Inmunologa de las virosis humanas

Inmunologa de las virosis humanas

Ana Beatriz Prez Daz

Beatriz Sierra Vzquez

INTRODUCCIN
Un individuo normal se enfrenta diariamente durante la vida a mltiples agentes virales
potencialmente infecciosos, pero solo ocasionalmente estos originan una enfermedad perceptible. La mayora son destruidos en las primeras horas por mecanismos de defensa que no son
antgenos especficos y que no requieren un tiempo prolongado de induccin: estos son los
mecanismos de la inmunidad innata. Si un agente infeccioso viral logra burlar estas primeras
lneas de defensa se activan entonces otros mecanismos de defensa que reconocen de forma
especfica al virus y que son capaces de prevenir infecciones subsecuentes con el mismo
virus.
Existen diferentes tipos de infecciones virales (Fig. 56.1). En las infecciones virales
agudas el individuo se recupera rpidamente tras unos das de sntomas y el virus es eliminado. Las infecciones persistentes son aquellas en las que el virus no se elimina del organismo
tras la infeccin primaria e incluye las variantes de infeccin latente, crnica y lenta. En la
primera existe una prdida de virus infecciosos entre episodios de recurrencia de la enfermedad. Las infecciones crnicas tienen una presencia continuada de los agentes virales. Las
infecciones persistentes lentas se caracterizan por un prolongado perodo de incubacin
seguido por una enfermedad progresiva en el tiempo. Los mecanismos de la respuesta
inmunitaria tambin contribuyen a moderar las infecciones virales persistentes.

RESPUESTA INMUNITARIA INNATA O INESPECFICA

A VIRUS
La respuesta inmunitaria innata desempea un importante papel en el control inicial de
la infeccin viral, mediante sus funciones antivirales y en el de desencadenamiento de la
respuesta inmunitaria adaptativa, a travs de sus funciones inmunorregulatorias, las cuales
definen en gran medida cualitativamente esta fase efectora de las defensas especficas
antivirales.

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Figura 56.1. Patrones generales de infeccin viral.

Forman parte de la respuesta innata componentes celulares y humorales. Entre los

primeros se destacan las clulas NK, las clulas dendrticas y los macrfagos. Las citoquinas
(interferones e interleuquinas) y el sistema del complemento participan como mecanismos
humorales.

CLULAS ASESINAS NATURALES O NATURAL

KILLER (NK)
Las clulas asesinas naturales (NK) son linfocitos grandes granulosos que circulan en
la sangre perifrica y parecen desempear un papel crucial en el control de la infeccin viral.
Estas son capaces de mediar la destruccin de clulas infectadas por virus sin especificidad
antignica reconocida ni memoria. A travs de receptores que portan en su superficie captan
variaciones en las membranas celulares que le permiten la identificacin de clulas infectadas. Una vez activadas por el IFN/ llevan a cabo la funcin de citotoxicidad a travs de
varios mecanismos, de los cuales el ms importante parece ser mediado por perforinas. Este
mecanismo se ve inhibido por la expresin aumentada de molculas MHC en la clula diana.
Las clulas NK liberan citoquinas como el IFN, el TNF y el GM-CSF. Se considera a
las clulas NK como fundamentales en los estadios tempranos (tres primeros das) de la
infeccin, al contribuir al control de la diseminacin de los virus en los tejidos.

CLULAS DENDRTICAS
Son clulas derivadas de la mdula sea con funcin de clulas presentadoras de
antgenos profesionales. Se localizan en la mayora de los tejidos. Su presencia dentro de la
piel, las superficies mucosas y la sangre, adems de los rganos linfoides primarios y secundarios, las identifican como una de las poblaciones de importancia en el contacto temprano
con los virus durante la infeccin. Son capaces de capturar antgenos por macropinocitosis
o endocitosis, procesarlos en la periferia y migrar a reas ricas en clulas T de los rganos
linfoides, donde les presentan los pptidos de protenas virales asociados a las molculas
del sistema mayor de histocompatibilidad junto a otras seales coestimulatorias. Expresan
en su superficie niveles elevados de las molculas MHC (de 10 a 100 veces lo expresado por
otras clulas presentadoras), siendo capaces de estimular de 100 a 3 000 clulas T una sola de
ellas. Se consideran las principales productoras de IL-12 en los linfonodos, propiciando una
derivacin de la inmunidad de clulas T hacia una respuesta tipo Th1. Por su alta eficacia en
la activacin de clulas T vrgenes se considera que las clulas dendrticas desempean un
papel crucial en la iniciacin de la respuesta adaptativa contra agentes virales.

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No slo estn involucradas en el desencadenamiento de las respuestas primarias inmunes antivirales, sino que pueden servir de vehculos para el transporte de virus vivos a los
ndulos linfticos y contribuir a la transmisin de estos a las clulas T con subsiguiente
propagacin de la infeccin, y por tanto, a la patognesis de la enfermedad viral, como ocurre
en la infeccin por VIH.

MACRFAGOS
Los macrfagos participan en la defensa no especfica frente a infecciones virales como
clula fagoctica y mediando funciones inmunorregulatorias a travs de la liberacin de
citoquinas. Adems, se ha comprobado en algunas infecciones por herpes virus la accin
antiviral de macrfagos activados en presencia de IFN y TNF, a travs de la induccin de
la enzima xido ntrico sintetasa y la liberacin de xido ntrico. Este metabolito y sus
intermediarios reactivos contribuyen a la defensa contra algunas infecciones virales.
Los macrfagos, asimismo, desempean una importante funcin en el aclaramiento de
antgenos virales en forma de inmunocomplejos a travs de la fagocitosis y eliminacin de
estos de la circulacin, contribuyendo a la resolucin de la infeccin.

INTERFERONES Y
Los interferones constituyen un componente humoral que forma parte de las defensas
no especficas contra los virus. Estas "sustancias" solubles fueron descubiertas hace ms
de 40 aos al constatarse que fluidos de cultivos de clulas infectadas por virus contenan
una protena producida por dichas clulas que, al parecer, al reaccionar con clulas no
infectadas las haca resistentes a la infeccin viral por ese u otros virus, debiendo su nombre
a su capacidad de interferir con la replicacin viral. La importancia de la funcin de los
interferones en la defensa natural contra infecciones virales est demostrada por tres observaciones clnicas y experimentales:
1. En la mayora de las infecciones virales existe una fuerte correlacin entre la produccin
de interfern y la recuperacin natural.
2. La inhibicin de la produccin o accin de interfern (IFN) aumenta la severidad de
infecciones virales.
3. El tratamiento con IFN protege contra infecciones virales.
Aunque existen tres tipos de IFNs que difieren estructural y antignicamente (, y )
el y el son los que muestran mayor accin antiviral. El IFN es una citoquina
inmunomoduladora cuyo papel fundamental se pone de manifiesto en la fase especfica o
adaptativa de la respuesta inmunitaria en respuesta a la estimulacin celular con antgenos
extraos. En general, los IFNs son producidos de novo por sntesis proteica celular tras
diferentes estmulos y secretados por las clulas al medio extracelular. El IFN puede ser
inducido por clulas extraas, clulas infectadas por virus, clulas tumorales y envolturas
virales que estimulan linfocitos B, macrfagos y clulas NK a producir la protena. Por su
parte, el IFN es producido por fibroblastos, clulas epiteliales y macrfagos en respuesta a
cido nucleico viral o extrao. La sntesis de los IFNs ocurre antes del completamiento de la
replicacin y la liberacin de nuevas partculas al medio extracelular, y actan, una vez
secretados, sobre las clulas vecinas al reaccionar con receptores expresados en la superficie celular. Estos receptores activan seales de transduccin citoplasmticas que penetran
al ncleo para desreprimir genes celulares que codifican protenas efectoras intracelulares
con accin antiviral. La mayora de estas actan inhibiendo la traduccin de protenas virales
(25' oligoadenilato sintetasa, metilasa, protena quinasa p1, fosfodiesterasa), pero tambin
pueden afectarse otros pasos de la replicacin y maduracin viral (protena mx,
glicosiltransferasa).

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OTRAS CITOQUINAS
Se ha comprobado la accin antiviral de otras citoquinas. Ellas son el TNF y el IFN,
las cuales pueden ser secretadas por macrfagos o clulas NK en estadios tempranos de
algunas infecciones virales. Estas actan adems ejerciendo funciones inmunorregulatorias
de importancia. A su vez participan en este tipo de funciones otras citoquinas como son la
IL-12, IL-1, IL-6, IL-15, IL-10, TGF y quimoquinas, liberadas por otras clulas de la respuesta innata.

COMPLEMENTO
El sistema del complemento tambin puede desempear su funcin como parte de la
respuesta inespecfica antiviral. Sin embargo, se ha comprobado que es mucho menos
protagnico que en otras infecciones. Se ha demostrado la accin del complemento solo
sobre algunos retrovirus, los cuales son lisados en ausencia de anticuerpos por la presencia
en su envoltura de una protena viral que sirve de receptor para C1q. Por otra parte, al menos
dos protenas del complemento sirven de receptores virales sobre sus clulas dianas. Estos
son el receptor de C3d (Cr2 o Cd21), para el virus Epstein-Barr y la protena CD46 para el
virus del sarampin.

RESPUESTA INMUNITARIA ESPECFICA A VIRUS

Antes de abordar el estudio de la respuesta inmunitaria especfica a los virus recordemos algunos aspectos de importancia en relacin con este tipo de respuesta. La llamada
inmunidad adaptativa o especfica, a diferencia de la llamada inmunidad innata que est
presente en todo momento, es inducida por el contacto con los microorganismos y garantiza
una proteccin a largo plazo contra la enfermedad.
Consta de mecanismos de defensa altamente evolucionados que poseen 5 caractersticas fundamentales:
Especificidad; exquisita capacidad de reconocimiento para las distintas molculas
antignicas mediante receptores.
Especializacin: particular forma de respuesta a los diferentes microorganismos.
Memoria: potenciacin de la respuesta en cada exposicin sucesiva a un microorganismo o antgeno en particular.
Diversidad: capacidad para reconocer una cantidad extremadamente elevada de
microorganismos o antgenos.
Tolerancia a lo propio: capacidad de discernimiento entre antgenos propios y no
propios, exceptuando del ataque por este sistema inmunitario a los primeros.
La respuesta inmune adaptativa o especfica se clasifica en dos tipos de acuerdo con los
mecanismos efectores que median dicha respuesta: humoral y celular
Humoral: mediado por los anticuerpos, responsables del reconocimiento especfico y
la eliminacin de los antgenos.
Celular o mediado por clulas: mediados por linfocitos T, responsables del reconocimiento especfico, la eliminacin del antgeno y la coordinacin de las funciones del sistema
inmune.
Los anticuerpos y las clulas T son, entonces, los dos sistemas efectores de la inmunidad especfica que median tambin la respuesta a la infeccin viral.

RESPUESTA ESPECFICA HUMORAL ANTIVIRAL.

FUNCIN DE LOS ANTICUERPOS
Los anticuerpos reconocen los antgenos conformacionalmente, por lo que solo las
protenas externas virales pueden ser reconocidas por ellos. Pueden reconocer los virus
libres, a travs de las glicoprotenas de superficie y protenas externas de la cpside, y las
clulas infectadas por ellos, que expresan protenas virales en su superficie. Los anticuerpos
poseen cuatro funciones efectoras principales mediante las cuales controlan las infecciones

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virales: neutralizacin, opsonizacin, activacin del complemento y citotoxicidad mediada por clulas. A continuacin analizaremos cada una de ellas.
Neutralizacin: Para llevar a cabo esta funcin los anticuerpos, especficamente IgG
(todos los isotipos) e IgA de alta afinidad, se unen a glicoprotenas virales de superficie o
protenas externas de la cpside. De esta forma, evitan que las partculas virales se unan a
sus receptores especficos en las clulas dianas o susceptibles de ser infectadas, penetren
en las mismas y ocurra el denudamiento y entrada a la clula de los cidos nucleicos virales.
Es posible que las partculas virales sean neutralizadas an con la unin de una sola
molcula de anticuerpo. En este caso, el anticuerpo puede inducir cambios en la conformacin viral que alteran su estructura y evitan su interaccin con sus receptores especficos o
interfiere con la fusin del virus a la superficie celular.
Se ha descrito tambin neutralizacin interna, en la que los anticuerpos al unirse a las
glicoprotenas virales expresadas en la superficie de la clula infectada pueden regular negativamente la expresin de los genes virales dentro de la clula infectada y otras fases del ciclo
viral dentro de la clula. Los mecanismos a travs de los cuales ocurre este tipo de neutralizacin no son, sin embargo, bien conocidos hasta el momento.
La neutralizacin es la ms importante funcin de los anticuerpos en la defensa contra
los virus. De ocurrir una neutralizacin efectiva se aborta la infeccin viral, pues no ocurre
infeccin de la clula diana ni replicacin viral. Es por ello, que la induccin de anticuerpos
neutralizantes es una medida bastante confiable de la efectividad de las vacunas antivirales.
Opsonizacin. Esta funcin tambin ocurre a travs de la unin de los anticuerpos,
especialmente IgG1e IgG3, a glicoprotenas virales de superficie o protenas externas de la
cpside.
De esta forma, favorecen el reconocimiento del inmunocomplejo anticuerpo-partcula
viral por las clulas fagocticas que expresan receptores para la porcin Fc de los anticuerpos,
y la fagocitosis del mismo.
La unin de la fraccin Fc a su receptor en el fagocito induce, adems, un aumento de su
capacidad fagoctica, de la unin de los lisosomas a los fagosomas y de la actividad microbicida
de este.
Activacin del complemento. Los anticuerpos, en especial IgM, y tambin IgG1 e IgG3,
son capaces de activar el complemento al unirse a la protena C1q del complejo C1 de la va
clsica.
Esto genera la enzima C3 convertasa de la va clsica que origina gran cantidad de
molculas C3b. Estas molculas se incorporan en los complejos virus-anticuerpos potenciando la neutralizacin y producen agregacin de los viriones cubiertos por anticuerpos
reduciendo el nmero de unidades infecciosas.
Las molculas de C3b depositadas son reconocidas por un receptor en la superficie de
las clulas fagocticas denominado CR1 (el cual tambin reconoce otros fragmentos como el
C4b producidos en menor cuanta que el C3b ) y se potencia la opsonizacin inducida por la
unin de la porcin Fc del anticuerpo a su receptor.
Otros derivados proteolticos de la va clsica como C5a pueden inducir reconocimiento
y fagocitosis al unirse a su receptor aun en ausencia de unin Fc-receptor Fc. Este mecanismo es, particularmente, importante en el caso de la activacin del complemento por IgM,
dado que los fagocitos no poseen receptores Fc para IgM. La opsonizacin es, de hecho,
una de las ms importantes acciones del complemento.
Finalmente, el complemento puede producir lisis de las clulas infectadas por los virus
o de aquellos virus que posean envoltura lipdica al activarse la cascada de protenas
plasmticas que culmina con la insercin del complejo C5b-C9 de ataque a la membrana.
Citotoxicidad mediada por anticuerpos. Los anticuerpos pueden reconocer las protenas virales expresadas en las clulas infectadas y mediar la lisis de estas clulas por clulas
con capacidad citoltica y que expresan receptores para la fraccin Fc de la IgG1 y de la IgG3
como neutrfilos, fagocitos mononucleares, y clulas NK. En el caso de las clulas NK, que
son los mediadores predominantes de la citotoxicidad mediada por anticuerpos, la unin de
receptor Fc a la IgG activa la sntesis y secrecin de citoquinas como el TNF y el IFN y los
mecanismos secretorios y membranolticos que involucran perforina y granzimas que median la lisis.
La perforina es una protena de 65 kd con homologa de sequencia con los componentes
C6 y C9 del complemento que se almacena en los grnulos citoplasmticos en forma de

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monmero. Las perforinas se liberan al fusionarse la membrana de los grnulos con la membrana plasmtica. Al ponerse en contacto con el calcio extracelular la perforina se polimeriza,
preferencialmente en la bicapa lipdica, formando poros que permiten la entrada de agua e
iones y la lisis osmtica de la clula. Estos poros permiten, asimismo, la entrada de granzimas
tambin liberadas por la clula NK como la granzima B, una serina proteasa que activa una
cascada cistena proteasas que culminan con la muerte por apoptosis de la clula.

RESPUESTA ESPECFICA CELULAR ANTIVIRAL. PAPEL

DE LAS CLULAS T
La respuesta de clulas T exhibe tres fases fundamentales: fase de activacin y expansin durante la primera semana de la infeccin viral, fase nula o silente durante la semana que
sigue a la eliminacin del virus y fase de memoria, que se extiende por un largo perodo de
tiempo.
Recordemos que las clulas T, a diferencia de los anticuerpos, no reconocen los antgenos
conformacionales. Ellas reconocen pequeos fragmentos de los antgenos que han sido
procesados previamente por clulas que los transforman en pptidos, por lo que cualquier
protena de la partcula viral, externa o interna, puede ser diana de la respuesta celular.
Los fragmentos peptdicos se presentan a las clulas T unidos a determinadas molculas en la superficie de las clulas que los procesan, y que por ello, se conocen como clulas
presentadoras de antgeno. Esas molculas se conocen como molculas MHC y pueden ser
de dos tipos , I y II.
Las de tipo I presentan el antgeno a las clulas T CD8+ y las de tipo II a las clulas T
+
CD4 .

Linfocitos T CD4 +. Reconocimiento de antgenos virales

y accin antiviral
Como ya comentamos los linfocitos T CD4+ reconocen fragmentos de antgenos, en
este caso virales, expresados en la superficie de clulas presentadoras de antgeno en el
contexto de molculas MHC II.
Solo determinadas clulas, como los linfocitos B y los macrfagos, que expresan estas
molculas, son capaces de presentar los antgenos virales a los linfocitos T CD4+. Estas
clulas internalizan las partculas virales ya sean por fagocitosis, en el caso de los macrfagos,
o por endocitosis, unidos a la molcula de anticuerpo en la superficie de las clulas B.
Una vez internalizados los procesan proteolticamente por medio de proteasas cidas
como las cathepsinas B y D las cuales generan fragmentos peptdicos. Las molculas
MHC II, sintetizadas por las propias clulas en el retculo endoplsmico, viajan hasta la
superficie de las clulas en las vesculas fusionndose con los endosomas que contienen los
pptidos.
Cuando esto ocurre el pH bajo de los endosomas escinde una protena conocida como
cadena invariante que deja libre el lugar para que se unan los pptidos antignicos virales.
Este complejo antgeno viral-molcula MHC II se expresa en la superficie de la clula, siendo
reconocida por el receptor de antgeno del linfocito T CD4+.
Los linfocitos T CD4+ desempean una funcin central en la inmunidad antiviral. Ellas
estn situadas al centro de la cascada de la respuesta inmune y contribuyen al control de la
infeccin viral a travs de la produccin de citoquinas, protenas de naturaleza hormonal que
median, en gran parte, la respuesta inmune, producidas por clulas y que actan sobre
clulas que intervienen en esta respuesta. Como ya conocemos, los linfocitos T CD4+ se
diferencian en clulas Th1 o Th2 durante el reconocimiento del complejo antgeno viral-molcula del sistema mayor de histocompatibilidad II, al condicionar esto a las citoquinas
que producen y por ende, a sus funciones. En esta diferenciacin influyen las citoquinas
liberadas en fases tempranas por clulas de la respuesta innata.
Los linfocitos T CD4+ inicialmente estimulados en presencia de IL-12 e IFN tienden a
convertirse en clulas TH1. La IL-12 y el IFN son producidos por macrfagos y clulas NK

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en fases tempranas de la respuesta a virus. Los linfocitos T CD4+ que se convierten a Th1
tras reconocer el complejo antgeno viral-molcula MHC II en la superficie de la clula
presentadora se activan y producen citoquinas como el TNF, el IFN y la IL-2. Las dos
primeras poseen accin antiviral directa, las cuales interfieren con la replicacin del virus por
mecanismos similares a los de los IFNs y , citoquinas que desempean una importante
funcin en la respuesta inmune antiviral no adaptativa o inespecfica y que fueron consideradas en detalle al inicio de este Captulo.
El IFN y la IL-2 reclutan y activan macrfagos y clulas con capacidad citoltica como
las NK y los linfocitos CD8+. En relacin a estos ltimos, se ha planteado que los linfocitos
CD4+ son esenciales en la respuesta de linfocitos CD8+ en infecciones virales crnicas al
favorecer la interaccin de estos con las clulas que les presentan los antgenos al aumentar
la expresin de molculas llamadas B7-1 y B7-2 en estas clulas.
El IFN tambin induce la produccin de anticuerpos de tipo IgG3 e IgG2a, los cuales,
como ya consideramos, son responsables de la mayor parte de las funciones antivirales de
los anticuerpos.
Los linfocitos T CD4+ de tipo Th1 son, considerando todo lo anterior, de mayor importancia en la respuesta a virus, por cuanto liberan citoquinas que activan las clulas involucradas
en la eliminacin de estos.
Los linfocitos T CD4+ inicialmente estimulados en presencia de IL-4, la cual puede ser
liberada por clulas mastoides y basfilos, se convierten a Th2 y producen citoquinas como
la IL-4 y la IL-5, que estimulan la proliferacin de las clulas B y la produccin de determinados isotipos de anticuerpos. Estos linfocitos tienen un papel menos importante en la respuesta inmune a virus.
Se han descrito tambin clulas CD4+ con actividad citoltica en diferentes sistemas,
como, por ejemplo, en la respuesta inmune contra virus dengue.

Linfocitos T CD8+. Reconocimiento de antgenos virales

y accin antiviral
Los linfocitos T CD8+, como ya mencionamos, reconocen fragmentos de antgenos, en
este caso virales, expresados en la superficie de clulas presentadoras de antgeno en el
contexto de molculas MHC I.
Las molculas MHC I se expresan en todas las clulas nucleadas del organismo, puesto
que cualquiera de estas clulas puede resultar infectada por virus.
Todas ellas son capaces de presentar los antgenos virales a los linfocitos T CD8+. Los
fragmentos de antgenos que se unen a las MHC I para ser reconocidos por los linfocitos T
CD8+ son entonces mayormente derivados de virus que ponen la maquinaria biosinttica de
la clula en funcin de la sntesis de sus propias protenas en el citosol. Estas protenas son
posteriormente degradadas en pptidos por un complejo de proteasas multicataltico denominado proteosoma y los pptidos generados son transportados al interior del retculo
endoplsmico por unas protenas transportadoras situados en la membrana de este. Una vez
all este se une a las molculas MHC I, las cuales se sintetizan en el retculo endoplsmico y
no alcanzan su conformacin final hasta que se unen al pptido.
Este complejo antgeno-molcula MHC I se expresa en la superficie de la clula, siendo
reconocida por el receptor de antgeno del linfocito T CD8+.
Las clulas CD8+ controlan la infeccin viral por dos mecanismos: citlisis de las clulas infectadas y produccin de citoquinas con accin antiviral.
Citlisis de las clulas infectadas. El primero de estos mecanismos, la citlisis, lo
pueden llevar a cabo por dos vas diferentes, una secretoria y membranoltica que involucra
las perforinas y granzimas, y una no secretoria mediada por receptor que involucra el
ligando Fas.
La primera de estas vas la analizamos en este Captulo cuando describimos la citotoxicidad
mediada por anticuerpos por las clulas NK.
La va dependiente de ligando Fas se activa al ocurrir el reconocimiento del antgeno por
el linfocito CD8+ en el contexto de la molcula MHC I expresada en la clula infectada por el
virus. Este contacto entre las clulas origina un aumento de la expresin del ligando de Fas

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en el linfocito CD8+ y de la molcula Fas en la clula infectada. La unin de Fas a su ligando

transduce una seal a travs de su dominio citoplasmtico que activa una serie de enzimas,
entre ellas proteasas, todo lo cual culmina en la muerte de la clula por apoptosis.
La citlsis de las clulas infectadas es ms importante en la eliminacin de virus no
citolticos, como el LCMV y HBV, que pueden replicarse y producir progenie infecciosa sin
destruir sus clulas hospederas.
Produccin de citoquinas con accin antiviral. Los linfocitos CD8+ producen dos
citoquinas con accin antiviral, IFN y TNF. Los mecanismos de accin de estas citoquinas
son similares a los de los interferones y , ya analizados al abordar la inmunidad innata,
aunque en las accines del IFN y el TNF priman las funciones inmunorregulatorias con
respecto a las inhibidoras directas de la replicacin viral.
Se plantea, adems, que la unin de estas citoquinas a sus receptores en las clulas
infectadas puede, por s misma, inducir apoptosis.
La accin de las citoquinas antivirales es ms efectiva en los virus citolticos, como el
HSV I , II y CMV. Estos virus destruyen la clula que infectan y su continua propagacin
depende de la infeccin de nuevas clulas. Las citoquinas con accin antiviral actan, una
vez secretadas, sobre las clulas vecinas induciendo protenas efectoras capaces de inhibir
la replicacin y maduracin viral. De esta forma, crean un estado de resistencia a la infeccin
viral y evita la propagacin del virus.

EVASIN DE LOS VIRUS A LA RESPUESTA

INMUNITARIA
La gran mayora de las infecciones virales persistentes deben su prolongada
sintomatologa al desarrollo de mecanismos de escape de los virus a la respuesta inmunitaria
del hospedero, hacindolos parcial o totalmente ineficaces en la eliminacin de los agentes
invasores. Este es el caso de numerosas enfermedades virales que afectan al humano (SIDA
causada por VIH, hepatitis crnica -HBV Y HCV, papiloma, herpes simple, etc.). En el Cuadro
56.1 se muestran algunos de los mecanismos de evasin ms importantes y ejemplos de los
virus implicados en estos.

INMUNOPATOLOGA DE INFECCIONES VIRALES

Existen infecciones virales en las que el dao tisular y la sintomatologa o pronstico de
la enfermedad no depende de la accin del virus sobre el organismo, sino que es la respuesta
inmunitaria del hospedero dirigida contra el virus quien causa la mayor afectacin. En este
caso, se habla de inmunopatologa inducida por los virus. Esto ocurre, generalmente, en
presencia de virus poco citopticos.
Los dos ejemplos ms tpicos son la enfermedad por inmunocomplejos y el dao mediado por clulas T y citoquinas. La primera se observa en aquellas infecciones crnicas como
las hepatitis B y C y la del VIH en las que la liberacin mantenida de antgenos virales a la
circulacin condiciona la formacin de inmunocomplejos que sobrepasa los lmites de aclaramiento de clulas del sistema reticuloendotelial. Estos complejos antgeno-anticuerpo se
van a depositar en arteriolas y vasos de menor calibre lo cual ocasiona la aparicin de
glomerulonefritis, arteritis y coroiditis.
El mejor ejemplo de inmunopatologa por clulas T en humanos es producido por el
virus de la Hepatitis B. Las clulas T especficas a antgenos virales son las responsables del
dao heptico en aquellos portadores de una hepatitis crnica activa. Por su parte, en la
infeccin por VIH se sugiere que la prdida de clulas T CD4+ se debe en parte, a la accin
citotxica de clulas T CD8+ especficas al virus. Algunas evidencias clnicas y experimentales sugieren la posible funcin de las citoquinas proinflamatorias en la patognesis del
sndrome de shock por dengue.

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Cuadro 56.1. Estrategias de los virus para evadir la respuesta inmunolgica

(VEB: virus Epstein-Barr, VIH: virus de inmunodeficiencia humana, CMV: citomegalovirus, HTLV I: virus
linfotrpico de clulas T humanas)
Mecanismo de evasin

Ejemplos

Variacin antignica
(escape al reconocimiento de clulas T
y anticuerpos)

Mutaciones virales

Hepatitis B, C y VIH

Recombinacin gnica

Influenza

Accesibilidad
limitada de antgenos
virales al sistema inmune

Tropismo viral a clulas

que no expresan MHC I
o MHC II

Papilloma (queratinocitos)
Rabia (neuronas)
Herpes simple, varicela
zoster sarampin
(neuronas)
Adenovirus, CMV, VEB
Herpes simple, VEB VEB

Inhibicin activa por la infeccin de la expresin en la superfie celular de antgenos celulares

(afecta reconocimiento por
clulas T): MHC I
MHC II
Molculas de adhesin o antgenos virales (afecta reconocimiento de anticuerpos)
Tolerancia a
antgenos virales

Modulacin por el
virus de la respuesta
inmune (alteracin
de los patrones de
respuesta normal)

Transmisin
transplacentaria de virus
poco citopticos
Homologa de secuencias
entre protenas virales y
propias
Infeccin de clulas que participan en la respuesta inmune:
linfocitos T, linfocitos B
monocitos
Homologa con factores supresores o liberacin de citoquinas
o receptores de citoquinas
Superantgenos virales

Herpes simple, varicela, VEB,

VIH, sarampin

CMV, hepatitis B, rubola

(infeccin prenatal)

VIH, HTLV I
VEB
VIH
VEB por virus
Rabia

RESUMEN
La respuesta inmune antiviral est dada por mecanismos de la respuesta innata como de
la adaptativa. La respuesta inmune innata desempea un importante papel en el control
inicial de la infeccin viral mediante sus funciones antivirales y en el de desencadenamiento
de la respuesta inmune adaptativa a travs de sus funciones inmunorregulatorias. Forman
parte de la respuesta innata componentes celulares y humorales. Entre los primeros se
destacan las clulas NK, las clulas dendrticas y los macrfagos. Las citoquinas (interferones
e interleuquinas) y el sistema del complemento participan como mecanismos humorales. La
llamada inmunidad adaptativa o especfica es inducida por el contacto de los microorganismos
y garantiza una proteccin a largo plazo contra la enfermedad. Los anticuerpos y las clulas
T son los dos sistemas efectores que median la respuesta inmune especfica a la infeccin
viral. Los anticuerpos poseen cuatro funciones efectoras principales mediante las cuales
controlan las infecciones virales: neutralizacin, opsonizacin, activacin del complemento
y citotoxicidad mediada por clulas y es la neutralizacin la ms importante de estas funciones. Los linfocitos T CD4+ intervienen en la respuesta antiviral a travs de la produccin de
citoquinas inmunorregulatorias que activan el resto de las clulas que intervienen en esta
respuesta. Las clulas CD8+ controlan la infeccin viral por dos mecanismos: citlisis de las
clulas infectadas y produccin de citoquinas con accin antiviral. Los virus poseen diferentes estrategias para evadir los mecanismos de respuesta inmune antivirus ya mencionados. Cuando esto ocurre se establecen infecciones virales crnicas o persistentes. Existen
infecciones virales en las que el dao tisular y la sintomatologa o pronstico de la enfermedad no depende de la accin del virus sobre el organismo, sino que es la respuesta inmunitaria
del hospedero dirigida contra el virus quien causa la mayor afectacin.

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Microbiologa y Parasitologa Mdicas

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