Implementacin de normativa de

bioequivalencia en Chile, en qu estamos???

Q.F. ALEXIS ACEITUNO, PhD

Jefe Subdepto. Biofarmacia & Bioequivalencia
Agencia Nacional de Medicamentos ISP
Noviembre de 2013

La bioequivalencia tiene slidos fundamentos cientficos

Las patentes son una

herramienta necesaria para
asegurar la innovacin
Gary Becker, 1992
Premio Nobel de Economa

la expiracin de las patentes tambin.

PROCEDIMIENTO SIMPLIFICADO DE REGISTRO

Permite trasladar toda la informacin de EFICACIA y SEGURIDAD del

primer producto de referencia (aprobado con un expediente
completo de I+D) a las nuevas formulaciones que se pretenden
comercializar.
Implica demostrar aquello que no se conoce, y documentar lo que
ya es conocido por la comunidad cientfica, sin necesidad de volverlo a
demostrar

Procedimientos del estudio de BE

Pruebas in vitro o in vivo con voluntarios sanos para
determinar la concentracin de principio activo y/o
metabolitos activos, en sangre, plasma, suero u orina,
evaluados en funcin del tiempo con un ensayo clnico
comparativo que demuestre la bioequivalencia con un
producto de referencia.

Frmaco
disuelto

absorcin

frmaco unido
plasma

frmaco unido
tejidos

frmaco libre

frmaco libre

eliminacin

Concentracin de frmaco

metabolismo
excrecin

frmaco en
compartimento
efecto

eventos
post-receptor
Tiempo

respuesta
farmacolgica
efecto
teraputico

efecto
bioqumico

frmacoreceptor

Farmacodinamia

liberacin
Forma
farmacutica

Farmacocintica

Farmacocintica y Farmacodinamia

Farmacocintica y Farmacodinamia

absorcin

frmaco libre

frmaco libre

frmacoreceptor

Farmacocintica

Frmaco
disuelto

tejidos
frmaco unido
tejidos

Diferencias en los excipientes o en el

proceso tecnolgico deeventos
fabricacin afectan
post-receptor
a la liberacin y absorcin cambios en la
efecto
curva de
las concentraciones plasmticas
bioqumico
de frmaco.

Farmacodinamia

liberacin
Forma
farmacutica

plasma
frmaco unido
plasma

Concentracin de frmaco

eliminacin
metabolismo
excrecin

frmaco en
compartimento
efecto

B
C
Tiempo

respuesta
farmacolgica
efecto
teraputico

Fundamento del ensayo de bioequivalencia

Concentracin
en plasma

Concentracin
en biofase

Efecto
farmacolgico

a concentraciones plasmticas iguales de un

mismo principio activo se obtienen efectos
farmacolgicos iguales

Relacin concentracin- efecto

Si concentraciones plasmticas similares de un frmaco producen
efectos teraputicos esencialmente similares, es posible utilizar datos
FARMACOCINTICOS en lugar de resultados clnicos para inferir la
equivalencia de dos productos

QU PARMETRO FARMACOCINTICO?
LA BIODISPONIBILIDAD
Velocidad y magnitud a la cual un principio activo o componente activo, absorbido a
partir de la forma de dosificacin que lo contiene, alcanza la circulacin sistmica
*Se asume que la concentracin de frmaco en sangre es un reflejo de su concentracin
en el lugar de accin.

Biodisponibilidad: parmetros de medida

1.- Magnitud : ABC0t
2.- Velocidad de la absorcin: tmax
3.- Magnitud y velocidad: Cmax

Concentracin de frmaco

Cmax

DOSIS NICA

tmax ABC t
0
Tiempo

36
mikrojoul

La bioequivalencia asegura la misma eficacia teraputica

Concentracin

Medicamento original

ABC1

ABC1
Efecto

Concentracin

Tiempo

Tiempo

Concentracin

Potencial genrico

ABC2
Tiempo

Biodisponibilidad

ABC2

Si no hay cambios en la exposicin (ABC1 = ABC2) no se

producen cambios en la respuesta

Tiempo

Efecto

Concentracin

A-B

Concentracin

Concentracin

Diferencias de biodisponibilidad con

importantes repercusiones clnicas

Tiempo

Tiempo

Biodisponibilidad

Criterios de toma de decisin

Un genrico es bioequivalente al producto de referencia

cuando el intervalo de confianza del cociente de valores

medios de los parmetros investigados (ABC, Cmax, tmax) est

dentro de unos lmites prefijados, habitualmente el 20%.

El 20% NO expresa diferencias en: contenido en principio

activo, en valores de ABC (biodisponibilidad) o en las
concentraciones en sangre.

El criterio del 20% no es comprendido por muchos

profesionales sanitarios en Chile... y en otros pases.
12

Criterios de toma de decisin

El intervalo 0,8-1,25 es aceptado por consenso de las

Autoridades reguladoras, por ser sta una cantidad
que garantiza la ausencia de relevancia clnica. Excepto
en algunos frmacos de estrecho margen teraputico
(0,9-1,11)*, o elevada variabilidad interindividual (0,71,43 la FDA ratifica este intervalo de aceptacin.

Bioexenciones: Bioequivalencia in vitro

SISTEMA DE CLASIFICACIN BIOFARMACUTICO

Solubilidad
Permeabilidad

Disolucin

Estos 3 factores modulan la velocidad y la cantidad de principio

activo absorbido
El SCB plantea la posibilidad de establecer correlaciones in vitro - in vivo que permitan
sustituir los estudios de BE por ENSAYOS DE DISOLUCIN (Se correlaciona la velocidad de
disolucin in vitro con la velocidad de Absorcin in vivo)

Proporcionalidad de dosis
Ejemplo
Producto bioequivalente
mediante estudio in vivo

Debe demostrar proporcionalidad en

todos los excipientes.
Tener el mismo fabricante y procesos
de fabricacin.

Test de disolucin se realiza en un

medio discriminativo.

Bio-lote

Test de disolucin de
dosis proporcional

Atorvastatina 80 mg

Atorvastatina 40 mg

Bioequivalencia

Marca
Comercial

Genrico
Administracin

Efectos teraputicos similares

Bioequivalencia y GMP

Planta
Agua

Sistemas Crticos

Aire
Calificacin

GMP

Proceso de manufactura
Reproducible

Proceso de manufactura
especfico de cada producto

Proceso controlado
Parmetros
estadsticos

Un producto bioequivalente slo se autoriza si cumple las normas de correcta fabricacin

de medicamentos (GMP), si cumple con la validacin del proceso productivo

Consideraciones
Los estudios de bioequivalencia se realizan en voluntarios
sanos. Los resultados pueden ser extrapolados a otros
grupos de poblacin as como a diferentes situaciones
clnicas.
La utilidad clnica de los genricos no est condicionada
por el tipo de patologa, la gravedad de la enfermedad, la
edad, la asociacin con otros medicamentos o la
variabilidad gentica.
Los laboratorios que han desarrollado medicamentos
innovadores se han incorporado a la produccin de
genricos: Pfizer (Pharmacia Genricos), Sanofi (Medley),
Novartis entre otros.

Implementacin de la Bioequivalencia en Chile

Carbamazepina
Clorfenamina

Decreto 3225/08
Publicado 30.05.2008

Abacavir
Biperideno
Ciclosporina
Cloxacilina
Diclofenaco
potsico
Doxiciclina
Efavirenz
Fenitoina
Fosaprenavir
Imatinib
Levotiroxina
Prednisona
Zidovudina

Decreto 2920/09
Publicado 09.12.2009

Decreto Ex. 500/12

Publicado 01.06.2012

Acenocumarol
cido valproico
Atazanavir
Atorvastatina
Cefadroxilo
Ciprofloxacino
Clomifeno
Clomipramina
Clonazepam
Digoxina
Estavudina
Furosemida
Glibenclamida
Indinavir
Isosorbida
Ketoprofeno
Lamivudina
Losartn
Metformina
Metoclopramida
Metotrexato
Micofenolato
Nevirapina
Ritonavir
Saquinavir
Tacrolims
Tenofivir
Verapamilo

Decreto 244/11
Publicado 16.02.2011

Implementacin de la Bioequivalencia en Chile

Se propone una exigencia escalonada en el tiempo

Decreto 981
Publicado el 24.12.2012

Decreto 864
Publicado el 24.10.2012

Grupo A

Grupo B

Amitriptina

Aciclovir
cido acetilsaliclico
cido mefenmico
Amiodarona
Amoxicilina+Clavulanico
Azitromicina
Cefuroxima
Celecoxib
Ciclobenzaprina
Claritromicina
Clorpromazina
Clozapina
Estradiol
Famotidina
Gemgibrozilo
Fluconazol
Lorazepam
Metamizol sodico
Metilfenidato
Metronidazol
Midazolam
Montelukast
Naproxeno
Nitrofurantoina
Olanzapina
Ondansetron
Paracetamol
Ranitidina
Zidovudina+Lamivudina
Zopiclona

Cetirizina
Citalopram

Alprazolam
Atenolol
Darunavir Etanolato
Diazepam
Espironolactona
Enalapril Maleato
Fluoxetina
Clorhidrato
Ibuprofeno
Hidroclorotiazida
Propranolol
Salbutamol
Tamoxifeno Citrato

Desloratadina
Diltiazem
Domperidona
Donepecilo
Doxazocina
Escitalopram
Fexofenadina
Finasteride
Loratadina
Mirtazapina
Paroxetina

Rivastigmina
Sertralina
Sildenafil
Terbinafina

Exigencia abril
2014

Trimebutino
Valaciclovir
Zolpiderm

Grupo C
cido ibandrnico
Alendronato
Alopurinol
Aripiprazol
Atomoxetina
Betahistina
Bromazepam
Bromocriptina
Candersartan
Carvedilol
Cilostazol
Cinarizina
Clopidogrel
Deflazacort
Flunarizina
Gabapentina
Haloperidol
Hidroxicloroquina
Hidroxiurea
Isotretinoina
Ketoconazol
Lamotrigina
Leflunomida
Levetiracetam
Levonorgestrel

Levocetirizina
Levofloxacino
Lovastatina
Medroxiprogesterona
Meloxicam
Moxifloxacino
Naratriptam
Nebivolol
Nifedipino
Nimodipino
Nitrendipino
Olmesartan
Pioglitazona
Piroxicam
Pramipexol
Pregabalina
Quetiapina
Risperidona
Simvastatina
Sulpirida
Telmisartn
Tibolona
Topiramato
Valsartan

Medicamentos Bioequivalentes

Situacin de Pases latinoamericanos

(Publicacin de Normas de Equivalencia Teraputica)
1998

1999

Mxico
Argentina
Brasil

2000

2001

C. Rica

Colombia

2005

2006

2007

Uruguay

Chile
Venezuela

Cuba

BOLIVIA, PARAGUAY, PER, ECUADOR, carecen de

normas definidas o se encuentran en etapas incipientes de
propuestas tcnicas

En pases como Argentina, el nmero de productos EQT en el mercado en la

actualidad slo llega a alrededor de 50 productos farmacuticos, a pesar
de haber publicado normas de bioequivalencia hace ms de 10 aos.

Medidas para evitar problemas de abastecimiento

Cancelacin de registros por parte
de laboratorios

Registros comercializados
(IMS, Laboratorios)
Registros afectos a BE

Principios activos
en licitacin de CENABAST

Cruce de informacin
sensible

Medidas para asegurar el

abastecimiento

Propuesta de medidas a
MINSAL

Bioequivalencia
Certificacin de Productos Bioequivalentes (BE)
300

33

250

No ha Lugar
Acumulado BE

Cantidad

200
150

14

250

100
8

50
0

0
3

5
17

40

2009

2010

2011

Ao

107

2012

2013 sept

Medicamentos Bioequivalentes

Medicamentos Bioequivalentes

ANTIBIOTICOS QUE HAN DEMOSTRADO EQT

Comercializacin
Petitorio
en Farmacias*

Producto
facultado para
vender en
farmacias

Principio Activo

Producto

Registro

Laboratorio

CIPROFLOXACINO

Ciprofloxacino comprimidos
recubiertos 500 mg

F-18221

Laboratorio Euromed Chile

S.A.

Si

No

Si

Cefadroxilo cpsulas 500 mg

Cefuroxima comprimidos
recubiertos 500 mg
Ciprofloxacino comprimidos
recubiertos 500 mg
Levoxin comprimidos recubiertos
500 mg
Cetraxal comprimidos recubiertos
500 mg

F-6518

Laboratorio Andrmaco

Si

Si

Si

F-20237

Ascend Laboratories SpA.

Laboratorio Euromed Chile
S.A.
Laboratorio Euromed Chile
S.A.

Si

Si

Si

Si

Si

Si

Si

Si

Si

Si

Si

Si

Tolexine GE comprimidos 100 mg

Ciprofloxacino comprimidos
recubiertos 500 mg
Ciproval comprimidos recubiertos
500 mg
Tigina comprimidos recubiertos
500 mg
Grifociprox comprimidos
recubiertos 500 mg
Ciprofloxacino comprimidos
recubiertos 500 mg

F-15120

Faes Farma Chile

Laboratorio D&M Pharma
Litda.

Si

No

Si

F-8722

Chemopharma

Si

Si

Si

F-5523

Laboratorio Saval

Si

Si

Si

F-18455

Interpharma S.A.

Si

Si

Si

F-8425

Laboratorio Chile

Si

Si

Si

F-8360

Laboratorio Chile

Si

Si

Si

CEFADROXILO
CEFUROXIMA
CIPROFLOXACINO
LEVOFLOXACINO
CIPROFLOXACINO

DOXICICLINA
CIPROFLOXACINO
CIPROFLOXACINO
CIPROFLOXACINO
CIPROFLOXACINO

CIPROFLOXACINO

F-9877
F-19998
F-19908

Conclusiones
1. La implementacin de la Bioequivalencia en Chile comenz en el
ao 2005.
2. Actualmente la exigencia incluye 100 PA, de los cuales 2 son
asociaciones.
3. Las formas farmacuticas en exigencia son slidos de liberacin
convencional.
4. Se han presentado PA voluntarios.
5. El ISP se rige bajo criterios aceptados internacionalmente (FDA,
EMA) para la aprobacin de productos Bioequivalentes.
6. Los precios de productos Bioequivalentes
incrementado de forma desproporcionada.

no

se

han

Conclusiones
7. Se espera ampliar la exigencia de Bioequivalencia a otros
principios activos y formas farmacuticas (Liberacin no
convencional).

Alexis Aceituno, jefe Subdepto Biofarmacia y Bioequivalenca

aaceituno@ispch.cl
25755335

RESUMEN EXPANSION 2012 SNSS Y ESTABLECIMIENTOS EXPERIMENTALES