Anda di halaman 1dari 6

Membrane Fatty Acid Transporters

as Regulators of Lipid Metabolism:


Implications for Metabolic Disease
Jan F. C. Glatz , Joost J. F. P. Luiken , Arend Bonen
Physiological ReviewsPublished 1 January
2010Vol. 90no. 1,367-417DOI: 10.1152/physrev.00003.2009

Long-chain fatty acids and lipids serve a wide variety of


functions in mammalian homeostasis, particularly in
the formation and dynamic properties of biological
membranes and as fuels for energy production in
tissues such as heart and skeletal muscle. On the other
hand, long-chain fatty acid metabolites may exert toxic
effects on cellular functions and cause cell injury.
Therefore, fatty acid uptake into the cell and
intracellular handling need to be carefully controlled.
In the last few years, our knowledge of the regulation
of cellular fatty acid uptake has dramatically increased.
Notably, fatty acid uptake was found to occur by a
mechanism that resembles that of cellular glucose
uptake. Thus, following an acute stimulus, particularly
insulin or muscle contraction, specific fatty acid
transporters translocate from intracellular stores to the
plasma membrane to facilitate fatty acid uptake, just
as these same stimuli recruit glucose transporters to
increase glucose uptake. This regulatory mechanism is
important to clear lipids from the circulation
postprandially and to rapidly facilitate substrate
provision when the metabolic demands of heart and
muscle are increased by contractile activity. Studies in
both humans and animal models have implicated fatty
acid transporters in the pathogenesis of diseases such
as the progression of obesity to insulin resistance and
type 2 diabetes. As a result, membrane fatty acid
transporters are now being regarded as a promising
therapeutic target to redirect lipid fluxes in the body in
an organ-specific fashion.

Membrana de cidos grasos transportistas


como reguladores del metabolismo de los
lpidos: implicaciones para la Enfermedad
Metablica
Jan FC Glatz, Joost JFP Luiken, Arend Bonen
Fisiolgica ReviewsPublished 01 de enero 2010Vol. 90no. 1,
367-417DOI: 10.1152 / physrev.00003.2009

cidos y lpidos grasos de cadena larga sirven una


amplia variedad de funciones en la homeostasis de
mamferos, en particular en la formacin y
propiedades dinmicas de las membranas biolgicas y
como combustibles para la produccin de energa en
tejidos tales como el corazn y el msculo esqueltico.
Por otra parte, los metabolitos de cidos grasos de
cadena larga pueden ejercer efectos txicos en las
funciones celulares y causa lesin celular. Por lo tanto,
la absorcin de cidos grasos en la clula y necesidad
manejo intracelular para ser cuidadosamente
controlado. En los ltimos aos, nuestro conocimiento
de la regulacin de la absorcin de cidos grasos
celulares ha aumentado dramticamente. En
particular, la absorcin de cidos grasos se encontr
que se produzca por un mecanismo que se asemeja a
la de la captacin celular de glucosa. Por lo tanto,
despus de un estmulo aguda, en particular la insulina
o la contraccin muscular, transportadores de cidos
grasos especficos translocan de los almacenes
intracelulares a la membrana plasmtica para facilitar
la absorcin de cidos grasos, as como estos mismos
estmulos reclutan transportadores de glucosa para
aumentar la captacin de glucosa. Este mecanismo de
regulacin es importante para borrar los lpidos de la
postprandially circulacin y para facilitar rpidamente
disposicin sustrato cuando las demandas metablicas
del corazn y el msculo se incrementan por la
actividad contrctil. Estudios en seres humanos y
modelos animales han implicado a los transportadores
de cidos grasos en la patognesis de enfermedades
tales como la progresin de la obesidad con la
resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Como
resultado, los transportadores de cidos grasos de
membrana estn siendo considerados como un
objetivo teraputico prometedor para redirigir los
flujos de lpidos en el cuerpo de una manera especfica
de rgano.

I. INTRODUCTION
The importance of long-chain fatty acids and lipids for
mammalian homeostasis is well recognized. Fatty acids
(for convenience this term is used to designate longchain fatty acids, unless otherwise indicated) are
primarily known as constituents of fat, which
represents a crucial and efficient energy store due to
the high energy content per unit weight. Apart from
their fundamental role as a fuel for energy production,
fatty acids are incorporated into phospholipids forming
the core of biological membranes and serve in selected
signal transduction pathways to alter gene expression.
However, largely due to their hydrophobic properties,
fatty acids also exert harmful effects and may cause
(acute) cellular injury (96, 235, 468). Taken together,
these divergent characteristics of fatty acids require
that their transport among and into tissues occurs
through specific mechanisms that allow their rapid and
controlled distribution without the possible
detrimental effects associated with their detergent-like
properties.
Dietary fats typically comprise 3040% of energy intake
and consist mostly of long-chain fatty acids esterified in
triacylglycerols. Lingual and pancreatic lipases will
hydrolyze these triacylglycerols into monoacylglycerol
and fatty acids which then are taken up by jejunal and
ileal enterocytes, reesterified into triacylglycerols, and
incorporated with other lipids, lipid-soluble vitamins,
and apolipoproteins into chylomicrons for subsequent
secretion into the circulation. Similarly, the liver
secretes very-low-density lipoproteins produced from
fatty acids synthesized de novo or taken up from blood
plasma and subsequently esterified into triacylglycerols
and apolipoproteins. Both chylomicrons, carrying
exogenous lipids, and very-low-density lipoproteins,
carrying endogenous lipids, undergo hydrolysis of their
triacylglycerols by lipoprotein lipase located at the
surface of the capillaries, so as to deliver the fatty acids
into peripheral tissues. Fatty acids stored in adipocytes
are hydrolyzed by hormone-sensitive lipase (HSL) and
adipose tissue triacylglycerol lipase (ATGL), and
distributed to other tissues bound to albumin via the
circulation. Taken together, a complex system operates
to distribute fatty acids among various tissues.
The uptake of fatty acids by parenchymal cells,
especially their translocation across the cell
membrane, has long been considered to occur by
simple (passive) diffusion, with the rate of uptake
being determined primarily by the rate of fatty acid
delivery (blood flow extracellular concentration) and
the rate of intracellular fatty acid metabolism.
However, from a physiological perspective, it would be
highly desirable to regulate the entry of fatty acids into
the cell to tune their uptake to the metabolic needs
and avoid possible harmful effects of excess fatty acid
accumulation. Specifically, the objective of such control

I. INTRODUCCIN
La importancia de los cidos y lpidos para la homeostasis de
mamferos grasos de cadena larga es bien reconocido. Los
cidos grasos (por conveniencia se utiliza este trmino para
designar "cidos grasos de cadena larga," a menos que se
indique lo contrario) son conocidos principalmente como
constituyentes de "grasa", lo que representa un acumulador
de energa vital y eficiente, debido al alto contenido de
energa por unidad de peso . Aparte de su papel
fundamental como combustible para la produccin de
energa, los cidos grasos se incorporan en los fosfolpidos
que forman el ncleo de las membranas biolgicas y sirven
en las vas de transduccin de seales seleccionados para
alterar la expresin gnica. Sin embargo, en gran parte
debido a sus propiedades hidrofbicas, cidos grasos
tambin ejercen efectos perjudiciales y pueden causar
(aguda) lesin celular (96, 235, 468). En conjunto, estas
caractersticas divergentes de cidos grasos requieren que
su transporte entre y dentro de los tejidos se produce a
travs de mecanismos especficos que permiten su
distribucin rpida y controlada sin los posibles efectos
perjudiciales asociados con sus propiedades detergentes
similares.
Las grasas dietticas comprenden tpicamente 30-40% de la
ingesta de energa y consisten principalmente de los cidos
grasos de cadena larga esterificados en los triacilgliceroles.
Lingual y lipasas pancreticas se hidrolizarn estos
triglicridos en cidos grasos monoacilglicerol y que luego
son absorbidos por los enterocitos yeyuno e leon,
reesterifican en triglicridos, y se incorporan con otros
lpidos, vitaminas liposolubles, y apolipoprotenas en
quilomicrones para la secrecin posterior a la circulacin.
Del mismo modo, el hgado segrega lipoprotenas de muy
baja densidad producidos a partir de cidos grasos
sintetizados de novo o tomado de plasma sanguneo y
posteriormente
esterificados
en
triglicridos
y
apolipoprotenas. Ambos quilomicrones, llevando lpidos
exgenos, y lipoprotenas de muy baja densidad, que
transportan los lpidos endgenos, se someten a hidrlisis de
sus triacilgliceroles por la lipoprotena lipasa situado en la
superficie de los capilares, as como para entregar los cidos
grasos en los tejidos perifricos. Los cidos grasos
almacenados en los adipocitos son hidrolizados por la lipasa
sensible a hormonas (HSL) y el tejido adiposo triacilglicerol
lipasa (ATGL), y se distribuyen a otros tejidos une a la
albmina a travs de la circulacin. Tomados en conjunto,
un sistema complejo opera para distribuir los cidos grasos
entre los diversos tejidos.
La captacin de cidos grasos por las clulas del parnquima,
especialmente de su translocacin a travs de la membrana
celular, ha sido considerado a producirse por difusin simple
(pasivo), con la tasa de absorcin est determinada
principalmente por la tasa de suministro de cido graso (el
flujo de sangre extracelular concentracin) y la tasa de
metabolismo de cidos grasos intracelular. Sin embargo,
desde un punto de vista fisiolgico, sera altamente deseable
para regular la entrada de los cidos grasos en la clula para
sintonizar su absorcin a las necesidades metablicas y
evitar posibles efectos nocivos de la acumulacin de cido
graso en exceso. Especficamente, el objetivo de dicho
control

would be 1) to ensure fatty acid uptake when its


extracellular concentration is relatively low, 2) to limit
uptake when the extracellular fatty acid concentration
is relatively high, 3) potentially select for specific fatty
acid types, and 4) allow rapid adjustments in fatty acid
provision at the local tissue level to meet rapid
fluctuations in metabolic demands, especially in heart
and skeletal muscle.
In the past few decades it has become clear that
various membrane-associated fatty acid-binding
proteins (termed fatty acid transporters, for
convenience) facilitate the cellular entry of fatty acids,
which are then accepted by cytoplasmic fatty acid
binding proteins (FABPc). Furthermore, it has been
found that acute changes in fatty acid uptake in
response to mechanical (e.g., muscle contraction) and
hormonal stimuli (insulin) are regulated by specific
membrane proteins, in a fashion similar to the
regulation of glucose uptake by glucose transporters.
Finally, studies in both humans and animal models
have implicated the membrane fatty acid transporters
in various metabolic aberrations and pathologies. Thus
a selective expression and/or regulation of specific
(sets of) membrane-associated and cytoplasmic fatty
acid-binding proteins could contribute to the control of
the fatty acid uptake and utilization processes, thereby
enabling tissue-specific fatty acid uptake and utilization
independent of fatty acid delivery. However, while
FABPc inside the cell functions as a sink for incoming
fatty acids, it displays merely a permissive action in
cellular fatty acid uptake in that only its full ablation
reduces the rate of cellular fatty acid uptake and
utilization (32, 33, 280, 370; for detailed reviews of
FABPc, see Refs. 142, 188, 407). In contrast, it appears
that specific (sets of) plasma membrane-associated
proteins are central to regulating fatty acid uptake and
utilization.
In this review we discuss our current understanding of
the role of membrane fatty acid transporters in cellular
lipid metabolism, focusing on both the acute and
chronic regulation of cellular fatty acid uptake and on
chronic metabolic diseases, including myocardial
disease, insulin resistance, and types 1 and 2 diabetes.
Data are presented mostly for heart and skeletal
muscle, as these tissues have been studied most
intensively, but the concepts to be outlined generally
may also apply to other tissues (see sect. VIII). Other
related and recent reviews have addressed changes in
lipid and carbohydrate metabolism in the failing heart
(400), fatty acid metabolism in the type 2 diabetic
heart (66), and skeletal muscle lipid metabolism in
exercise and insulin resistance (242).

sera 1) para asegurar la absorcin de cidos grasos cuando


su concentracin extracelular es relativamente baja, 2) para
limitar la absorcin cuando la concentracin de cidos
grasos extracelular es relativamente alta, 3) potencialmente
seleccionar para los tipos de cidos grasos especficos, y 4)
permiten ajustes rpidos en graso prestacin de cido en el
nivel local del tejido para satisfacer las fluctuaciones rpidas
en las demandas metablicas, especialmente en corazn y
msculo esqueltico.
En las ltimas dcadas se ha hecho evidente que varias
protenas de unin a cidos grasos de membrana asociada
(denominados "transportadores de cidos grasos," por
conveniencia) facilitar la entrada celular de cidos grasos, los
cuales son aceptados por las protenas de unin de cidos
grasos citoplasmtica (FABPc ). Adems, se ha encontrado
que los cambios agudos en la absorcin de cidos grasos en
respuesta a (por ejemplo, la contraccin muscular) mecnica
y estmulos hormonales (insulina) estn regulados por
protenas de membrana especficas, de una manera similar a
la regulacin de la captacin de glucosa por los
transportadores de glucosa. Por ltimo, los estudios en
humanos y modelos animales han implicado a los
transportadores de cidos grasos de membrana en diversas
aberraciones metablicas y patologas. As, una expresin y /
o regulacin de la especfica selectiva (conjuntos de) las
protenas de unin a cidos asociadas a la membrana
citoplasmtica y grasos podran contribuir al control de los
procesos de absorcin de cidos grasos y de utilizacin,
permitiendo de este modo especfico de tejido absorcin de
cidos grasos y la utilizacin independiente de de suministro
de cido graso. Sin embargo, mientras FABPc dentro de las
funciones de la clula como un sumidero para los cidos
grasos entrantes, muestra simplemente una accin
permisiva en la captacin de cido graso celular en que slo
su ablacin completo reduce la tasa de captacin de cido
graso celular y de utilizacin (32, 33, 280, 370;. para
revisiones detalladas de FABPc, consulte las referencias 142,
188, 407). En contraste, parece que especficos (conjuntos
de) las protenas asociadas a la membrana de plasma son
fundamentales para la regulacin de la absorcin de cidos
grasos y la utilizacin.
En este trabajo se discuten nuestra comprensin actual del
papel de los transportadores de cidos grasos de membrana
en el metabolismo de los lpidos celulares, centrndose
tanto en la regulacin aguda y crnica de la absorcin de
cidos grasos celular y en las enfermedades metablicas
crnicas, incluyendo enfermedades del miocardio,
resistencia a la insulina, y los tipos 1 y diabetes tipo 2. Los
datos se presentan en su mayora para el corazn y el
msculo esqueltico, ya que estos tejidos se han estudiado
con mayor intensidad, pero los conceptos que se describen
en general puede tambin aplicarse a otros tejidos (vase
secc. VIII). Otras revisiones relacionadas y recientes se han
ocupado de los cambios en los lpidos y metabolismo de los
carbohidratos en el corazn insuficiente (400), el
metabolismo de cidos grasos en el corazn diabticos tipo
2 (66), y el metabolismo de los lpidos en el msculo
esqueltico ejercicio y resistencia a la insulina (242).

II. MECHANISM OF TRANSMEMBRANE TRANSPORT OF


FATTY ACIDS
In recent years there has been considerable debate on
the mechanism by which fatty acids are taken up by
cells, that is, how fatty acid transport occurs across the
plasma membrane, between the aqueous phases on
either side of this barrier. The dispute centers around
the rate-limiting kinetic step in this process, being
either the adsorption of fatty acids to, or insertion into,
the outer leaflet of the lipid bilayer, the subsequent
transfer to the inner leaflet (referred to as flip-flop), or
the desorption from the membrane into the aqueous
phase (163), and whether one or more membrane
proteins could facilitate either one or all of these steps
or serve distinct functions in the overall uptake
process. Below we discuss specific features and
limitations of the methodologies and the experimental
models used. The reader is referred to early (161, 163)
and more recent (162, 233) reviews of the
controversies concerning the rate-limiting processes
involved in transferring fatty acids through the plasma
membrane.
A. Membrane Fatty Acid Transport Mediated by Lipids
or Proteins?
When considering the cellular uptake of fatty acids, the
physical transport can be regarded as seven kinetic
steps: 1) dissociation of fatty acid from extracellular
albumin into the aqueous phase;2) diffusion through
the outer aqueous phase; 3) insertion into the outer
leaflet of the phospholipid bilayer; 4) flip-flop from the
outer to the inner leaflet, defined as the complete
movement of the fatty acid across the bilayer with
reorientation of the carboxyl head group from the
outer lipid-water interface to the inner lipid-water
interface; 5) dissociation from the inner leaflet; 6)
diffusion through the inner aqueous phase; and 7)
binding to FABPc. Thereafter, the fatty acid may be
activated to its acyl-CoA ester and undergo further
metabolism.
The aqueous solubility of fatty acids, earlier estimated
to be in the micromolar range (395), is now recognized
to be extremely low, in the range 110 nM (465),
indicating that virtually all of the fatty acids will be
present in membranes or bound to proteins. The
soluble fatty acid binding proteins allow fatty acids to
be miscible in aqueous environments. Thus albumin in
the circulation and interstitium (348) and FABPc in the
cytoplasm (141, 350) act as extracellular and
intracellular buffers, respectively, for fatty acids so that
under normal physiological conditions (total fatty acid
concentration in the range 100400 M) generally only
<1 part in 105 is present in the aqueous phase. In line
with this, the average concentration of (non-protein
bound) fatty acids in human plasma was reported to be
7.5 2.5 nM (349).

II. MECANISMO DE transmembrana TRANSPORTE DE


CIDOS GRASOS
En los ltimos aos ha habido un considerable debate sobre
el mecanismo por el cual los cidos grasos son absorbidos
por las clulas, es decir, cmo se produce el transporte de
cidos grasos a travs de la membrana plasmtica, entre las
fases acuosa a cada lado de esta barrera. La disputa se
centra alrededor de la tasa de limitacin de paso cintica en
este proceso, siendo ya sea la adsorcin de cidos grasos, o
insercin en, la cara externa de la bicapa lipdica, la posterior
transferencia a la hoja interna (referido como flip-flop) o la
desorcin de la membrana en la fase acuosa (163), y si una o
ms protenas de membrana podran facilitar uno o todos
estos pasos o servir funciones distintas en el proceso global
de captacin. A continuacin se discuten las caractersticas y
limitaciones de las metodologas especficas y los modelos
experimentales utilizadas. Se remite al lector a temprana
(161, 163) y la ms reciente (162, 233) reseas de las
controversias relativas a los procesos que limitan la
velocidad involucrados en la transferencia de cidos grasos a
travs de la membrana plasmtica.
A. grasos de membrana de transporte de cidos mediada
por lpidos o las protenas?
Al considerar la captacin celular de cidos grasos, el
transporte fsico puede ser considerado como siete pasos
cinticos: 1) disociacin de cido graso a partir de albmina
extracelular en la fase acuosa; 2) difusin a travs de la fase
acuosa externa; 3) la insercin en el prospecto exterior de la
bicapa de fosfolpidos; 4) flip-flop de la exterior a la hoja
interna, definida como el movimiento completo del cido
graso travs de la bicapa con reorientacin del grupo de
cabeza carboxilo desde la interfaz de lpido-agua exterior a la
interfase agua-lpido interior; 5) la disociacin de la hoja
interna; 6) difusin a travs de la fase acuosa interna; y 7) la
unin a FABPc. A partir de entonces, el cido graso puede
ser activado en su ster de acil-CoA y se someten a un
metabolismo adicional.
La solubilidad acuosa de los cidos grasos, que se estima
antes para estar en el rango micromolar (395), es ahora
reconocido a ser extremadamente baja, en el intervalo de 110 nM (465), lo que indica que prcticamente todos los
cidos grasos estar presente en membranas o une a las
protenas. El cido graso soluble protenas de unin permite
que los cidos grasos para ser miscible en ambientes
acuosos. Por lo tanto la albmina en la circulacin y el
intersticio (348) y FABPc en el citoplasma (141, 350) actan
como
tampones
extracelulares
e
intracelulares,
respectivamente, para los cidos grasos de manera que en
condiciones fisiolgicas normales (concentracin de cido
graso total en el rango de 100-400 mM ) generalmente slo
<1 parte en 105 est presente en la fase acuosa. En lnea con
esto, se inform de la concentracin media de (unida no
proteicos) los cidos grasos en el plasma humano para ser
7,5 2,5 nM (349).

Anda mungkin juga menyukai