Kelarutan suatu zat (solut) dapat ditingkatkan dengan berbagai cara, antara lain:

1.) Pembentukan Kompleks

Gaya antar molekuler yang terlibat dalam pembentukan kompleks adalah gaya van der waals
dari dispersi, dipolar dan tipe dipolar diinduksi. Ikatan hidrogen memberikan gaya yang
bermakna dalam beberapa kompleks molekuler dan kovalen koordinat penting dalam beberapa
kompleks logam. Salah satu faktor yang penting dalam pembentukan kompleks molekuler
adalah persyaratan ruang. Jika pendekatan dan asosiasi yang dekat dari molekul donor dan
molekul akseptor dihalangi oleh faktor ruang, kompleks akan atau mungkin berbentuk ikatan
hidrogen dan pengaruh lain harus dipertimbangkan. Polietilen glikol, polistirena, karboksimetilselulosa dan polimer sejenis yang mengandung oksigen nukleofilik dapat berbentuk kompleks
dengan berbagai obat. Semakin stabil kompleks organik molekuler yang terbentuk, makin besar
reservoir obat yang tersedia untuk pelepasan. Suatu kompleks yang stabil menghasilkan laju
pelepasan awal yang lambat dan membutuhkan waktu yang lama untuk pelepasan sempurna
(Martin dkk, 1993).
Cara ini membuat pentingnya pembuatan kompleks molekuler. Dibawah kompleks ini diartikan
senyawa yang antara lain terbentuk melalui jembatan hidrogen atau gaya dipol-dipol, juga
melalui antar aksi hidrofob antar bahan obat yang berlainan seperti juga bahan obat dan bahan
pembantu yang dipilih. Pembentukan kompleks sering dikaitkan dengan suatu perubahan sifat
yang lebih penting dari bahan obat, seperti ketetapan dan daya resorbsinya, sehingga dalam
setiap kasus diperlukan suatu pengujian yang cermat dan cocok. Pembentukan kompleks
sekarang banyak dijumpai penggunaannya untuk perbaikan kelarutan, akan tetapi dalam kasus
lain juga dapat menyebabkan suatu perlambatan kelarutan.
2.) Penambahan Kosolven
Kosolven adalah pelarut yang ditambahkan dalam suatu sistem untuk membantu melarutkan
atau meningkatkan stabilitas dari suatu zat, cara ini disebut kosolvensi. Cara ini cukup potensial
dan sederhana dibanding beberapa cara lain yang digunakan untuk meningkatkan kelarutan
dan stabilitas suatu bahan. Penggunaan kosolven dapat mempengaruhi polaritas sistem, yang
dapat ditunjukkan dengan pengubahan tetapan dielektrikanya.
Kosolven seperti etanol, propilen glikol, polietilen glikol dan glikofural telah rutin digunakan
sebagai zat untuk meningkatkan kelarutan obat dalam larutan pembawa berair. Pada beberapa
kasus, penggunaan kosolven yang tepat dapat meningkatkan kelarutan obat hingga beberapa
kali lipat, namun bisa juga peningkatan kelarutannya sangat kecil, bahkan dalam beberapa
kasus penggunaan kosolven dapat menurunkan kelarutan solut dalam larutan berair. Efek
peningkatan kelarutan terutama disebabkan oleh polaritas obat terhadap solven (air) dan
kosolven. Pemilihan sistem kosolven yang tepat dapat menjamin kelarutan semua komponen
dalam formulasi dan meminimalkan resiko pengendapan karena pendinginan atau pengenceran
oleh cairan darah. Akibatnya, hal ini akan mengurangi iritasi jaringan pada tempat administrasi
obat.
3.) Penambahan Surfaktan
Surfaktan atau zat aktif permukaan adalah molekul yang struktur kimianya terdiri dari dua
bagian dan mempunyai perbedaan afinitas terhadap berbagai pelarut yaitu bagian hidrofobik
dan hidrofilik. Bagian hidrofobik terdiri dari rantai panjang hidrokarbon terhalogenasi atau
teroksigenasi, bagian ini mempunyai afinitas terhadap minyak atau pelarut non polar,
sedangkan bagian hidrofilik dapat berupa ion, gugus polar, atau gugus-gugus yang larut dalam
air. Oleh karena itu surfaktan seringkali disebut ampifil karena mempunyai afinitas tertentu

baik terhadap pelarut polar maupun non polar. Surfaktan secara dominan terhadap hidrofilik,
hidrofobik atau berada di antara minyak air. Ampifilik merupakan sifat dari surfaktan yang
menyebabkan zat terabsorpsi pada antarmuka, apakah cair/gas, atau cair/cair. Agar surfaktan
terpusat pada antarmuka, harus diimbangi dengan jumlah gugus-gugus yang larut air dan
minyak. Bila molekul terlalu hidrofilik atau hidrofobik maka tidak akan memberikan efek pada
antarmuka. Adsorpsi molekul surfaktan di permukaan cairan akan menurunkan tegangan
permukaan dan adsorpsi di antara cairan akan menurunkan tegangan antarmuka.
Penggunaan surfaktan pada kadar yang lebih tinggi akan berkumpul membentuk agregat yang
disebut misel. Selain itu pada pemakaiannya dengan kadar tinggi sampai Critical Micelle
Concentration (CMC) surfaktan diasumsikan mampu berinteraksi kompleks dengan obat
tertentu selanjutnya dapat pula mempengaruhi permeabilitas membran tempat absorbsi obat
karena surfaktan dan membran mengandung komponen penyusun yang sama. Sifat terpenting
misel adalah kemampuannya untuk menaikkan kelarutan zat-zat yang biasanya sukar larut atau
sedikit larut dalam pelarut yang digunakan. Proses ini disebut solubilisasi yang terbentuk
antara molekul zat yang larut berasosiasi dengan misel surfaktan membentuk larutan yang
jernih dan stabil secara termodinamika.
Tegangan permukaan adalah gaya persatuan panjang yang harus diberikan sejajar dengan
permukaan cairan untuk mengimbangi tarikan ke dalam. Tegangan antarmuka adalah gaya
persatuan panjang yang terdapat antarmuka dua fase cair yang tidak bercampur, dan seperti
tegangan permukaan mempunyai satuan dyne/cm. Tegangan antarmuka selalu lebih kecil
daripada tegangan permukaan karena gaya adhesif antar dua fase cair yang membentuk suatu
antarmuka adalah lebih besar daripada bila suatu fase cair dan suatu fase gas berada bersamasama. Apabila dua cairan bercampur dengan sempurna, tidak ada tegangan antarmuka yang
terjadi. Surfaktan terbagi menjadi :
a. surfaktan anionik
Surfaktan yang larut dalam air dan berionisasi menjadi ion negatif dan ion positif. Ion negatif
bertindak sebagai surfaktan misalnya Natrium lauril sulfat.
b. surfaktan kationik
Surfaktan yang larut dalam air, berionisasi menjadi ion negatif dan ion positif. Ion postif
bertindak sebagai surfaktan, misalnya N-setil n-etil morfolium etosulfat.
c. surfaktan amfoter
Surfaktan yang molekulnya bersifat amfoter, misalnya : Asil aminopropiona, Imidazolinum
betaine.
d. surfaktan nonionik
Surfaktan non ionik adalah surfaktan yang larut dalam air tetapi tidak berionisasi, misalnya :
tween dan span (Martin dkk, 1993).
Metode Untuk Meningkatkan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
Sejumlah metodologi dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat yang sukar larut
dalam air dan lebih lanjutnya dapat meningkatkan bioavailabilitas dari obat tersebut.
Memperkecil ukuran patikel.
Ukuran dan bentuk partikel berpengaruh terhadap kelarutan partikel tersebut. Semakin kecil
ukuran partikel semakin besar kelarutan suatu bahan obat.Teknologi nanosuspensi.

Langkah yang dapat dilakukan untuk memperbesar kelarutan obat dalam air salah satunya
adalah dengan memperkecil ukuran partikel obat dalam skala nano. Partikel berukuran
demikian sering disebut dengan istilah nanopartikel. Nanopartikel dapat diperoleh dengan
berbagai metode yaitu
crushing
(penghancuran),
grinding
(penggilingan),
spray drying
(pengeringan semprot) dan
freeze drying
(pengeringan beku). Metode paling umum

adalah media mill yang merupakan suatu teknologi pengurangan ukuran partikel dan telah
dibuktikan kehandalannya.
1,3

Surfaktan.
Obat yang bersifat asam lemah dan basa lemah yang sukar larut,dapat dilarutkan dengan
bantuan kerja dari zat aktif permukaan dengan menurunkan tegangan permukaan antara zat
terlarut dengan mediumnya. Jika digunakan surfaktan dalam formulasi obat, maka kecepatan
pelarutan obat tergantung jumlah dan jenis surfaktan yang digunakan. Pada umumnya dengan
adanya penambahan surfaktan dalam suatu formula akan menambah kecepatan pelarutan
bahan obatnya.
6

Pembentukan garam.
Gaya antar molekuler yang terlibat dalam pembentukan kompleks adalah gaya van der waals
dari dispersi, dipolar dan tipe dipolar diinduksi. Ikatan hidrogen memberikan gaya yang
bermakna dalam beberapa kompleks molekuler dan kovalen koordinat penting dalam beberapa
kompleks logam. Salah satu faktor yang penting dalam pembentukan kompleks molekular
adalah persyaratan ruang. Jika pendekatan dan asosiasi yang dekat dari molekul donor dan
molekul akseptor dihalangi oleh faktor ruang, kompleks akan atau mungkin berbentuk ikatan
hidrogen dan berpengaruh lain harus dipertimbangkan.
6

Pengaturan pH.

Zat aktif yang digunakan dalam sediaan farmasi pada umumnya bersifat asam dan basa lemah.
Kelarutan suatu zat asam atau basa lemah sangat dipengaruhi pH. Untuk menjamin suatu
larutan homogen yang jernih dan keefektifan terapi maksimumnya, maka pembuatan sediaan
farmasi harus disesuaikan dengan pH optimumnya. Kelarutan asam-asam lemah akan
meningkat dengan meningkatnya pH larutan, karena berbentuk garam yang mudah larut.
Sedangkan kelarutan basa-basa lemah akan brtambah dengan menurunnya pH larutan.
6

Hidrotophi.
Batasan hidrotropi telah digunakan untuk merancang peningkatan kelarutan dalam air dari
berbagai zat karena adanya bahan tambahan dalam jumlah besar. Mekanisme bagaimana
terjadinya efek ini sampai sat ini belum terpecahkan sepenuhnya, beberapa peneliti
berpendapat bahwa hidrotrofi hanyalah tipe lain dari solubilisasi, dengan zat terlarut yang
melarut dalam kumpulan-kumpulan terarah dari zat hidrotrofi tersebut. tetapi larutan-larutan
hidrotropi tidak menunjukkan sifat koloid. Peneliti lain merasa bahwa fenomena ini berkaitan
dengan pebentukan kompleks yang meliputi suatu interaksi lemah antara zat hidrotropi dan
zat terlarut