dio
a luz al segundo de sus hijos que recibira
el nombre de Carlos - su hermana Leonor
le haba precedido algunos aos antes -, el
que habra de ser heredero de las coronas
de Castilla y Aragn, de las Casas de Austria y Borgoa y titular del Sacro Imperio
Romano Germnico(6).
Isabel la Catlica(7), al conocer la buena nueva, dijo: Este ser el que se lleve las
suertes. Fue bautizado con el nombre de
Carlos en memoria de su bisabuelo Carlos el Temerario (1433-1477), ltimo Duque de Borgoa, casado con Margarita de
York, hermana de Eduardo IV y de Ricardo III de Inglaterra. Carlos el Temerario haba intentado hacerse con los Pases Bajos.
Para ello ocup el Ducado de Lorena, pero
no pudo obtener del emperador Federico
III el beneplcito para constituir el reino de
Borgoa, que habra colmado sus ambiciones territoriales. Se distingui como uno de
los prncipes ms notables de su poca; muy
instruido, inteligente y valeroso, sostuvo
numerosas guerras con el Emperador Federico III de Alemania y con Luis XI de Fran-

J. Prez-Fras

cia que le arrebat el Ducado de Borgoa.


Este fracaso no impidi la ventajosa boda
de su nica hija, Mara de Borgoa, con
Maximiliano (1459-1519), hijo y sucesor
de Federico III al frente del Imperio. Carlos el Temerario muri en el sitio de Nancy
el 5 de enero de 1477.
Carlos recibi de los Habsburgo el prominente labio inferior(8) y de la Casa de
Borgoa(9) el prognatismo del maxilar que
le impeda cerrar adecuadamente la boca,
rasgo que se cuidaron muy bien de no exagerar sus numerosos retratistas de la poca, ni los pintores de tiempos posteriores(10).
Antes de cumplir un ao, su padre le arm
caballero de la Orden del Toisn de Oro y
le cedi el Ducado de Luxemburgo.
Tras la muerte de Felipe el Hermoso (Burgos-1506), Margarita de Austria - doblemente viuda, en 1497 del primognito de
los Reyes Catlicos, el prncipe Juan, y en
1504, de Filiberto de Saboya - fue nombrada por su padre el Emperador Maximiliano I Gobernadora de los Pases Bajos.
Fue ella la que escogi al den de Lovaina,
Adriano de Utrecht, futuro Papa Adriano
VI, como tutor de Carlos. Luis de Vaca fue
encargado, con escaso xito, de ensearle
castellano. Aos despus, slo hablaba
francs, desconoca el flamenco, chapurreaba el castellano e ignoraba el latn, aunque fue aprendindolos ms adelante.
Como primer camarero y fiel guardin
tuvo al Seor de Chivres, Guillermo de
Croy, que le influy de forma decisiva.
Mercurino Arbreo, futuro Cardenal Grattinara, le familiariz con su idea de lo que
deba ser el comportamiento de un emperador y con el concepto IMPERIO.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 241

Lo que no es medicina ... o s? Otra visin de El Escorial (I): El Cesar Carlos

Erasmo de Roterdan tambin influy


en Carlos desde pequeo y luego sera su
consejero, aunque sus consejos sobre huir
de las guerras como del fuego nunca fueron
tomados en cuenta, con excesivo celo, por
el futuro Emperador Guerrero.
A pesar de sus eminentes tutores, Carlos, en su infancia, no dio muestras de poseer una inteligencia precoz. Prefera la
caza, los deportes y los torneos, actividades en las que lleg a destacar. Tambin estudi msica y fue aficionado a tocar la espinela y el rgano. En Carlos quedaron
probados profundamente los conceptos de
honor y defensa de la fe catlica, tal como
estipulaban los estatutos de la Orden del
Toisn de Oro(11).
Medio social
Constantinopla cay en 1453, y con
ella todos los restos del Imperio Bizantino,
ante el empuje otomano cuyos ejrcitos
hacan estragos entre los reinos cristianos
de los Balcanes. Espaa y Portugal van consolidando sus imperios de ultramar. Francia e Inglaterra superan la Guerra de los Cien
Aos entre las Casas de York y Lancaster.
Francia finalizaba victoriosa sus luchas con
los borgoones. Las nacionalidades inglesa, francesa, espaola y portuguesa se aglutinan, respectivamente, en las dinastas Tudor, Valois, Trastamara y Avs.
En Italia, importante encrucijada comercial y cultural, florecen las cortes renacentistas de Florencia, Miln, Mantua,
y Ferrara, as como la Roma de los papas y
la Venecia de los mercaderes. Las figuras
de Botticelli(12), Leonardo da Vinci(13) (14521516), Durero (1471-1528), Erasmo(14), Ra-

241

fael(15), Miguel ngel(16) (1475-1564) y Tiziano(17) (1490-1576), encabezaron las expresiones de un arte sin par y difcilmente superable en los siglos venideros.
Italia no tena consistencia poltica territorial y Carlos VIII de Francia se adentraba en el Milanesado. Los Reyes Catlicos haban pasado de Sicilia a Npoles(18)
y turcos y alemanes tanteaban su incorporacin a semejante banquete.
Tambin es necesario recordar algunos
de los grandes problemas, tanto de la sociedad del siglo XV, como de la del XVI(19).
En primer lugar, la lucha contra las grandes distancias, ya que, como mximo, un
correo real recorra unos cien kilmetros
al da. Tambin la casi nula defensa frente a las numerosas enfermedades y la mortalidad infantil y, en particular, contra
la peste que haca estragos en las ciudades,
eran batallas no ganadas a la naturaleza.
Cuando la noche se cerna sobre las ciudades, el bandolerismo supona una peligrosa amenaza para los retrasados en refugiarse a cal y canto en sus hogares. Las
gentes, como en los remotos tiempos de
la antigua Grecia, segua gustando de los
temas misteriosos y de los libros de caballera(20), as como de la astrologa y de las
ciencias de adivinacin y curacin.
Antecedentes familiares
En febrero de 1496 se realiz la boda
por poderes entre la infanta Juana y el archiduque Felipe. En agosto, una armada
de 120 navos con 15.000 hombres a bordo acompaa a la infanta hasta Flandes.
La misma armada se encargara de traer a
Espaa a la archiduquesa Margarita, her-

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 242

242

mana de Felipe, para sus nupcias con el heredero del trono espaol, el prncipe Juan,
constituyendo un doble enlace sucesorio
entre las coronas peninsulares y la dinasta austraca.
Cuando los esposos se encontraron,
surgi entre ellos una fuerte atraccin
que alcanz tal grado que, sin esperar a
los esponsales oficiales, esa misma noche, se retiraron a sus aposentos para consumar el vnculo matrimonial. El 16 de
noviembre de 1498 naci en Bruselas la
infanta Leonor(21), hermana mayor del futuro emperador Carlos. Para entonces ya
haban llegado a Castilla rumores sobre
las graves desavenencias del joven matrimonio. Juana no poda soportar los devaneos extraconyugales de su marido, conocidos de toda la corte, y poco a poco
se fue amargando y enrareciendo su carcter.
Juan, el heredero de los Reyes Catlicos, haba fallecido en 1497. Isabel, siguiente en los derechos de sucesin, fallece de parto en el ao 1500, y tambin su
hijo poco despus, cuando ya haba sido
reconocido como prncipe heredero por
las Cortes de Castilla. Los Reyes Catlicos,
ante esa situacin, reclaman la presencia
en Espaa de Juana y Felipe. Juana se ha
convertido en la heredera de los reinos espaoles y debe estar en ellos. Los archiduques cruzaron Francia con numeroso squito y ajuar y el 29 de enero de 1502 entraban en Espaa por Fuenterraba. El 22
de mayo fueron reconocidos como prncipes de Castilla y de Aragn. Juana habra
de ser la primera mujer que, por derecho
propio, reinara sobre los aragoneses.

J. Prez-Fras

Felipe se hart pronto de la severa corte castellana y regres a Flandes, dejando


en Espaa a su esposa que estaba embarazada del que sera el infante Fernando. Fernando nace en 1502 y su madre decide dejar Espaa y seguir a su esposo a los Pases
Bajos, cosa que no consigue hasta 1504,
por la fuerte oposicin de sus padres a que
deje el reino. Reunida con su esposo, la
vida en comn se hace cada vez ms difcil y Juana -La Terrible, como era apodada en Flandes- celosa patolgica, y adems con razn, empez a perder definitivamente la misma.
Las tristes noticias sobre su hija aceleraron la muerte de Isabel la Catlica, que
en su testamento nombraba gobernador
de Castilla a su esposo Fernando en ausencia de su hija, ...que en viniendo esta y
no queriendo o no pudiendo gobernar, gobernar el rey Don Fernando. Aada que en
caso de incapacidad de su hija, la regencia
debera ser desempeada por ste hasta la
mayora de edad de su nieto Carlos. La Reina falleci el 26 de noviembre de 1504 en
Medina del Campo.
Lo nico que deseaba Felipe es que su
suegro se desplazara cuanto antes a su reino de Npoles y le dejara gobernar en solitario en Castilla, como despus de varios
encuentros, entre ambos, sucedi. Felipe
comenz a gobernar, pero no pudo conseguir mantener encerrada a su esposa,
como deseaba, pues los procuradores del
reino, tras entrevistarla, no hallaron razones para ello. El 12 de julio fueron jurados
por las Cortes de Castilla, reunidas en Valladolid, como reina y rey consorte. Juana
se hallaba embarazada de cinco meses de

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 243

Lo que no es medicina ... o s? Otra visin de El Escorial (I): El Cesar Carlos

la infanta Catalina, que sera el sexto de


sus hijos en nueve aos de matrimonio.
Antes de ella haban nacido Mara, futura reina de Hungra, e Isabel(22), reina de
Dinamarca.
Aquel ao, las malas cosechas y la propagacin de la peste sumieron a la poblacin castellana en una grave situacin de
hambre y mortandad. La corte se traslad
a Burgos y, all, tras una rpida y violenta
enfermedad, muere Felipe el Hermoso a los
28 aos, el 25 de septiembre, sin haber
cumplido los tres meses del tan ansiado
reinado. Se pens que haba sido envenenado por orden de su suegro, pero la opinin ms extendida fue que se vio contagiado por la epidemia de peste que vena
extendindose por Espaa desde 1502. Su
virulenta y fulminante enfermedad, que
le llev a la muerte en tan slo cuatro das,
se produjo despus una partida de caza que
fue seguida de un partido de pelota, durante el que bebi agua helada.
Su cuerpo fue embalsamado y su corazn enviado a Flandes en una caja de oro.
Doa Juana enloquecida de dolor, inici
un largo y fnebre peregrinaje por tierras
de Castilla, sin separarse en ningn instante del fretro que contena los restos
mortales de su esposo(23).
Infancia y adolescencia
Carlos, desde su nacimiento y hasta su
tercer ao permanece en Gante y pasa a
residir desde su tercer hasta su sexto ao
en el Keizersberg en Leuven (Lovaina),
donde fue criado por Adriano de Utrecht,
el posterior papa Adriano VI, y Guillermo
van Croy, seor de Chivres. Al cumplir

243

los seis aos se trasladara, junto con algunas de sus hermanas(24) a la corte de su ta
Margarita en Malinas, donde sta era regente de los Pases Bajos.
Carlos fue nombrado Gobernador de los
Pases Bajos en 1514. El seor de Chivres,
seguro de su ascendencia sobre Carlos se
haba deshecho, con el consentimiento de
Maximiliano I, del gobierno de Margarita de Austria. Se reconoci su mayora de
edad, y el 5 de enero de 1515, en la gran
sala del Palacio de Bruselas, en el mismo
lugar donde 40 aos ms tarde abdicara,
fue nombrado, por los Estados Generales,
Seor de los Pases Bajos. No obstante esto,
constitua un conglomerado poltico y no
un estado como lo entendemos hoy da,
como ejemplo de esta divisin Carlos tom
posesin del gobierno de los Pases Bajos
sin un nico ttulo que expresase la idea
de unidad poltica, y as fue simplemente
duque de Brabante, Limburgo y Luxemburgo; conde de Flandes, Artois, Hainaut,
Holanda, Zelanda, Namur y Zutphen y seor de Frisia.
En este contexto tuvo lugar el conocimiento de la muerte de Fernando el Catlico en enero de 1516, siendo Carlos inmediatamente proclamado en Bruselas rey
de Castilla y Aragn y corregente con su
madre (aun incapacitada mantuvo la titulacin de Reina) e inicindose el traslado
de Carlos hacia Castilla, donde el regente
fue el Cardenal Francisco Jimnez de Cisneros hasta su llegada.
El 12 de enero de 1519, muri el Emperador Maximiliano I. La Casa de Habsburgo llevaba casi un siglo al frente del Sacro Imperio Romano Germnico, desde la

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244

eleccin de Federico III en 1440, pero su


hijo Maximiliano I nunca fue coronado
por el Papa como emperador y, por tanto,
la sucesin de Carlos poda ser abiertamente cuestionada. Para Carlos I y su equipo flamenco se convirti en objetivo prioritario hacerse con la sucesin del Imperio. Francisco I de Francia, alarmado por
el peligro que esto podra suponer para una
Francia rodeada por naciones en poder de
Carlos, tambin opt a la sucesin. Por su
parte, el Papa Len X, que tema la concentracin de poder en el flamenco-espaol, heredero de los reinos italianos de su
abuelo materno, decidi oponerse a las pretensiones del aspirante.
Pero el joven Carlos despleg una intensa batalla diplomtica, dirigida por su ta
Margarita de Saboya (o de Austria), de nuevo Gobernadora de los Pases Bajos, y compr las voluntades de los siete Prncipes
Electores, comit de notables que, desde
1354, tena encomendada la misin de la
eleccin del emperador, de acuerdo con la
Bula de Oro del emperador Carlos IV. Fue
necesario emplear 850.000 florines de oro,
Guldens, en pagos que allanasen el camino. A ms de hacer varias promesas en
diferentes cortes europeas; una de ellas fue
la de la posible cesin a Francia del, recientemente incorporado a la Corona de
Castilla, Reino de Navarra.
El Papa cedi al fin y el futuro Emperador iniciaba su carrera hacia la gloria
cuando an no tena 20 aos. El 22 de junio de 1519, en Frankfurt, en la Iglesia de
San Bartolom, Carlos haba sido designado Emperador por el arzobispo de Maguncia. Pero faltaba la tan ansiada coronacin

J. Prez-Fras

oficial en Aquisgrn por el papa Len X,


lugar donde tambin fue coronado Carlomagno, en el ao 800, por Len III.
En cuanto a su devenir personal, Carlos
se vio en la necesidad de buscar esposa. Portuguesa fue su bisabuela Isabel, la madre de
Carlos el Temerario, duque de Borgoa; portuguesa tambin fue Leonor, la madre de
Maximiliano (el abuelo de Carlos), que se
cas con la hija del Temerario. Los Trastamaras castellanos tambin haban emparentado reiteradamente con las princesas
de la Casa de Avs. Isabel la Catlica era hija
de una princesa portuguesa, otra Isabel, a
la que las crnicas la describen como una
ardiente belleza, que despus de enviudar
cay en una suerte de divagaciones y manas, lo que oblig a encerrarla en el castillo de Arvalo. De Portugal, pues, le vino
a Carlos la genialidad como a su madre le
haba venido la locura. Y a Portugal fue a
buscar la madre de su heredero, tras renunciar al matrimonio con su prima Mara
Tudor, hija de su ta Catalina y de Enrique
VIII, que despus se casara con Felipe II. La
boda se realiza en Sevilla el 10 de marzo de
1526 y los esposos pasan su luna de miel en
la primavera granadina.
Del carcter de esta reina espaola da
cuenta una ancdota recogida por el Dr. J.
Botella(25): la estricta educacin que recibi Isabel de Portugal provoc que la reina se negase a gritar durante un duro parto: La emperatriz hizo que la taparan la
cara para que nadie viese su sufrimiento y
cuando las matronas la pidieron que gritase para descargar su dolor ella contest
en portugus: Eu morrerei ms na gritarei(morir pero no gritar).

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 245

Lo que no es medicina ... o s? Otra visin de El Escorial (I): El Cesar Carlos

Carlos, Emperador
La Liga de Cognac o Clementina, contra Espaa, se constituy el 2 de mayo de
1526(26). Estaba integrada por Francia, Florencia, Venecia, Francisco Esforza y el Papa
Clemente VII, adems contaba con el apoyo de Enrique VIII, cuyas relaciones con
Carlos se haban enfriado. Por toda Italia
sonaban los gritos de mueran los espaoles. Hungra haba cado en poder del
turco y Luis II de Hungra, cuado de Carlos tras su matrimonio con su hermana
Mara, haba perdido la vida en la batalla
de Mohacs. Fernando, hermano de Carlos
y rey de Austria, se vea amenazado y urga ayuda del Emperador.
Las tropas imperiales, formadas por
45.000 hombres furiosos que culpaban a Clemente VII de sus sufrimientos y miserias, fueron inducidas por Carlos de Borbn a saquear
Roma, como recompensa de las pagas siempre pendientes. Carlos de Borbn muri en
el asalto, como castigo por la ofensa inferida al representante de Dios en la tierra, y
el 6 de mayo de 1527 se iniciaba el famoso
Saco de Roma. Las tropas se dedicaron a un
brutal saqueo y al pillaje de todo lo que encontraron en su camino, especialmente las
tropas protestantes enviadas desde Alemania. Un mes despus, el Papa, que se haba
refugiado en el Castillo de Sant Angelo, se
converta en prisionero del Emperador. Siete meses despus se le concedi la libertad
,tras ceder algunas plazas italianas y realizar el pago de 300.000 ducados para soldada del ejrcito. El 5 de junio de ese ao muri Mercurino Grattinara. Carlos no nombr
sustituto para su canciller y asumi de forma absoluta todo el poder ejecutivo.

245

Anecdtica, pero que revela el enfoque


caballeresco de su vida es la siguiente situacin surgida en estas fechas. Carlos estaba harto de la actuacin de Francisco I y
le desafi a un duelo personal para cortar
las permanentes y constantes luchas con
Francia, pero Francisco supo evitar el cuerpo a cuerpo e incluso encarcel, por su insistencia, al embajador espaol en Pars e
intermediario en el desafo, Nicols Perrenot Granvela
El poder imperial se consolidaba en Italia, y el 5 de noviembre de 1529, firmada
la paz con el Papa, Carlos hace su entrada
triunfal en Bolonia, cortejado por tres mil
soldados de los tercios espaoles. Clemente
VII, con su colegio cardenalicio, le recibe
en la plaza de San Petronio. El Emperador
le saluda en espaol y la coronacin queda fijada para el 24 de febrero siguiente,
aniversario de su nacimiento, siguiendo la
tradicin vigente, desde tiempos de Carlomagno, de proceder a una segunda coronacin en Roma tras la celebrada en
Aquisgrn. Durante los cuatro meses que
restaban, Carlos recorri algunos de los estados italianos reforzando su posicin y
relaciones con sus gobernantes.
En 1531, ante las presiones de su hermano Fernando, decide que ste sea coronado Rey de Romanos en Aquisgrn. A la
muerte de su ta Margarita, Gobernadora
de los Pases Bajos, nombr para este cargo a su hermana Mara, viuda de Luis II de
Hungra; cargo que acept Mara con la
condicin de no volver a casarse. Mara
gobern con eficacia 23 aos. Estas dos
mujeres fueron de la mayor talla poltica
y calidad humana del siglo XVI.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 246

246

En 1539 - annus horribilis para Carlos


- en el que haba muerto Isabel de Portugal, Carlos tuvo que enfrentarse a la rebelin de Gante, su ciudad natal. Los de
Gante, que cometieron todo tipo de tropelas en calles e iglesias, se haban rebelado por los excesivos impuestos que tenan
que pagar para mantener las guerras con
Francia y pidieron ayuda a Francisco I. Ayuda que ste les neg, debido a la reciente
paz con Espaa. Adems, permiti el paso
de las tropas espaolas por Francia e incluso recibi en Pars al Emperador y le
agasaj con grandes festejos.
Carlos, antes de abandonar Espaa, haba nombrado regente nominal a su hijo
Felipe, bajo la supervisin del cardenal Tavera y de Francisco de los Cobos, pues el
prncipe slo contaba con 13 aos de edad.
Tras unos aos ms tranquilos, las principales campaas se produjeron contra los
protestantes en el Danubio, durante la segunda mitad del 1546 y en el Elba, en la
primavera de 1547, esta batalla inspir el
famoso retrato ecuestre del Emperador,
pintado por Tiziano. La habilidad de las
tropas imperiales se puso de manifiesto
una vez ms y en Mhlberg se alcanz la
victoria final. Con esta victoria, Carlos V,
lleg al momento cumbre de su podero
sobre Europa. As, quedaba concluida la
tercera etapa de su obra imperial. La primera haba consistido en la pacificacin
de sus reinos espaoles y en vincularse a
la tierra que era el nervio y apoyo de su poltica. De flamenco pas a ser espaol. En
la segunda, consolid su poder en Italia
y contuvo la expansin del poder turco. Y
en la tercera, se volc en los siempre pro-

J. Prez-Fras

blemticos estados del norte de Europa y


consigui la reduccin de la hereja. Las
tres etapas se vieron aderezadas con los
permanentes enfrentamientos con el rey
francs, su cuado. Carlos haba cumplido 47 aos y su salud se deterioraba da a
da de forma irremisible.
Su delicado estado fsico y anmico padeca fuertes depresiones que hacan sospechar a algunos que existan vestigios de
la enfermedad de su madre, todava viva
en Tordesillas - le forzaron a comenzar a
plantearse la transmisin de poderes a su
hijo Felipe. Si l se haba hecho cargo de
un Imperio a los 18 aos qu poda impedir que el prncipe lo hiciera al cumplir
los 20?(27).
Carlos concierta, en 1553, la boda de
Felipe con Mara Tudor, la reina catlica y
sangrienta de Inglaterra (Bloody Mary), con
lo que establece una fuerte alianza que
compens en occidente lo que no se consigui en Alemania. Esto, unido a la muerte de Mauricio de Sajonia, da nuevos bros
a Carlos que ve reforzado a su hijo frente
a los Pases Bajos y frente a Francia. En esta
favorable situacin es cuando decide su retirada del mundo(28), no sin antes plantar,
por ltima vez, cara a Francia y recuperar
los territorios tomados por Enrique II.
A principios de 1555, fallece Juana la
Loca, a la edad de 75 aos, en su casona
de Tordesillas sobre el ro Duero. De aquella mujer, que haba tenido seis hijos, descendieron doce reyes de la cristiandad. En
el Imperio, en Espaa, en Italia, en Portugal, en Francia, en Hungra, en Inglaterra, en Polonia y en Dinamarca, las dinastas reinantes procedan de Doa Juana,

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 247

Lo que no es medicina ... o s? Otra visin de El Escorial (I): El Cesar Carlos

directamente o por matrimonios con descendientes de la infortunada reina.


Abdicacin y retiro
La escenificacin del acto oficial de la
abdicacin del Emperador Carlos fue grandiosa. Tuvo lugar el 25 de octubre de 1555,
en el mismo marco en el que cuarenta aos
atrs se haba producido su nombramiento como soberano de los Pases Bajos. Carlos, de negro, luca sobre su pecho, como
nico brillo, el Toisn de Oro.
Un ao despus abandona los Pases
Bajos, partiendo de Gante a bordo de la
nao capitana de una flota de 56 navos,
La Bertendona. Le acompaan sus hermanas, Mara y Leonor y una comitiva de
150 personalidades. Una vez en ruta, sali
a su encuentro una escuadra inglesa enviada por Mara Tudor, esposa de Felipe II
y prima de Carlos, para rendir honores.
El 28 de septiembre la flota lleg a Laredo. La comitiva recorre Castilla y, tras
franquear la Sierra de Gredos por Garganta de la Olla, entre Tornavacas y Jarandilla, llega a Jarandilla, donde recibi, entre
otras muchas personas, a su amigo Francisco de Borja. Para acortar el trayecto, el
maltrecho, agotado y gotoso Carlos, fue
transportado en una improvisada silla fabricada con un arcn que llevaron a hombros un grupo de fornidos lugareos, a lo
largo de tres leguas de intrincados senderos de montaa que quedan a la derecha
del pico Almanzor.
El imperial arcn est, en la actualidad,
en sus habitaciones del Monasterio de Yuste. En Jarandilla estuvo alojado en el Castillo de los Condes de Oropesa. El 22 de fe-

247

brero se efectu su traslado a Yuste, ltimo viaje del inquieto Carlos I de Espaa y
V del Sacro Imperio Romano Germnico.
Recluido en Yuste, en las modestas dependencias que se haban habilitado para
el ilustre husped, se dedic a or misas,
a la lectura, a su aficin por los relojes y
a sus copiosas comidas. Durante muchos
meses, a Yuste acudieron muchos personajes de la corte en busca de consejos e influencias. Desde aquel remoto lugar el aura
del Emperador segua planeando por las
cortes de toda Europa.
A su muerte - madrugada del 21 de septiembre de 1558, San Mateo(29) - el Emperador, segn su expreso deseo fue enterrado bajo el altar mayor de la iglesia del Monasterio, con medio cuerpo bajo las losas
donde oficiaban misa los monjes, para ...
que el sacerdote que dijera misa ponga los pies
encima de sus pechos y cabeza.
Los restos de Carlos V y de Isabel de
Portugal fueron trasladados, aos ms tarde por Felipe II al Monasterio del Escorial;
cumpliendo, as, el deseo de ambos de reposar juntos en la eternidad
Cules fueron sus males?
El prognatismo -fruto de una marcada
herencia-acompa al emperador Carlos V
durante toda su vida. Crisis epilpticas infantiles - tal vez convulsiones febriles -, hipertrofia adenoidea en la infancia, ataques
espordicos de asma y de migraa, adems, de numerosas crisis de gota, fueron
sus principales dolencias(30).
En cualquier caso, su patologa comienza ya en el momento de su nacimiento, es conocido que su madre, en

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J. Prez-Fras

avanzado estado de gestacin, estaba en una


fiesta en palacio (Gante) cuando comenz
a sentir molestias, que atribuy a patologa
abdominal dando, por tanto, a luz en un
excusado. Sin duda se trat de un parto muy
precipitado, fruto de una dilatacin intempestiva, y, por supuesto escasamente higinico, incluso para la poca.
Vivi casi siempre siendo un nio solitario, pues recibi escasa atencin de sus
padres, que en 1503 viajaron a Espaa donde naci su hermano Fernando, y aunque
tuvo ms hermanos (Felipe y Juan, muertos prematuramente) y varias hermanas
(Leonor, Isabel, Mara y Catalina) no tuvo
lo que puede describirse como un ambiente
familiar, lo que influy, y tal vez condicion, su posterior comportamiento.
Naci con un mentn prominente debido al marcado prognatismo que le impeda cerrar la boca completamente y condiciono ulteriormente maloclusin dental
con mordida anterior, que dificulto una
correcta masticacin toda su vida; adems
de dificultades para el habla (pronunciaba mal la c y la z).
En su infancia fue el tpico adenoideo,
tal y como se aprecia en uno de los cuadros de Strigel, en el Museo de Viena(31) y
en un busto con clara facies adenoidea realizado a sus, aproximadamente, quince
aos y que se conserva en Gante.

Hasta los 28 aos disfrut de buena salud, tan slo haba padecido crisis epilpticas infantiles, adenoides y ataques espordicos de asma. A partir de esa edad su salud comienza a deteriorarse y padece numerosos ataques migraosos.
Padeci frecuentes ataques de gota. Uno
de los mejor documentados ocurri en la batalla de Notdlingen (1546). A pesar de los
fuertes dolores en un pie cabalg durante horas. Para amortiguar el dolor se at una banda de tela al estribo. En 1548 sufre una nueva crisis gotosa aguda. Los galenos reales le
aconsejan una estricta dieta, lo que provoca
las iras del rey. En diciembre de ese ao sufre otro ataque. Segn las crnicas, los dolores eran tan marcados que sus gritos se oan
en todo palacio. Durante algunos meses precisa de un bastn para andar.
Viaj en litera a Mhlberg, ya que no
poda soportar cabalgar, debido a las hemorroides. Siempre fue glotn. A pesar de
los consejos de sus mdicos disfrut de comidas pantagrulicas, lo que unido a la dificultad para una correcta masticacin, le
gener problemas de dispepsia(32).
La gota y la diabetes que eran sus histricos males se agudizaron en Yuste, pero
su muerte fue causada, al parecer, por la
fiebre paldica contrada por picaduras de
los mosquitos que abundaban por aquel
entonces en la Vera.

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17. Autorretrato. c 1562. Tiziano. (Tiziano Vicellio). 1485-1576. Staatliche Museen. Berln.

31. Emperor Maximilian I with his Family. 1516.


Bernhard Strigel. (c. 1460-1528). Viena.

18. Terrero J. Historia de Espaa. Barcelona: Sopena, 1972.

32. Garca-Simn A. El ocaso del Emperador:


Carlos V en Yuste. Madrid: Nerea, 1995.

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 250