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Revue gnrale
a
Laboratoire de pharmacologie, facult de mdecine, 5019 Monastir, Tunisie
Service de maladies infectieuses, CHU Fattouma-Bourguiba, 5019 Monastir, Tunisie
Rsum
La tuberculose est une maladie infectieuse devenue aujourdhui curable moyennant un traitement mdicamenteux bien conduit. Si lefficacit
des mdicaments actuellement disponibles est indniable, leur mauvaise tolrance constitue souvent la ranon de leur succs thrapeutique.
Lisoniazide, la rifampicine, le pyrazinamide, lthambutol et la streptomycine reprsentent les mdicaments les plus importants dans la pharmacope des malades tuberculeux. La connaissance des effets indsirables inhrents ces mdicaments est importante pour lidentification du
mdicament responsable et ltablissement dune dmarche pratique envers cette situation clinique. Les neuropathies priphriques et la cytolyse
hpatique constituent les effets indsirables les plus frquents de lisoniazide. La rifampicine est un mdicament gnralement bien tolr. Toutefois, des effets indsirables graves dordre immunoallergique sont observs lors dun traitement discontinu. Bien que rare, latteinte hpatique
secondaire au pyrazinamide constitue un effet indsirable redoutable vu son volution potentiellement dltre. Les effets indsirables articulaires
gnralement dus une hyperuricmie sont en revanche plus frquents et plus facilement matrisables. La neuropathie optique est la toxicit
majeure de lthambutol, sa rversibilit nest pas toujours possible larrt du traitement. Enfin, au mme titre que tous les aminosides, ladministration de la streptomycine est potentiellement associe des toxicits auditive et rnale qui paraissent tre moins frquentes et moins graves
que celles induites par les autres aminosides. La dtermination de limputabilit et ltablissement dune conduite pratique vis--vis dun effet
indsirable observ (atteinte hpatique, cutane, digestive) au cours dun traitement antituberculeux dpend de plusieurs paramtres inhrents
leffet indsirable lui-mme et au mdicament administr.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Abstract
Tuberculosis, what ever its localization, is an infectious disease which can be totally cured by combining antitubercular drugs. Current therapeutic regimens with isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol, and streptomycin have proved successful in treating tuberculosis. However, they are associated to a high rate of adverse effects that can lead to therapeutic failure. Understanding the nature and the severity of these
adverse effects allows for their appropriate management. Toxic neuropathy and hepatitis are the most common adverse reactions to isoniazid.
Rifampicin is generally well tolerated but some severe immuno-allergic reactions may occur in case of intermittent regimen. Pyrazinamideinduced liver injury is rare but sometimes lethal. Joint affections, usually due to hyperuricemia, are more frequent but easily manageable. The
major adverse effect related to ethambutol is ocular optic neuropathy. It occurs dose-dependently and can be irreversible. Finally, administration
of streptomycin is potentially associated with renal and cochleo-vestibular toxicity that might be milder than when induced by other aminoglycosides. The management of antituberculosis-induced adverse effects depends on parameters related to the adverse effect itself and to the administrated drug.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
* Auteur
correspondant..
Adresse e-mail : mohamed.chakroun@rns.tn (M. Chakroun).
0399-077X/$ - see front matter 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.medmal.2006.12.006
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1. Introduction
La tuberculose est une maladie infectieuse devenue
lheure actuelle, totalement curable grce une stratgie thrapeutique standardise et moyennant une bonne observance.
Cinq mdicaments activit antimycobactrienne sont
aujourdhui utiliss : lisoniazide, la rifampicine, le pyrazinamide, lthambutol et un aminoside (amikacine ou streptomycine). Ces mdicaments peuvent tre responsables deffets
indsirables assez frquents (Tableau 1) et potentiellement graves ncessitant la prise de certaines prcautions avant la prescription et une surveillance rigoureuse au cours du traitement.
Les effets indsirables lis aux antituberculeux sont extrmement variables impliquant diffrents systmes biologiques et
incitant la mise en uvre dune collaboration pluridisciplinaire
afin de prvenir et traiter ces effets. Nous allons passer en
revue les diffrents effets indsirables de ces cinq antituberculeux, en expliquer certains mcanismes et prciser les modalits disponibles pour leur prvention et leur traitement.
2. Effets indsirables des antituberculeux
2.1. Isoniazide
La frquence globale des effets indsirables de lisoniazide
est estime environ 5 % des sujets traits [1]. Ils correspondent principalement des atteintes du foie et du systme nerveux.
2.1.1. Effets indsirables hpatiques
Latteinte hpatique induite par lisoniazide est gnralement imprvisible et de type cytolytique [1315]. Il sagit le
plus frquemment dune augmentation modre des taux des
transaminases sriques [15]. Elle sobserve chez 10 20 %
des malades prenant de lisoniazide seul. Cette frquence est
plus leve en cas dassociation la rifampicine. Cependant,
la frquence de survenue dune hpatite symptomatique est
nettement infrieure, elle varie de 0,5 2 % des malades sous
isoniazide seul et de 2,5 6 % en cas dassociation la rifampicine [2].
Lhpatite de type mixte est beaucoup plus rare et survient
gnralement dans les trois premiers mois du traitement. Elle
peut tre associe des signes dhypersensibilit. Latteinte
hpatique secondaire lisoniazide est rgressive larrt du
traitement, lvolution mortelle est exceptionnelle. La prise
dalcool, lge avanc et le phnotype actyleur lent constituent
les principaux facteurs favorisants de la toxicit hpatique
induite par lisoniazide [5,15,16].
2.1.2. Effets indsirables neuropsychiatriques
Lisoniazide peut tre responsable de neuropathies priphriques dose dpendantes [2]. Il sagit de leffet indsirable neu-
255
en vitamine PP induite par lisoniazide et apparat prfrentiellement chez les sujets actyleurs lents.
2.1.4. Effets indsirables hmatologiques
La dcouverte dune leucopnie au dcours dun traitement
antituberculeux nest pas exceptionnelle [1,5]. En gnral cet
effet indsirable ne ncessite pas larrt du traitement vu que
souvent, le taux de leucocytes revient spontanment la normale ou reste stable. Linterruption du traitement savre indispensable en cas de neutropnie svre [18]. Cette neutropnie
pourrait tre rversible par un traitement symptomatique base
de Granulocytes Colony Stimulating Factor (GCSF) [11].
Lanmie hmolytique, observe en cas de dficit en G6PD,
est exceptionnellement dcrite avec lisoniazide.
2.1.5. Autres effets indsirables de lisoniazide
Lisoniazide peut tre lorigine dune fivre isole survenant les premires semaines du traitement [1924].
Un syndrome dhypersensibilit ou Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) a t dcrit avec
lisoniazide [25,26]. Le tableau clinique comporte une ruption
cutane accompagne dune fivre dans 87 % des cas, dune
cytolyse hpatique dans 51 % des cas, darthralgies et dadnopathies priphriques dans 75 % des cas. Ces manifestations
sont gnralement accompagnes dune hyperosinophilie sanguine [19,26].
Lisoniazide peut tre lorigine dun syndrome lupique [1,
5]. Il a t montr que les anticorps antinuclaires sont souvent
prsents au cours du traitement par lisoniazide (20 %), plus
particulirement chez la femme. Le lupus induit par lisoniazide survient dans moins de 1 % des cas et est compltement
rgressif larrt du traitement [2].
Le syndrome paule main (algoneurodystrophie) d
lisoniazide survient un trois mois aprs le dbut du traitement [1,5]. Il peut tre uni- ou bilatral, gurit habituellement
larrt du traitement et rcidive la reprise de ce dernier.
Lisoniazide a t dcrit comme tant responsable de pancratite aigu qui apparat dans les premires semaines de traitement. Le mcanisme nest pas encore clair (dose dpendant
ou allergique). La constatation dun tel effet indsirable ncessite larrt dfinitif du mdicament vu le risque potentiel de
rcidive la radministration. [27].
La gyncomastie et le syndrome de Cushing ont t exceptionnellement dcrits avec lisoniazide [1].
2.1.6. Interactions mdicamenteuses
Lisoniazide est un inhibiteur puissant des cytochromes
P450. Il sen suit une diminution du catabolisme hpatique de
mdicaments ventuellement associs (antivitamine K, phnytone, carbamazpine, stavudine, ktoconazole) et se produit
une lvation de leurs concentrations plasmatiques avec risque
de toxicit. Si lisoniazide ne modifie pas le mtabolisme de la
rifampicine, celle-ci induit celui de lisoniazide avec risque
daccumulation de mtabolites hpatotoxiques expliquant la
potentialisation de lhpatotoxicit de lisoniazide par la rifampicine [28,29].
256
2.2. Rifampicine
Il sagit dun mdicament gnralement bien tolr. Les
effets indsirables sont estims 4 5 % et sont de nature et
de gravit extrmement variables [5]. Schmatiquement, on
classe les ractions indsirables de la rifampicine en ractions
dordre toxique et ractions dordre immunoallergique.
Lorsque celles-ci surviennent au cours dun traitement quotidien, elles sont, le plus souvent, bnignes (lvation modre
des enzymes hpatiques, trouble gastro-intestinaux, ruptions
cutanes bnignes). Les effets indsirables graves sont essentiellement observs au cours de traitements discontinus et se
manifestent par une insuffisance rnale aigu, une anmie
hmolytique et un tat de choc [1].
2.2.1. Effets indsirables hpatiques
La rifampicine est susceptible dentraner une cholestase
hpatique par comptition avec la bilirubine. Il peut sagir galement dune augmentation modre et prcoce des transaminases [2,5,13,14].
2.2.2. Effets indsirables gastro-intestinaux
La rifampicine est souvent responsable de ractions dintolrance digestive : nauses, vomissements et douleurs abdominales sont particulirement frquents [2,5]. Lintolrance digestive est exceptionnellement svre. Dans ce cas, la prescription
de la rifampicine au cours dun repas demeure une alternative
possible. En cas dchec, il est justifi de recourir la rifampicine par voie veineuse. Enfin, deux observations de colites
lune pseudomembraneuse et lautre osinophiles secondaires
la rifampicine ont t dcrites [30,31].
2.2.3. Ractions immunoallergiques
Elles sobservent, en gnral, lors de ladministration intermittente de la rifampicine [5]. Il peut sagir de raction
dhypersensibilit immdiate (type I), de phnomne dArthus
(type II) ou de raction complexes immuns circulants (type
III). Ces ractions peuvent tre isoles ou intriques [32].
Les principaux symptmes des ractions de type I sont la
dyspne, lhypotension, lurticaire, ldme voire mme le
choc anaphylactique [32,33].
Les ractions de type II se manifestent par un syndrome
respiratoire allergique pouvant aller dune simple rhinite allergique la dyspne expiratoire paroxystique voire la pneumopathie [34]. Une atteinte hmatologique a t dcrite, elle est
lie la synthse danticorps antirifampicine (Ac anti-RIF) qui
ont une affinit certains dterminants antigniques prsents
la surface des cellules sanguines (rythrocytes, leucocytes et
plaquettes) notamment lantigne I (AgI) [32,33]. Le complexe
AgI-Ac anti-RIF provoque une lyse cellulaire et serait donc
responsable dune anmie hmolytique, dune leucopnie et
dune thrombopnie [32]. Une insuffisance rnale aigu a t
note soit au cours dun traitement intermittent par la rifampicine ou lors de sa rintroduction [3537]. Sa physiopathologie
implique le dterminant antignique AgI prsent sur les cellules tubulaires rnales et sont cibles des Ac anti-RIF [32]. La
257
2.4. thambutol
Tuberculostatique, moins actif que les prcdents, mais efficace sur les souches qui leur sont rsistantes. Son inconvnient
majeur est son faible indice thrapeutique avec un risque de
nvrite optique. Dautres effets indsirables moins frquents,
ont t galement signals avec lthambutol.
2.4.1. Effets indsirables oculaires
Latteinte la plus frquemment observe est la nvrite
optique rtrobulbaire. Son incidence passe de 3 % pour une
posologie 25 mg/kg 10 % pour 45 mg/kg par jour [5] (posologies hors AMM). Elle a t mme rapporte pour des posologies infrieures 15 mg/kg [48]. Elle apparat souvent dans
un dlai variant de 40 360 jours aprs le dbut du traitement
ou 20 30 jours aprs larrt de ce dernier [49]. Cette atteinte
est souvent bilatrale et implique lensemble maculopapillaire.
Elle se manifeste par une baisse de lacuit visuelle, des scotomes centraux et une perte de la vision de couleurs intressant
laxe jaunebleu [50]. La symptomatologie apparat, en gnral, dans lordre suivant : une dyschromatopsie suivie dune
baisse de lacuit visuelle puis un scotome central, des altrations du potentiel voqu visuel, pouvant aboutir une atrophie optique [51]. Cette atteinte peut tre rversible en 3
12 mois si la prise de lthambutol a t interrompue au stade
fonctionnel. Ainsi, la poursuite de lutilisation du mdicament
est susceptible dengendrer des lsions optiques irrversibles.
Un tel effet indsirable ncessite une prcaution prthrapeutique comprenant un examen ophtalmologique avec un fond
dil, un champ visuel avec vision des couleurs notamment
chez les patients prenant des posologies dpassant 25 mg/kg
et ceux candidats un traitement prolong au-del de deux
mois [52]. Lacuit visuelle et la vision des couleurs (apprcie
par le test de Ishihara) peuvent tre values par le mdecin
gnraliste sans avoir recours lophtalmologiste [53]. Dans
une tude prospective contrle et randomise incluant 60
patients tuberculeux traits par thambutol, la prvalence de
la toxicit oculaire tait de 10 %. Les lsions taient rgressives
six huit mois aprs larrt de lthambutol. Une rmission adintegrum a t constate dans un cas [54]. Le mcanisme de la
nvrite optique nest pas clair, on voque un effet toxique
direct de lthambutol sur les cellules ganglionnaires et/ou
bipolaires [51,55].
Outre son effet sur le nerf optique, lthambutol est susceptible dinduire une toxicit vis--vis des structures rtiniennes
priphriques avec comme consquences la baisse de la vision
en priphrie (surtout en bitemporal) ainsi que la vision des
couleurs [56].
2.4.2. Autres effets indsirables
Lthambutol peut tre responsable de ractions allergiques
cutanes dont la frquence est estime 0,5 % [17]. Il peut
sagir druptions morbilliformes, de lsions purpuriques ou
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259
260
labsence dventuelle surinfection. Cette fivre est gnralement leve (39) mais bien tolre par le patient et une hyperosinophilie peut y tre associe. Aprs confirmation de
lorigine mdicamenteuse, tous les antituberculeux doivent
tre arrts jusqu la disparition complte de la fivre (en
gnral dans les 24 heures) puis rintroduits un un selon
lordre suivant : thambutol, isoniazide, rifampicine, pyrazinamide [2].
3.4. Conduite tenir devant des troubles digestifs
Frquemment rencontrs au cours dun traitement antituberculeux. Les nauses, les vomissements, lanorexie et les douleurs abdominales sont les principales manifestations de lintolrance digestive de ces mdicaments. Elles sobservent en
gnral au cours des premires semaines du traitement et doivent toujours inciter la ralisation dun bilan hpatique la
recherche de signes dhpatotoxicit associe. Si latteinte
digestive est isole, il est prconis de changer lhoraire de
prise du traitement ou ladministrer au cours de repas en commenant par la rifampicine. Si la symptomatologie persiste,
tout le traitement antituberculeux doit tre pris au cours de
repas [2].
4. Conclusion
Les effets indsirables des antituberculeux sont variables,
parfois imprvisibles et potentiellement graves. La survenue
dun effet indsirable voquant le rle des antituberculeux
pose le problme de lidentification du produit responsable de
lattitude avoir vis--vis de la poursuite du traitement en raison de son caractre indispensable. En pratique, si leffet indsirable imput un antituberculeux, il est impratif de larrter,
de traiter lincident et dassocier une autre molcule. Dans ces
situations dautres mdicaments telles que les fluoroquinolones
peuvent constituer une alternative intressante, la place de
lamikacine reste limite en raison de sa nphrotoxicit.
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