Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa

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Inhibidores de ciclooxigenasa

Frmacos antigotosos
Ricardo Crdenas Fernndez, M.C.
Seccin de Neurofarmacologa y Neurociencias
Instituto de Investigaciones Clnicas Dr. Amrico Negrette
Maracaibo, noviembre 2014

Inhibidores de la enzima
ciclooxigenasa (COX)
Tradicionalmente conocidos como AINES:

antiinflamatorios no esteroideos
(en ingls, NSAIDs: non-steroidal antiinflammatory drugs)

Aunque clsicamente aceptado, el trmino se presta a

confusin:
Comparten caractersticas bsicas (inhibicin de COX),
pero no todos poseen las mismas propiedades teraputicas,
ni en igual magnitud

P.ej., acetaminofen:
Analgsico, antipirtico, pero su efecto
antiinflamatorio es deleznable

Es un AINE?
Goodman y Gilman

S!

Katzung

NO!

Pero, importa, en realidad?

En ltima instancia, es un inhibidor de la COX

Propiedades farmacolgicas
Analgesia

Antiflogosis

Accin
antirreumtica

Antipiresis

Inhibicin
COX

Anti-agregacin
plaquetaria

Antineoplasia?
Antineurodegeneracin?

Katzung, Masters, Trevor. Basic & Clinical Pharmacology, 12th Edition;

Brunton, Chabner, Knollmann. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition

Sntesis de eicosanoides a partir de fosfolpidos de la membrana

Katzung, Masters, Trevor. Basic & Clinical Pharmacology, 12th Edition

Inflamacin y dolor: Estimulacin axonal

Noxa
SNC

Complemento
Bradicinina
Histamina

fibras nociceptivas
IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-

vasos sanguneos

leucocitos

PGI2, PGE2, LTB4

Substancia P
CGRP
Otros

Vas nociceptivas
ascendentes
3era estacin: corteza
somatosensorial

2da estacin: ncleo

ventral posterolateral
del tlamo

1era estacin:
asta dorsal de la
mdula espinal

Fig. 8. Direct prostaglandin effects on release of mediators. Open arrows indicate

transmembrane movements. Full arrows represent positive actions. Broken arrow
represents inhibitory effect. Adenyl. cyclase, adenylyl cyclase; NMDAR, NMDA
receptor; Rel., release; SP, substance P.
H. Vanegas, H.-G. Schaible :Progress in Neurobiology 64 (2001) 327363

Modulacin nociceptiva descendente

Vas descendentes:
modulacin
PAG: sustancia gris periacueductal
NTS: Ncleo del tracto solitario
PBN: Ncleo parabraquial
DRT: Ncleo dorsoreticular
RVM: bulbo rostroventral

NA: ncleos noradrenrdigos

5-HT: ncleos serotoninrgicos
DRG: ganglio de raz dorsal

Vas ascendentes:
transmisin

PAF: fibras aferentes primarias

PN: neuronas de proyeccin

Mark Millan. Progress in Neurobiology 66 (2002) 355474

Qu es el dolor?
International Association for the Study of Pain
(IASP, 1986)

"Una experiencia sensorial y

emocional desagradable asociada
con una lesin hstica real o
potencial, o que se describe como
ocasionada por dicha lesin"

Dolor nociceptivo

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Dolor inflamatorio

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Dolor disfuncional

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Dolor neuroptico

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Pirexia
Infeccin,
toxinas microbianas,
mediadores inflamatorios,
reacciones inmunitarias

Toxinas
microbianas

Fiebre
Produccin
de calor

Monocitos/macrfagos,
clulas endoteliales
circulacin

Citoquinas pirgenas
IL-1, IL-6, TNF, IFN
circulacin

Aumento del punto

termorregulatorio

AMPc
Endotelio
hipotalmico

PGE2

Agregacin plaquetaria

Platelet adhesion and aggregation. GPIa/IIa and GPIb are platelet membrane proteins that bind to collagen and von Willebrand factor (vWF), causing
platelets to adhere to the subendothelium of a damaged blood vessel. PAR1 and PAR4 are protease-activated receptors that respond to thrombin
(IIa); P2Y1 and P2Y12 are receptors for ADP (adenosine diphosphate); when stimulated by agonists, these receptors activate the fibrinogen-binding
protein GPIIb/IIIa and cyclooxygenase-1 (COX-1) to promote platelet aggregation and secretion. Thromboxane A2 (TXA2) is the major product of
COX-1 involved in platelet activation. Prostaglandin I2 (PGI2), synthesized by endothelial cells, inhibits platelet activation.

Artritis reumatoidea

Efecto de las prostaglandinas

sobre la fisiologa renal
Promueven el flujo sanguneo renal

Aumentan la diuresis
Aumentan la excrecin de
sodio y potasio
Inhiben la reabsorcin de agua

inducida por la hormona antidiurtica

Reducen la reabsorcin de cloro

Isoformas de COX
COX-1: constitutiva
Homeostasis

Adhesin
plaquetaria

Estmago
Rin

Sistema nervioso
central

Endotelio/
msculo liso

Isoformas de COX
COX-2
Constitutiva/inducible
Estmulos nocivos
Citoquinas
Factores de crecimiento
Factores sricos

Constitutiva

Inducible
(tejidos perifricos)

Rin

Sistema nervioso central

Endotelio

Inflamacin

Mitognesis

Selectividad por COX-2

Flurbiprofeno

SC-558

The active centers of COX-1 and COX-2 are shown crystallized with the nonselective inhibitor flurbiprofen (COX-1)
(Picot et al., 1994) and the experimental COX-2 inhibitor SC-558 (Kurumbail et al., 1996). The active center of COX-2 is
characterized by a larger side pocket, which can accommodate molecules with bulkier side chains than COX-1.
(Courtesy of Dr. Vineet Sangar.)

Fig. 2. Expression of COX-1 and COX-2 mRNA in the lumbar spinal cord of animals sacriced at
various times (in days) after induction of inammation by injection of complete Freunds adjuvant
into one hindpaw, presented as percent in relation to uninjected controls (*P<0.01). From Beiche
et al. (1998a).
H. Vanegas, H.-G. Schaible :Progress in Neurobiology 64 (2001) 327363

Efecto antiinflamatorio
AINES

Inhibicin de COX: bloqueo de sntesis de

prostaglandinas, tomboxanos y prostaciclinas
Katzung, Masters, Trevor. Basic & Clinical Pharmacology, 12th Edition

Efecto analgsico de los AINES

Dolor leve a moderado

Dolor post-operatorio
Dolor crnico
(combinaciones con otros
frmacos)

Efecto analgsico de los AINES

Dolor en estructuras tegumentarias
(piel,
msculos,
tendones,
aponeurosis, articulaciones)
Cefaleas,
odontalgia

mialgias,

artralgias,

Carecen de los efectos indeseables

de
los
opioides:
depresin
respiratoria, dependencia fsica

Efecto analgsico de los AINES

Accin Perifrica:
Tejido afectado (inhiben sntesis de PGS;

accin celular directa)

Accin Central:
Estimulan liberacin de opioides endgenos
Inhiben COX-1 y COX-2 constitutivas en SNC

Accin antipirtica

Normalizan el termostato hipotalmico, disminuyen la fiebre

(inhibicin de sntesis de PGE2)

Accin antireumtica
Proveen
alivio
fundamentalmente
sintomtico del dolor y la inflamacin
asociados con la enfermedad
No modifican
subyacente

el

proceso

autoinmune

Bloquean acciones de bradicinina; inhiben

liberacin de histamina

Estabilizan membranas
permeabilidad capilar

lisosomales

Inhiben migracin de polimorfonucleres

Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2

Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2

Prolongacin del tiempo de

sangrado

Aspirina
inhibe
irreversiblemente
la
COX
plaquetaria; a dosis bajas, uso
preventivo
en
trastornos
tromboemblicos
Agregacin plaquetaria normal
se recupera a los 8 a 11 das
(trombocitognesis)

Efectos sobre tracto GI

Intolerancia y ulceracin
gastrointestinal
Dispepsia, acidez estomacal
Ulceracin
Anorexia

Nuseas
Diarrea

Algunos AINES se administran combinados con el anlogo

sinttico de la PGE1, misoprostol
Inhibidores de bomba de protones: reducen manifestaciones
gastrointestinales

Efectos sobre mucosa gstrica

AINES y funcin renal

Reducen el flujo sanguneo renal
Retencin de agua y sales
(excrecin disminuida de Na+ y Cl+)
Retencin de K+
Favorecen la formacin de edema
Reducen la eficacia de las terapias
Antihipertensivas (IECAS) y de los diurticos

AINES y funcin renal

Individuos sanos: efectos de poca relevancia

Significativos en pacientes con flujo sanguneo y filtracin renal disminuida

Insuficiencia
cardaca congestiva

Cirrosis
heptica

Enfermedad renal
crnica

En general, no se recomienda el uso de AINES en casos de enfermedad heptica o

renal crnica avanzada, debido a sus efectos farmacodinmicos adversos

Reacciones de hipersensibilidad
(anafilactoides)

Urticaria
generalizada

Angioedema

Rinitis vasomotora

Hipotensin y shock
Edema larngeo

Asma bronquial/broncoconstriccin

Toxicidad por AINES en

sndromes febriles
En nios: utilizar AINES
(acetaminofen, ibuprofen)

ampliamente

probados

Aspirina en varicela e influenza (nios y adolescentes):

sndrome de Reye (dao heptico severo, infiltracin grasa
heptica, encefalopata de inicio brusco)
Dengue hemorrgico: inhibicin
agregacin plaquetaria por aspirina

irreversible

de

la

AINES y embarazo
Embarazo: uso controlado
Tercer trimestre (especialmente
cerca del parto):

Prolongacin del trabajo de parto

Hemorragia post-parto
Cierre prematuro (intrauterino) del
conducto arterioso en el feto

Interacciones farmacolgicas
AINES pueden atenuar efecto de IECAS inhibiendo sntesis de PGs: IECAs actan parcialmente
previniendo degradacin de cininas que estimulan produccin de PGs (vasodilatadoras y
diurticas)
IECAs + AINES Hiperkalemia: riesgo de bradicardia y sncope (ancianos y pacientes
hipertensos), con diabetes mellitus o enfermedad isqumica cardaca
Corticosteroides e ISRS + AINES: pueden incrementar la frecuencia y/o severidad de
complicaciones GI
Warfarina + AINES: aumento del riesgo de hemorragia por disminucin de la agregacin
plaquetaria e interferencia con su metabolismo; evitar consumo concurrente
Warfarina, sulfonilreas o metotrexato: AINES pueden desplazar estas drogas de sus sitios de
unin a protenas plasmticas; ajustar dosis de los frmacos para prevenir toxicidad
Litio: ciertos AINES (incluyendo piroxicam) pueden reducir la excrecin renal y conducir a
toxicidad; otros (sulindac) disminuyen niveles sricos del litio

Salicilatos. Efectos adversos/txicos

dosis-dependientes
Dosis mxima diaria recomendada: 4 g
Dosis teraputica usual: efectos adversos GI (dispepsia; enfermedad
ulceropptica)

Dosis ms elevadas: salicilismo (confusin, mareos, nuseas, vmitos,

tinnitus, sordera, vrtigo), reversible al disminuir la dosis; hiperpnea
(estimulacin directa del centro respiratorio en bulbo raqudeo);
intoxicacin moderada crnica
Dosis txicas: alcalosis respiratoria, seguida por acidosis metablica,
depresin respiratoria; cardiotoxicidad e hiperglicemia
Sobredosis de salicilatos: emergencia mdica; requiere hospitalizacin

Salicilatos. Efectos adversos/txicos

dosis-dependientes
Hipersensibilidad
Hepatotoxicidad: acompaada de elevacin de transaminasas; uso
prolongado
Nefrotoxicidad: uso prolongado y excesivo de combinaciones de
AINES que incluyan salicilatos
Prdida de sangre por heces: dependiente de la dosis; cierta
adaptacin mucosa luego de 4-6 semanas de consumo en muchos
pacientes
Diflunisal: menos efectos adversos que aspirina; carece de accin
antipirtica (no atraviesa BHE)

Acetaminofen/Paracetamol
N-acetil-para-aminofenol

para-acetil-aminofenol
Farmacodinmica
No inhibe agregacin plaquetaria ni prolonga tiempo de sangrado

Inhibe una isoforma de ciclooxigenasa que slo se encuentra en el SNC

(variante de empalme de la COX-1; algunos investigadores la
denominan COX-3; existencia en humanos controversial)

Potente analgsico
Escaso efecto antiinflamatorio
Menos efectos colaterales que aspirina (buen sustituto en pacientes
donde el uso de salicilatos est contraindicado)

Acetaminofen. Toxicidad y efectos

adversos comunes

Usualmente bien tolerado a las dosis teraputicas

recomendadas
Reacciones alrgicas, como urticaria, poco frecuentes

Escasa reaccin cruzada en personas alrgicas a los

salicilatos: buen sustituto de aspirina

Acetaminofen. Toxicidad y efectos

adversos comunes
Reportes anecdticos de mielotoxicidad: neutropenia,
trombocitopenia y pancitopenia
Sobredosis: efectos adversos agudos ms
posteriores a sobredosis de acetaminofen incluyen:

*Necrosis heptica potencialmente fatal

*Necrosis tubular renal y coma hipoglicmico

serios

Derivados del cido actico

Indometacina
Inhibe motilidad de polimorfonucleares
Inhibe sntesis de mucopolisacridos
Posible efecto vasoconstrictor directo
Usos: artritis gotosa aguda, espondilitis anquilosante, pericarditis, pleuritis
Muchos efectos adversos: GI, cefalea frontal, mareo, vrtigo

Sulindac
Originalmente considerado nefroprotector (pero luego se evidenci que tal
no era)
Poliposis adenomatosa familiar, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis
anquilosante, bursitis, tendonitis, artritis gotosa; podra ser til en la
prevencin de ciertos tipos de cncer: mama, colon y prstata
Reacciones adversas: sndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia,
agranulocitosis

Derivados del cido actico

Diclofenac
Se acumula en el lquido sinovial de las articulaciones inflamadas (efecto
teraputico mas largo que vida media plasmtica)
Ms potente que indometacina, naproxeno y otros AINES
Usos: tratamiento a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis
anquilosante; dolor musculoesqueltico agudo de diversa etiologa
Selectividad por COX-2 comparable a la del celecoxib

Tolmetin
Mejor tolerado que la aspirina
Usos: artritis reumatoide juvenil y osteoartritis
Efectos adversos GI y en SNC (similares a indometacina)
Ketorolac
Excelente analgsico; muy til en dolor post-operatorio (tratamiento mximo de 5
das)
Baja eficacia antiinflamatoria
Efectos adversos GI, SNC, renales; reaccin cruzada con hipersensibilidad a
salicilatos

Derivados del cido actico

Etodolac
Cierta selectividad COX-2; potencialmente menos efectos GI
Util en artritis reumatoide y osteoartritis; dolor moderado a intenso

Nabumetona
Artritis reumatoide y osteoartritis (qd)
Lesiones en tejidos blandos (tratamiento corto)

Menos efectos adversos que otros frmacos del grupo

Derivados del cido propinico

Mejor tolerados que otros AINES
Potentes inhibidores de la funcin leucocitaria (tiles en
procesos inflamatorios crnicos)
Ibuprofeno
Dosis altas en el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis;
dosis ms bajas, para otros procesos inflamatorios y dolorosos
Mejor tolerado que aspirina e indometacina (menos efectos GI)

Naproxeno
Mayor eficacia antirreumtica que los otros miembros de este grupo
Artritis reumatoide, artritis juvenil, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
dismenorrea primaria, tendonitis, bursitis, artritis gotosa, dolor agudo de diversa
etiologa

Derivados del cido propinico

Ketoprofeno
Estabilizador de membranas lisosomales
Antagoniza acciones de bradicinina
Procesos inflamatorios, dolor agudo de diversa naturaleza,
bursitis, artritis gotosa
Flurbiprofeno, fenoprofeno, oxaprozina: propiedades y usos
similares al resto del grupo

Acidos enlicos (oxicams)

Vida media larga; 1 o 2 veces al da

Usualmente no selectivos (a excepcin del meloxicam)

Piroxicam
Inhibe activacin de neutrfilos adems de la inhibicin de COX
Inicio tardo de efecto teraputico; uso en osteoartritis y artritis reumatoide; uso
menos extendido en dolor agudo
Meloxicam
Inhibidor preferencial COX-2
Menos efectos gastrointestinales y renales
Uso amplio en artritis reumatoide y osteoartritis
Tenoxicam

Vida media larga (50-72 horas; una dosis diaria)

Derivados de la pirazolona
Oxifenbutazona
Dipirona (Metamizol)
Amplio uso en emergencias
Pueden producir agranulocitosis grave y anemia aplsica con
uso prolongado: no son recomendados como primera eleccin
en uso crnico

Efectos a nivel
(oxifenbutazona)

gastrointestinal;

riesgo

cardiovascular

Coxibs:
inhibidores selectivos de COX-2
Celecoxib
10-20 veces ms selectivo por COX-2 que por COX-1
Menos efectos gastrointestinales y hemostticos
Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
odontalgias
Asociacin con eventos cardiovasculares y cerebrovasculares,
especialmente en presencia de factores de riesgo

Parecoxib (y su metabolito, Valdecoxib)

Utilidad similar a la de otros inhibidores de COX-2; menos efectos
gastrointestinales que AINES tradicionales
Dolor post-operatorio
Mayor riesgo cardiovascular y trastornos cutneos (sndrome de
Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica txica, eritema multiforme)
Otros coxibs
Etorocoxib, lumiracoxib, rofecoxib

Nimesulide (sulfonanilida)
Inhibidor preferencial COX-2 (selectividad similar a celecoxib)
Inhibidor prominente de polimorfonucleares; disminucin de produccin
de citoquinas, sntesis de enzimas lticas; posible aumento de sntesis de
receptores glucocorticoides
Particularmente til para
Dolor bucal agudo post-quirrgico
Uso en hipersensibilidad alrgica a la aspirina u otros AINES

Cul frmaco elegir?

Esencialmente iguales en cuanto a eficacia, excepto: tolmetin poco til
en Tx de la gota; aspirina menos efectiva en Tx de espondilitis
anquilosante
Diferencias en base a toxicidad y balance costo/beneficio: efectos
adversos renales y GI del ketorolac limitan su uso; ensayos sugieren que
indometacina y tolmetin son los ms txicos, mientras que salsalato,
aspirina e ibuprofeno son menos txicos (no se incluy a los coxibs en
estos anlisis)
En pacientes con insuficiencia renal, los salicilatos no acetilados son
recomendables; diclofenac y sulindac estn asociados a mayores
alteraciones hepticas funcionales que otros AINES.

Cul frmaco elegir?

Celecoxib, aunque relativamente caro, es probablemente ms seguro en
pacientes con riesgo elevado de hemorragia GI: pero asociado a mayor
riesgo cardio- y cerebrovascular
Celecoxib o un no-selectivo ms omeprazol o misoprostol: apropiados en
pacientes con riesgo elevado de hemorragia GI; balance costo/beneficio es
efectivo incluso tomando en cuenta el precio elevado de los medicamentos
Balance entre eficacia, efectividad de costo, seguridad y numerosos
factores personales (consumo concomitante de otros frmacos,
comorbilidad, adhesin al tratamiento)
No existe un mejor inhibidor COX para todos los pacientes

Clasificacin de los AINES

A. Similitud qumica

En negro: AINES tradicionales

En rojo: Coxibs

B. Selectividad por isoforma de COX

C. Vida media plasmtica

Warner et al., 1999, and FitzGerald and Patrono, 2001.

Frmacos antigotosos

http://www.webmd.com/arthritis/ss/slideshow-gout

Gota. Fisiopatologa

Clin Rheumatol (2012) 31:1321. Emilio B. Gonzalez. An update on the pathology and clinical management of gouty arthritis

Sitio de accin de los antigotosos

PG: prostaglandinas; PMN: polimorfonuclear; MNP: fagocito mononuclear; LTB4:

leucotrieno B4; IL-1: interleucina-1
Katzung, Masters, Trevor. Basic & Clinical Pharmacology, 12th Edition

Xantina oxidasa
Efecto de la inhibicin con alopurinol

Katzung. Basic & Clinical Pharmacology. 10th Edition. McGraw-Hill, 2006

Clin Rheumatol (2012) 31:1321. Emilio B. Gonzalez. An update on the pathology and clinical management of gouty arthritis

Clin Rheumatol (2012) 31:1321. Emilio B. Gonzalez. An update on the pathology and clinical management of gouty arthritis

Manejo agudo de la gota.

Lineamientos recientes

Q J Med 2012; 105:407417. E. Suresh and P. Das. Recent advances in management of gout

Manejo crnico de la gota.

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