Anda di halaman 1dari 34

12/11/2012

Metode

uji ketersediaan hayati

Perhitungan

parameter ketersediaan hayati

@Dh
hadhang_WK J
Jurusan Farmasi FKIK Unsoed
Pwt

EVALUASI
KETERSEDIAAN
HAYATI

PENDAHULUAN
12/11/20
012

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Badan Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM)


berkewajiban menilai semua produk obat sebelum
di
dipasarkan,
k
memberikan
b ik izin
i i pemasaran, dan
d
melakukan pengawasan terhadap produk obat tersebut
setelah dipasarkan.
| Produk obat yang mengandung zat aktif berupa zat
kimia baru (new chemical entity = NCE) dibutuhkan
penilaian mengenai efikasi,
efikasi keamanan dan mutu
secara lengkap. NCE yang dipatenkan oleh pabrik
penemunya disebut obat inovator.
| Produk obat yang merupakan produk copy hanya
dibutuhkan standar mutu antara lain berupa
bioekivalensi dengan produk obat innovator sebagai 2
produk pembanding (reference product) yang
merupakan baku mutu.
|

BEBERAPA DEFINISI
12/11/20
012

Bioavailabilitas ((ketersediaan hayati)


y )
adalah persentase dan kecepatan zat aktif dalam
suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam
sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif
setelah pemberian produk obat tersebut, diukur
dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau
dari ekskresinya dalam urin
| Bioavailabilitas absolut: bila dibandingkan
dengan sediaan intravena yang
bioavailabilitasnya 100 %
| Bioavailabilitas relatif: Bila dibandingkan
dengan sediaan bukan intravena
|

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

BEBERAPA DEFINISI
12/11/20
012

Ekivalensi farmaseutik: dua p


produk obat
mempunyai ekivalensi farmaseutik jika
keduanya mengandung zat aktif yang sama
dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan
yang sama.
| Alternatif farmaseutik: dua produk obat
merupakan alternatif farmaseutik jika keduanya
mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda
dalam bentuk kimia (garam,
(garam ester
ester, dsb) atau
bentuk sediaan atau kekuatan.
|

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

BEBERAPA DEFINISI
12/11/20
012

Bioekivalensi: Dua p
produk obat disebut
bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi
farmaseutik atau merupakan alternatif
farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
molar yang sama akan menghasilkan
bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya
akan sama, dalam hal efikasi
f
maupun
keamanan.
| Jika bioavailabilitas tidak memenuhi kriteria
bioekivalen maka kedua produk obat tersebut
disebut bioinekivalen
|

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

BEBERAPA DEFINISI
12/11/20
012

Ekivalensi terapeutik:
p
Dua p
produk obat
mempunyai ekivalensi terapeutik jika keduanya
mempunyai ekivalensi farmaseutik atau
merupakan alternatif farmaseutik dan pada
pemberian dengan dosis molar yang sama akan
menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang
sebanding.
| Dengan demikian, ekivalensi/inekivalensi
terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji
klinik.
|

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

EKIVALENSI TERAPETIK
|

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

12/11/20
012

Untuk
U
t k produk
d k obat
b t yang b
bekerja
k j sistemik,
i t ik uji
ji klinik
kli ik
mempunyai kendala berikut:
y pada penyakit ringan tidak terlihat, pada penyakit berat
tidak etis;
y endpoint yang diukur seringkali kurang akurat sehingga
y besar sekali,, dengan
g akibat dibutuhkan
variabilitasnya
sampel yang besar;
y sebagai uji klinik untuk menunjukkan ekivalensi
dibutuhkan sampel yang besar sekali.
Sebagai alternatif dilakukan uji bioekivalensi yang
endpointnya sangat akurat (yakni kadar obat dalam
plasma) sehingga variabilitasnya rendah sampel yang
dibutuhkan jauh lebih kecil.
Jika terdapat perbedaan yang bermakna secara klinik
dalam bioavailabilitasnya, maka kedua produk obat
tersebut dinyatakan inekivalen secara terapeutik
(inekivalensi terapeutik).

PRODUK OBAT PEMBANDING (REFERENCE


PRODUCT)

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat inovator yang telah diberi izin pemasaran


di Indonesia berdasarkan p
penilaian dossier lengkap
g p
yang membuktikan efikasi, keamanan dan mutu.
Hanya jika produk obat inovator tidak dipasarkan di
Indonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena
sudah terlalu lama beredar di pasar, maka dapat
digunakan produk obat inovator dari primary market
(Negara dimana produsennya menganggap bahwa
efikasi, keamanan dan kualitas produknya
terdokumentasi paling baik) atau produk yang
merupakan
k market
k t leader
l d yang telah
t l h dib
diberii iizin
i
pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian
efikasi, keamanan dan mutu.
Produk obat pembanding yang akan digunakan harus
disetujui oleh Badan POM.

12/11/20
012

PRODUK OBAT COPY

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat y
yang
g mempunyai
p y ekivalensi
farmasetik atau merupakan alternative
farmaseutik dengan produk obat
inovator/pembandingnya dapat dipasarkan
inovator/pembandingnya,
dengan nama generik atau dengan nama dagang.

12/11/20
012

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO

Uji ekivalensi in vivo dapat berupa studi


bioekivalensi farmakokinetik, studi
farmakodinamik komparatif, atau uji klinik
komparatif.
komparatif
Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan
jika ada risiko bahwa perbedaan
bioavailabilitas dapat menyebabkan
inekivalensi terapi.

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

obat yang memerlukan uji


ekivalensi in vivo

12/11/20
012

| Produk

10

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO

a.

b.

Obat-obat
Ob
t b t untuk
t kk
kondisi
di i yang serius
i yang
memerlukan respons terapi yang pasti (critical use
drugs), misal : antituberkulosis, antiretroviral,
antimalaria antibakteri,
antimalaria,
antibakteri antihipertensi,
antihipertensi
antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi,
antiasma.
B t k
Batas
keamanan/indeks
/i d k terapi
t
i yang sempit;
it kurva
k
dosis-respons yang curam, misal : digoksin,
antiaritmia, antikoagulan, obat-obat sitostatik,
liti
litium,
ffenitoin,
it i siklosporin,
ikl
i sulfonilurea,
lf il
teofilin.
t fili

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat oral lepas


p cepat
p y
yang
g bekerja
j
sistemik, jika memenuhi satu atau lebih kriteria
berikut ini:

12/11/20
012

11

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

d
d.

Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau


bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan
atau obat-obat dengan struktur kimia atau
formulasi y
yang
g mirip
p ((tidak berhubungan
g dengan
g
masalah disolusi), misal :
| absorpsi bervariasi atau tidak lengkap;
| eliminasi
li i
i presistemik
i t ik yang tinggi;
ti
i
| farmakokinetik nonlinear;
| sifat-sifat fisiokimia y
yang
g tidak
menguntungkan (misal: kelarutan rendah,
permeabilitas rendah, tidak stabil, dsb.).
Eksipien dan proses pembuatannya diketahui
mempengaruhi bioekivalensi

12/11/20
012

c.

12

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO
12/11/20
012
@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat non-oral dan non-parenteral


p
y
yang
g
didesain untuk bekerja sistemik, misal: sediaan
transdermal, supositoria, permen karet nikotin,
gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit.
kulit
| Produk obat lepas lambat atau termodifikasi
yang bekerja sistemik.
| Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik,
yang paling sedikit salah satu zat aktifnya
memerlukan studi in vivo.
vivo
|

13

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO

Pada kasus-kasus tertentu, pengukuran kadar obat dalam


darah masih diperlukan dengan alasan keamanan untuk
melihat adanya absorpsi yang tidak diinginkan.
Pengukuran kadar obat dalam plasma versus waktu
biasanya cukup untuk membuktikan efikasi dan
keamanan. Jika tidak, studi klinik atau farmakodinamik
d
dapat
t digunakan
di
k untuk
t k membuktikan
b ktik ekivalensi.
ki l
i

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat bukan larutan untuk penggunaan


nonsistemik (oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal,
dsb.) dan dimaksudkan untuk bekerja lokal (tidak untuk
diabsorpsi sistemik). Untuk produk demikian,
bi ki l
bioekivalensi
i harus
h
ditunjukkan
di
j kk dengan
d
studi
di klinik
kli ik atau
farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif
dan/atau studi in vitro.

12/11/20
012

14

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO
Produk obat yang cukup dilakukan uji
ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)

Tablet lepas cepat

a.
|

Produk obat copy


copy dengan kekuatan berbeda,
berbeda yang
dibuat oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi
yang sama, jika :
y

semua kekuatan mempunyai


p y p
proporsi
p
zat aktif dan inaktif y
yang
g
persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten ( sampai 10
mg per satuan dosis), zat inaktifnya sama banyak untuk semua
kekuatan;

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo (tidak


termasuk yang dijelaskan di atas).
y Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan uji
disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan
yang lebih rendah berdasarkan perbandingan profil
disolusi.
y

12/11/20
012

15

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO
Tablet lepas
p cepat
p ((lanjutan)
j
)

b.

K
Kapsul
l berisi
b i i butir-butir
b i b i lepas
l
l b
lambat
y

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir


yang mengandung zat aktif, maka perbandingan
profil disolusi (f2 > 50) dengan satu kondisi uji yang
direkomendasi sudah cukup.

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada


salah satu kekuatan (biasanya kekuatan yang
tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilih
tertinggi,
kekuatan yang lebih rendah);
y profil disolusinya mirip antar kekuatan, f2 > 50.
y

12/11/20
012

a.

16

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO
Tablet lepas
p lambat
y

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama


tetapi berbeda kekuatan, dan mempunyai proporsi
zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat
aktif yang sangat poten (sampai 10 mg per satuan
dosis) zat inaktifnya sama banyak, dan mempunyai
mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan
yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo
jika menunjukkan profil disolusi yang mirip, f2 > 50,
dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1.2 dan 7.5)
dengan metode uji yang direkomendasi.

12/11/20
012

c.

17

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO

zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi


dan p
permeabilitas dalam usus y
yang
g tinggi
gg ((BCS kelas
1), serta :
| produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat,
atau ;
| produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil
disolusinya mirip dengan produk pembanding.

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

a.

12/11/20
012

Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik


(Biopharmaceutic Classification System = BCS)
dari zat aktif* serta karakteristik disolusi** dan
profil disolusi***
disolusi
dari produk obat.
| Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi
tidak berlaku untuk produk obat oral lepas cepat
seperti yang disebutkan di atas.
|

18

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Zat aktif memiliki kelarutan dalam air y


yang
g
tinggi tetapi permeabilitas dalam usus yang
rendah (BCS kelas 3), serta :
y produk
d k obat
b t memiliki
iliki disolusi
di l i yang sangatt
cepat, dan;
y produk obat tidak mengandung zat inaktif
yang diketahui mengubah motilitas dan/atau
permeabilitas saluran cerna.

12/11/20
012

b.

19

KRITERIA UNTUK UJI


EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO

produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH


6.8, dan ;
y produk obat memiliki profil disolusi yang mirip
dengan produk pembanding (juga berlaku jika
disolusi < 10% pada salah satu pH).
y

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Zat aktif memiliki p


permeabilitas dalam usus
yang tinggi tetapi kelarutan dalam air yang
rendah (kelarutan dalam air tinggi hanya pada
pH 6.8;
6 8; BCS kelas 2 asam lemah),
lemah) serta :

12/11/20
012

c.

20

PRODUK OBAT YANG TIDAK


MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
12/11/20
012
@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat copy untuk penggunaan intravena


sebagai larutan dalam air yang mengandung zat
aktif yang sama dalam kadar molar yang sama
dengan produk pembanding.
| Produk obat copy untuk penggunaan parenteral
yang lain (misal : intramuskular, subkutan) sebagai
larutan dalam air dan mengandung
g
g zat aktif y
yang
g
sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien
yang sama atau mirip (similar) dalam kadar yang
sebanding seperti dalam produk pembanding.
pembanding
Eksipien tertentu (misal : bufer, pengawet,
antioksidan) boleh berbeda asalkan perubahan
eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi
keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut.
|

21

PRODUK OBAT YANG TIDAK


MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
12/11/20
012
@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat copy


py berupa
p larutan untuk
penggunaan oral (termasuk sirup, eliksir, tingtur
atau bentuk larutan lain tetapi bukan suspensi),
yang mengandung zat aktif dalam kadar molar
yang sama dengan produk pembanding, dan
hanya mengandung eksipien yang diketahui
tidak mempunyai efek
f terhadap transit atau
permeabilitas dalam saluran cerna dan dengan
demikian terhadap
p absorpsi
p atau stabilitas zat
aktif dalam saluran cerna.
| Produk obat copy berupa bubuk untuk
dil
dilarutkan
tk dan
d larutannya
l
t
memenuhi
hi k
kriteria
it i
tersebut di atas.
|

22

PRODUK OBAT YANG TIDAK


MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
12/11/20
012
@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat copy


py berupa
p g
gas.
| Produk obat copy berupa sediaan obat mata
atau telinga sebagai larutan dalam air dan
mengandung
d
zatt (-zat)
( t) aktif
ktif yang sama dalam
d l
kadar molar yang sama dan eksipien yang
praktis sama dalam kadar yang sebanding.
Eksipien tertentu (misal: pengawet, buffer, zat
untuk menyesuaikan tonisitas atau zat
pengental) boleh berbeda asalkan penggunaaan
eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi
keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut.
|

23

PRODUK OBAT YANG TIDAK


MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
12/11/20
012
@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Produk obat copy berupa sediaan obat topikal


sebagai
g larutan dalam air dan mengandung
g
g zat ((zat) aktif yang sama dalam kadar molar yang sama
& eksipien yang praktis sama dalam kadar yg
sebanding.
sebanding
| Produk obat copy berupa larutan untuk aerosol
atau produk inhalasi nebulizer atau semprot
hidung, yg digunakan dg atau tanpa alat yg praktis
sama, sebagai larutan dalam air & mengandung
zat(-zat)
zat(
zat) aktif yg sama dalam kadar yg sama &
eksipien yg praktis sama dalam kadar yg sebanding.
Produk obat tersebut boleh memasukkan eksipien
l i asalkan
lain
lk penggunaannya diperkirakan
di
ki k tidak
tid k
akan mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi
produk obat tersebut
|

24

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Studi bioekivalensi ((BE)) adalah studi


bioavailabilitas (BA) komparatif yang dirancang
untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk
uji (suatu produk obat copy)
copy ) dengan produk
obat inovator/pembandingnya. Caranya dengan
membandingkan profil kadar obat dalam darah
atau urin antara produk-produk obat yang
dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu
desain dan p
pelaksanaan studi BE harus
mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik
(CUKB), termasuk harus lolos Kaji Etik.

12/11/20
012

25

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI
12/11/20
012
@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Kaji Etik
Oleh karena studi BA/BE dilakukan pada subyek
manusia (suatu uji klinik) maka protokol studi
harus lolos kaji etik terlebih dahulu sebelum studi
d
dapat
t di
dimulai.
l i
| Desain
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama
(dengan desain menyilang) untuk menghilangkan
variasi biologik antarsubyek (karena setiap subyek
menjadi
j di kontrolnya
k t l
sendiri),
di i) hal
h l ini
i i sangatt
memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan.
g
2 produk obat,
Jadi untuk membandingkan
dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode untuk
pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).
|

26

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI DESAIN

penggunaan desain 2 kelompok paralel.

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan


secara acak agar
g efek urutan ((order effect)) maupun
p
efek
waktu (period effect), bila ada, dibuat seimbang.
Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang
cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama
diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu paruh terminal
dari obat, atau lebih lama jika mempunyai metabolit
aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang
panjang. Jika obat
mempunyai kecepatan eliminasi yang sangat bervariasi
antarsubyek, periode washout yang lebih lama
di
diperlukan
l k untuk
t k memperhitungkan
hit
k k
kecepatan
t
eliminasi yang lebih rendah pada beberapa subyek.
Karena itu, untuk obat dengan waktu paruh eliminasi
yang panjang
j
((> 24 jjam),
) d
dapatt di
dipertimbangkan
ti b
k

12/11/20
012

27

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI DESAIN

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Pada umumnya,
y , studi dosis tunggal
gg sudah
cukup, tetapi studi dalam keadaan tunak
(steady-state)
y mungkin
ki diperlukan
di
l k untuk
t k:
| obat dengan kinetik yang non-linear
(eliminasinya bergantung pada dosis atau
mengalami kejenuhan pada dosis terapi),
misal : difenilhidantoin, fluoksetin,
paroksetin;
| obat dengan kinetik yang bergantung pada
waktu p
pemberian obat ((kronofarmakologi),
g)
misal: kortikosteroid, siklosporin, teofilin;

12/11/20
012

28

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI DESAIN

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

beberapa
p bentuk sediaan lepas
p
lambat/terkendali (studi dosis tunggal lebih
sensitif untuk menjawab pertanyaan utama
BE yakni penglepasan zat aktif dari produk
BE,
obat ke dalam sirkulasi sistemik, karena itu
studi keadaan tunak umumnya tidak
dianjurkan oleh FDA,
A bahkan jika
kinetiknya nonlinear sekalipun).

12/11/20
012

29

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI DESAIN

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

dapat dipertimbangkan untuk :


y obat
b d
dengan k
kadar
d plasma
l
atau kecepatan
k
eliminasi intra-subyek yang sangat bervariasi
sehingga
gg tidak memungkinkan
g
untuk
menunjukkan bioekivalensi dengan studi dosis
tunggal, sekalipun pada jumlah subyek yang
cukup banyak,
banyak dan variasi ini berkurang pada
keadaan tunak.
y obat yang metode penetapan kadarnya dalam
plasma tidak cukup sensitif untuk mengukur
kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis
tunggal (sebagai alternatif dari penggunaan
metode penetapan kadar yang lebih sensitif),
misal loratadin.

12/11/20
012

30

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI DESAIN

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Pada studi keadaan tunak,, jadwal


j
pemberian
p
obat harus mengikuti aturan dosis lazim yang
dianjurkan. Pada studi ini, menurunnya kadar
obat yang pertama terjadi bersamaan dengan
meningkatnya kadar obat yang kedua, sehingga
periode washout dapat diperpendek menjadi
sedikitnya 3 x waktu paruh eliminasi obat.

12/11/20
012

31

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI SUBYEK

Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi


antarsubyek);
y );
y Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita
pertimbangkan risiko pada wanita usia subur;
y Umur antara 18 55 tahun;
y Berat badan dalam kisaran normal:
y

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Subyek
y
Kriteria seleksi
Kriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan
dengan jelas dalam protokol :

12/11/20
012

32

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI SUBYEK (KRITERIA
SELEKSI)
12/11/20
012

@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis


yang baku
b k (hematologi
(h
l i rutin,
i fungsi
f
i hati,
h i fungsi
f
i
ginjal, gula darah, dan urinalisis), riwayat penyakit,
dan p
pemeriksaan fisik;;
| Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan
sebelum, selama dan setelah studi selesai,
b
bergantung
t
pada
d k
kelas
l tterapii dan
d profil
fil keamanan
k
obat yang diteliti. Misalnya, untuk obat dari kelas
fluorokuinolon yang diketahui dapat memperpanjang
interval QT, harus dilakukan pemeriksaan EKG;
| Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang
(kurang dari 10 batang sehari) diikutsertakan
diikutsertakan, harus33
disebutkan dan efeknya pada hasil studi harus
didiskusikan;
|

DESAIN DAN PELAKSANAAN


BIOEKIVALENSI SUBYEK (KRITERIA
SELEKSI)
12/11/20
012
@Dhadh
hang_WK Juru
usan Farmasi FKIK
Unsoed Pwt

Tidak mempunyai
p y riwayat
y ketergantungan
g
g p
pada
alkohol atau penyalahgunaan obat;
| Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap
obat
b t yang di
diuji;
ji
| Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan
kepada sukarelawan sehat (misal : sitostatik,
antiaritmia), maka digunakan penderita dengan
indikasi yang sesuai;
| Uji serologis
l i terhadap
h d Hepatitis
H
i i B (HBsAg),
(HB A )
Hepatitis C (anti-HCV) dan HIV (anti-HIV)
p
B.
optinal
|

34