Anda di halaman 1dari 6

Reseptor LDL

Reseptor LDL terdapat pada permukaan sel dalam lekukan yang tersalut pada sisi sitosol
membran sel dengan suatu protein yang dinamakan clathrin. Reseptor LDL merupakan
glikoprotein yang bereaksi dengan ligan pada LDL yaitu Apo B-100 dan LDL akan
diambil dalam keadaan utuh melalui endositosis pada lekukan. Kemudian LDL akan
dipecah dalam lisosom dan proses pemecahan ini melibatkan hidrolisis apoprotein serta
ester kolesteril yang diikuti oleh translokasi kolesterol ke dalam sel. Reseptor LDL tidak
dihancurkan tetapi kembali ke permukaan sel. Aliran masuk kolesterol ini menghambat
kerja HMG-KoA reduktase serta sintesis kolesterol dan akan merangsang aktivitas ACAT.
Jumlah reseptor LDL pada permukaan sel diatur oleh jumlah kebutuhan sel akan
kolesterol bagi sintesis hormon steroid dan membran sel.
Rasio HDL:LDL sangat penting dalam proses hiperkolesterolemia sebab peranan HDL
dalam pengangkutan kolesterol ke jaringan dan peranan LDL sebagai scavenger
kolesterol dalam pengangkutan balik kolesterol.
Klasifikasi Hiperlipoproteinemia
1. Defisiensi Liporotein Lipase Familial (tipe I).
Keadaan ini ditandai dengan pembersihan yang sangat lambat dari kilomikron
dari dalam sirkulasi darah sehingga mengakibatkan kenaikan kadar kilomikron
yang abnormal. VLDL dapat meninggi, tetapi LDL dan HDL tampak menurun.
Jadi keadaan ditimbulkan karena konsumsi lemak dan dapat dikoreksi dengan
meningkatkan proporsi karbohidrat kompleks dalam makanan dan mengurangi
jumlah lemak.
2. Hiperkolesterolemia Familial (tipe II).
Semua sel membutuhkan kolesterol sebagai komponen membran plasma. Sel
dapat mensintesis kolesterol mereka sendiri atau diperoleh dari lingkungan luar
yang dimediasi oleh LDL melalui proses yang disebut sebagai endositosis. LDL
yang terikat dengan kolesterol akan dibawa masuk ke dalam sel melalui reseptor
LDL pada permukaan sel.
Lebih kurang 7% dari kolesterol yang ada di dalam plasma adalah dalam bentuk
LDL sehingga kadar kolesterol plasma dipengaruhi oleh sintesis dan
katabolismenya. Dan hati memegang peranan yang sangat penting bagi kedua
proses tersebut. Tahap pertama adalah terjadinya sekresi VLDL oleh hati ke dalam
aliran darah. VLDL kaya akan trigliserida meskipun kandungan
esterkolesterolnya lebih sedikit. Bila VLDL mencapai kapiler dari jaringan
adiposa atau otot maka akan dipotong atau dihidrolisis dengan menggunakan
lipase lipoprotein yang akan menghasilkan lebih banyak IDL. IDL memiliki

kandungan trigliserida yang lebih sedikit tetapi esterkolesterilnya akan bertambah


banyak. Setelah dilepaskan di kapiler IDL akan mengalami 2 hal yaitu pertama,
50% akan dibawa ke hati melalui transpor yang akan dimediasi oleh reseptor.
Reseptor yang mengenali IDL di sel hati adalah apo B-100 dan apo E. Kedua
reseptor ini dikenal juga sebagai reseptor LDL karena resptor ini juga terlibat
terhadap penghilangan LDL. Di dalam sel hati IDL akan di daur ulang untuk
menghasilkan VLDL. Kedua, IDL yang tidak dibawa ke hati akan mengalami
metabolisasi yang akan menghilangkan trigliserida dan apo E sehingga akan
dihasilkan LDL yang kaya kolesterol yang harus diperhatikan adalah IDL
merupakan sumber utama dari LDL plasma.
Ada 2 mekanisme untuk menghilangkan LDL dari plasma darah yaitu yang
pertama dimediasi oleh reseptor LDL dan yang lainnya oleh reseptor LDL yang
teroksidasi.
Tahap Regulasi Metabolisme Kolesterol
1. Pengikatan LDL pada reseptor yang terkelompok pada daerah yang disebut
sebagai coated pit.
2. Setelah terjadi pengikatan, coated pit yang berisi kompleks reseptor dan
molekul LDL akan terinternalisasi melalui proses invaginasi membentuk
vesikula-vesikula.
3. Vesikula akan bergerak ke dalam sel dan akan bergabung dengan lisosom.
4. Kemudian LDL akan dilepaskan dari reseptor dan reseptor akan didaur ulang
dan ditransfer ke membran sel kembali.
5. Di dalam lisosom, LDL akan didegradasi secara enzimatis. Apolipoprotein
akan dihidrolisis menjadi asam amino sedangkan ester kolesteril akan dilisis
menjadi kolesterol bebas.
6. Kolesterol bebas yang terbentuk akan keluar dari lisosom dan masuk ke
sitoplasma dan akan digunakan untuk sintesis membran sel dan juga
berfungsi sebagai regulator untuk homeostasis kolesterol. Ada 3 proses
terpisah yang dipengaruhi oleh kolesterol intraseluler, yaitu:
a. Kolesterol akan menekan sintesis kolesterol di dalam sel dengan
menghambat aktivitas HMG KoA reduktase. HMG KoA reduktase
adalah enzim kunci untuk sintesis kolesterol.
b. Kolesterol akan mengaktifkan enzim asil KoA: kolesterol
asiltransferase yang akan berperan dalam proses esterifikasi dan
penyimpanan kolesterol yang berlebih.
c. Kolesterol akan menekan sintesis reseptor LDL sehingga melindungi
sel dari akumulasi kolesterol yang berlebih.
Hiperkolesteremia familial (HF) disebabkan karena reduksi jumlah reseptor LDL
yang fungsional sehingga akan menyebabkan ambilan seluler kolesterol akan

berkurang dan menyebabkan kadar kolesterol yang beredar di dalam plasma darah
akan meningkat.
Penderita kelainan ini ditandai dengan hiper LDL disertainya dengan
meningkatnya kadar total kolesterol plasma, tetapi kadar trigliserida normal.
Demikian pula terdapat kecenderungan peninggian kadar VLDL tipe IIb. Karena
itu, penderita mempunyai kadar triasilgliserida yang agak tinggi tetapi plasmanya
tetap jernih. Penumpukan lipida dalam jaringan seperti xanthoma dan ateroma
umum terjadi. Insiden penyakit ini tinggi pada orang-orang Afrika, LibanonChristian, dan Canadian-French.
Ada 2 jenis berdasarkan jumlah aktivitas reseptor LDL yang terukur pada
fibroblast kulit, yaitu:
1. Kurang dari 2% dari aktivitas reseptor LDL normal (negatif reseptor).
2. 2-25% dari aktivitas reseptor LDL normal (defektif reseptor).
HF dominan otosomal disebut juga sebagai penyakit reseptor merupakan
penyebab penyakit jantung sebab lebih dari 5% infark miocard pada orang
dibawah usia 60 tahun. Mutasi yang terjadi menyebabkan reseptor LDL yang
bertanggung jawab dalam pengangkutan dan metabolisme kolesterol. Sebagai
akibat rusaknya reseptor ini, pengendalian feedback menjadi hilang sehingga
kadar kolesterol plasma meningkat hampir dua kali lipat (antara 300 sampai 400
mg/dl) sehingga menyebabkan terjadinya peningkatan insidensi aterosklerosis dan
penumpukan kolesterol di kulit dan tendon (xanthoma). Untuk kelainan yang
homozigot adalah 1:1 juta dan yang heterozigot adalah 1:500. Individu yang
homozigot akan memiliki gejala yang lebih berat yaitu berkisar antara 600 sampai
1200 mg/dl dan umumnya akan mengalami infark miocard sebelum usia 20 tahun
dan bila tidak ditangani rata-rata hanya akan mencapai usia 30 tahun.
Gen yang menyebabkan kerusakan ini terdapat pada kromosom 19 dengan ukuran
45 kb dan terdiri dari 18 ekson dan 17 intron. Panjang mRNA gen ini adalah 5.3
kb yang mengkodekan 839 asam amino. Lebih dari 600 mutasi yang terjadi pada
gen ini yang telah berhasil dikarakterisasi. Mutasi yang terjadi meliputi missense,
nonsense, insersi dan delesi. Mutasi yang terjadi dapat diklasifikasi menjadi 5
kelompok, yaitu:
1. Mutasi yang menyebabkan tidak adanya protein reseptor yang terbentuk.
Pada organisme yang heterozigot jumlah reseptor LDL yang terbantuk hanya
setengah dari individu yang normal.
2. Terbentuk reseptor LDL tetapi tidak dapat meninggalkan RE untuk menuju ke
permukaan sel.

3. Terbentuk reseptor LDL yang dapat bermigrasi ke permukaan sel tetapi tidak
dapat mengadakan kontak dan ikatan yang normal dengan ligan LDL.
4. Mutasi ini jarang terjadi, akan dihasilkan reseptor LDL yang normal tetapi
setelah berikatan dengan ligan mereka tidak dapat bermigrasi ke coated pit
sehingga tidak dapat membawa LDL masuk ke dalam sel.
5. Mutasi ini mengakibatkan terbentuknya reseptor LDL yang setelah berikatan
dengan LDL tidak dapat memisahkan diri kembali setelah masuk ke dalam sel
sehingga reseptor tidak dapat kembali ke permukaan sel dan terakhir reseptor
tersebut akan didegradasi.
Kesemuan jenis mutasi diatas menyebabkan berkurangnya reseptor LDL sehingga
mengakibatkan terjadinya penurunan ambilan LDL dan akan meningkatkan kadar
kolesterol dalam darah. Jumlah reseptor LDL hanya tinggal separuh pada individu
yang heterozigot sedangkan pada individu yang mengalami mutasi homozigot
hampir tidak ada reseptor LDL yang dihasilkan.
Jenis

Sintesis

Transfer

Pengikatan

Clustering

Mutasi I
Mutasi II
Mutasi III
Mutasi IV
Mutasi V
Normal

Daur
Ulang

Berdasarkan klasifikasi Frederickson, kelainan kadar kolesterol dapat dibagi


dalam 5 tipe, yaitu:
N
o.

Fenoti
pe
I

Meningkat
(elektrofore
sis)
Kilomikron

Kolester
ol total
(mg/mL)
<260

Trigliseri
da
(mg/mL)
1.000

1.
2.

Iia

LDL

>300

<150

3.

Iib

LDL+VLDL

>300

150-300

4.

III

Beta VLDL

350-500

300-500

5.

IV

VLDL

<260

2001.000

Diagnosis
Hipertrigliseride
mia (eksogen)
Hiperkolesterole
mia
Hipertrigliseride
mia +
Hiperkolesterole
mia
Hipertrigliseride
mia +
Hiperkolesterole
mia
Hipertrigliseride
mia (eksogen)

6.

Kilomikron
+VLDL

>300

>1.000

Hipertrigliseride
mia (eksogen +
endogen)

Pengetahuan mengenai etiologi dan pathogenesis penyakit ini dapat membantu


mengembangkan strategi pengobatan yang diperlukan. Mengurangi makanan
yang banyak mengandung kolesterol dengan mengurangi asupan makanan yang
banyak mengandung asam lemak jenuh dapat mengurangi keparahan pada
individu yang heterozigot. Karena kolesterol akan direabsorbsi di usus dan di daur
ulang di hati sehingga kadar kolesterol plasma dapat direduksi dengan
menggunakan kolesterolamin yaitu suatu resin yang dapat menyerap asam
empedu. Kolesterol yang telah diabsorpsi kemudian dieksresikan. Yang menarik
adalah bila terjadi reduksi resirkulasi kolesterol di usus maka hati akan menambah
jumlah reseptor LDL sehingga kadar kolesterol yang beredar akan menurun.
Kemudian hal ini juga akan merangsang biosintesis kolesterol oleh sel hati
sehingga total penurunan LDL plasma hanya 15 20%. Pengobatan ini akan lebih
efektif bila di kombinasi dengan obat lain seperti lovastin yang akan mengurangi
sintesis kolesterol dengan menghambat HMG KoA reduktase. Sintesis kolesterol
yang berkurang akan merangsang produksi reseptor LDL, akan tetapi bila terapi
ini digabung maka kadar kolesterol serum pada individu yang heterozigot dapat
direduksi sampai pada kadar yang normal.
Pada penderita yang homozigot, terapi dengan menekan sintesis kolesterol adalah
tidak efektif mengingat pada penderita homozigot reseptor LDL sangat sedikit
bahkan hampir tidak ada. Transplantasi hati dapat dilakukan hanya terbentur
dengan ketersediaan donor organ yang kompatibel. Terapi pertukaran plasma
setiap 1 atau 2 minggu yang dikombinasikan dengan terapi obat-obatan dapat
mengurangi kadar kolesterol plasma yang tinggi pada penderita yang homozigot,
sayangnya terapi ini sangat sulit dilaksanakan untuk terapi jangka panjang. Terapi
gen dengan menggunakan sel somatik yang membawa reseptor LDL yang normal
saat ini sedang diuji.
3. Hiperlipoproteinemia Familial tipe III (broad beta disease, remnant removal
disease, disbetalipoproteinemia familial).
Keadaan ini ditandai dengan peningkatan kadar baik sisa kilomikron maupun
VLDL dan keadaan ini mengakibatkan terjadinya hiperkolesterolemia dan
hipertriasilgliserolemia. Penyakit ini disebabkan karena defisiensi metabolisme
sisa oleh hati yang disebabkan oleh abnormalitas pada apo E, yang normalnya
terdapat dalam 3 bentuk iso yaitu E2, E3 dan E4.
4. Hipertriasilgliserolemia Familial (tipe IV).

Keadaan ini ditandai dengan tingginya kadar triasilgliserida yang diproduksi


secara endogen (VLDL). Kadar kolesterol meninggi sebanding dengan keadaan
hipertriasilgliserolemia dan intoleransi glukosa sering pula ditemukan. Kadar
LDL dan HDL berada dibawah nilai normal. Pengobatan dilakukan dengan
penurunan berat badan, penggantian karbohidrat larut dalam makannan dengan
karbohidrat kompleks, diet rendah kolesterol dengan pemakaian lemak tak jenuh
dan juga obat-obatan hipolipidemia.

5. Hiperproteinemia Familial (tipe V).


Pola lipoproteinnya tampak kompleks karena kadar kilomikron maupun VLDL
meninggi sehingga menimbulkan triasilgliserolemia dan kolesterolemia.
Konsentrasi LDL dan HDL-nya rendah. Pengobatan tediri atas penurunan berat
badan yang diikuti dengan penerapan diet yang tidak terlalu tinggi kandungan
karbohidrat maupun lemaknya.
6. Hiperalfalipoproteinemia Familial.
Keadaan ini sangat langka dan ditandai dengan peningkatan kadar HDL sehingga
mengungtungkan bagi kesehatan penderitanya.