Anda di halaman 1dari 32

REFERAT

NYERI DAN MANAJEMEN NYERI SECARA FARMAKOLOGIS

Oleh:

Anindita Putri Hapsari

G99141012

Siska Dewi Agustina

G99141013

Candra Aji Setiawan

G99141014

Pembimbing

dr. Yulyani Werdiningsih, Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU PENYAKIT DALAM


FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR MOEWARDI
SURAKARTA
2014

HALAMAN PENGESAHAN

Referat Ilmu Penyakit Dalam dengan judul:

NYERI DAN MANAJEMEN NYERI SECARA FARMAKOLOGIS

Oleh :
Anindita Putri Hapsari

G99141012

Siska Dewi Agustina

G99141013

Candra Aji Setiawan

G99141014

Telah disetujui untuk dipresentasikan pada tanggal:

dr. Yulyani Werdiningsih, Sp.PD

PENDAHULUAN

Nyeri merupakan pengalaman sensorik multidimensi yang tidak menyenangkan


akibat kerusakan jaringan. Definisi nyeri yang dibuat IASP (International Association The
Study of Pain) adalah pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan akibat
kerusakan jaringan, baik aktual maupun potensial, atau yang digambarkan dalam bentuk
kerusakan tersebut.
Nyeri bersifat individual yang dipengaruhi oleh genetik, latar belakang kultural,
umur, dan jenis kelamin. Walaupun ketidaknyamanan dari suatu nyeri, nyeri dapat diterima
oleh seorang penderitanya sebagai suatu mekanisme untuk menghindari keadaan yang
berbahaya, mencegah kerusakan lebih jauh, dan untuk mendorong proses suatu
penyembuhan. Nyeri membuat kita menjauhkan diri dari hal berbahaya yang dapat
menyebabkan stimulus noksius yaitu akar dari suatu nyeri.
Obat yang dapat menghilangkan rasa nyeri disebut dengan analgesik. Obat analgesik
bekerja dengan mempengaruhi proses-proses patofisiologi yang dapat menimbulkan sensasi
nyeri. Penanganan sebagian besar kasus nyeri didasarkan pada pedoman WHO pain ladder
yang dibuat pada tahun 1987 dan masih dipakai secara luas hingga sekarang. Pain ladder
mengurutkan pemberian obat analgesik untuk kasus nyeri mulai dari yang paling ringan
sampai yang paling berat.
Nyeri merupakan pengalaman yang tidak menyenangkan. Nyeri merupakan suatu
mekanisme untuk mencegah kerusakan jaringan tubuh lebih lanjut. Dalam konteks masa kini,
orang yang merasa nyeri kemudian ingin mengetahui apa penyebab dari nyeri tersebut,
sehingga orang tersebut berobat ke fasilitas pelayanan kesehatan. Selain mencari penyebab
utama dari nyeri, manajemen nyeri secara simtomatik salah satunya dengan obat analgesik
akan sangat memperbaiki keadaan umum pasien.

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi Nyeri
Menurut International Association for the Study of Pain, nyeri merupakan
pengalaman sensori dan emosi yang tidak menyenangkan dimana berhubungan dengan
kerusakan jaringan atau potensial terjadi kerusakan jaringan. Nyeri bersifat individual
yang dipengaruhi oleh genetik, latar belakang kultural, umur, dan jenis kelamin.
Persepsi nyeri sangat bersifat individual yang banyak dipengaruhi oleh berbagai
faktor non fisik, bukan hanya merupakan gangguan fisik tetapi merupakan kombinasi dari
faktor fisiologis, patologis, emosional, psikologis, kognitif, lingkungan, dan sosial.
Nyeri seringkali dijelaskan dalam istilah proses destruktif (misalnya seperti ditusuktusuk, panas terbakar, melilit, seperti dirobek-robek, diremas-remas) dan atau suatu reaksi
badan atau emosi (misalnya perasaan takut, mual, mabuk).
Jika akut, nyeri secara karakteristik berhubungan dengan perubahan tingkah laku dan
respon stres yang terdiri dari meningkatnya tekanan darah, denyut nadi, diameter pupil,
dan kadar kortisol plasma. Selain itu, kontraksi otot lokal (misanya fleksi anggota badan,
kekakuan dinding abdomen) seringkali terlihat dan dapat menyebabkan nyeri sekunder.
Fungsi sistem sensorik nyeri adalah untuk mendeteksi, melokalisasi, dan
mengidentifikasi proses kerusakan jaringan. Penyakit yang berbeda menimbulkan pola
khas kerusakan jaringan, kualitas, lama, dan lokasi keluhan nyeri pasien, dan lokasi nyeri
pada pemeriksaan memberikan petunjuk diagnostik uang penting digunakan untuk
mengevaluasi respon terhadap pengobatan.

B. Klasifikasi Nyeri
Nyeri secara garis besar dapat dikelompokkan menjadi tiga jenis yaitu:
1. Nyeri nosiseptif (inflamasi)
Merupakan nyeri yang dapat bersifat spontan atau dapat pula distimulasi oleh
kerusakan jaringan dan proses inflamasi. Nyeri jenis ini berguna untuk mempercepat
proses penyembuhan jaringan yang rusak. Bila lesi atau kerusakan jaringan sembuh,
biasanya diiringi dengan hilangnya rasa nyeri.
Nyeri nosiseptif terjadi karena stimulasi dari nosiseptor dan bisa berasal dari
somatik (dari tulang, sendi, atau jaringan lunak) ataupun dari visceral (inflamasi,
distensi, atau stretching dari organ dalam).

Nyeri nosiseptif (inflamasi) berdasar penyebabnya dapat dibagi menjadi dua,


yaitu yang penyebabnya berasal dari somatik (superfisial dan dalam) dan yang berasal
dari visceral.
Nyeri yang berasal dari somatik superfisial merupakan nyeri yang bersumber
dari nosiseptor di bagian kulit dan jaringan subkutis. Stimulus yang efektif untuk
menimbulkan nyeri di daerah ini dapat berupa rangsangan mekanis, suhu, mekanis,
kimiawi, ataupun listrik. Sedangkan nyeri yang berasal dari somatik dalam mengacu
pada nyeri yang berasal dari otot, tendon, ligamentum, tulang, dan sendi. Strukturstruktur ini memiliki lebih sedikit reseptor nyeri sehingga lokalisasi nyeri sering tidak
jelas. Stimulus yang membangkitkan nyeri pada daerah somatik dalam antara lain
karena iskemik, kontraksi terus-menerus, spasme, serta inflamasi.
Nyeri nosiseptif visceral mengacu pada nyeri yang berasal dari organ-organ
tubuh. Reseptor nyeri visceral lebih jarang dibandingkan dengan reseptor nyeri
somatic dan terletak di dinding otot polos organ-organ berongga (lambung, kandung
empedu, saluran empedu, ureter, kandung kemih) dan di kapsul organ-organ padat
(hati, pancreas, ginjal). Mekanisme utama yang menimbulkan nyeri visceral adalah
peregangan atau distensi abnormal dinding atau kapsul organ, iskemia, dan
peradangan.
2. Nyeri neuropatik
Nyeri neuropatik berasal dari saraf perifer di sepanjang perjalanannya atau dari
SSP karena gangguan fungsi, tanpa melibatkan eksitasi reseptor nyeri spesifik
(nosiseptor). Nyeri neuropatik sering memiliki kualitas seperti terbakar, perih, atau
seperti tersengat listrik. Karena nyeri ini berhubungan erat dengan SSO, maka nyeri
sering bertambah parah oleh stress emosi atau fisik, dan mereda oleh relaksasi. Nyeri
jenis ini dapat terjadi karena lesi di SSP atau kerusakan saraf perifer.
Sistem saraf normal mentransmisikan sinyal tertentu yang menyebabkan nyeri.
Maka lesi di perifer atau susunan saraf pusat dapat menyebabkan hilangnya atau
terganggunya sensasi nyeri. Sebagai contoh kerusakan saraf perifer seperti terjadi
pada neuropati diabetik atau pada herpes zooster dapat menyebabkan nyeri yang
dialihkan ke bagian tubuh yang diinervasi oleh saraf yang mengalami kerusakan itu.
Meskipun jarang, nyeri juga dihasilkan oleh kerusakan susunan saraf pusat, terutama
jaras spinotalamik.
Nyeri neuropatik secara tipikal mempunyai kualitas seperti terbakar,
kesemutan atau tersengat listrik dan dapay ditimbulkan hanya dengan sentuhan yang

sangat ringan. Gambaran seperti ni jarang ditemukan pada tipe nyeri yang lain. Pada
pemeriksaan, defisit sensorik secara khas dijumpai pada daerah yang nyeri.
3. Nyeri campuran
Jika nyeri nosiseptif (inflamasi) dan nyeri neuropatik terjadi dalam satu waktu
maka akan menjadi suatu nyeri campuran.

Gambar 1. Diagram Jenis Nyeri

C. Patofisiologi Nyeri
1. Sensitisasi Perifer
Cedera atau inflamasi jaringan akan menyebabkan munculnya perubahan
lingkungan kimiawi pada akhir nosiseptor. Sel yang rusak akan melepaskan
+

komponen intraselulernya seperti adenosine trifosfat, ion K , pH menurun, sel


inflamasi akan menghasilkan sitokin, chemokine dan growth factor. Beberapa
komponen diatas akan langsung merangsang nosiseptor (nociceptor activators) dan
komponen lainnya akan menyebabkan nosiseptor menjadi lebih hipersensitif terhadap
rangsangan berikutnya (nociceptor sensitizers). Nosiseptor adalah suatu resptor nyeri
pada ujung saraf bebas yang ditemukan pada jaringan tubuh kecuali pada otak.
Komponen sensitisasi, misalnya prostaglandin E2 akan mereduksi ambang
aktivasi nosiseptor dan meningkatkan kepekaan ujung saraf dengan cara berikatan
pada reseptor spesifik di nosiseptor. Berbagai komponen yang menyebabkan

sensitisasi akan muncul secara bersamaan, penghambatan hanya pada salah satu
substansi kimia tersebut tidak akan menghilangkan sensitisasi perifer. Sensitisasi
perifer akan menurunkan ambang rangsang dan berperan dalam meningkatkan
sensitifitas nyeri di tempat cedera atau inflamasi.
2. Sensitisasi Sentral
Sama halnya dengan sistem nosiseptor perifer, maka transmisi nosiseptor di
sentral juga dapat mengalami sensitisasi. Sensitisasi sentral dan perifer bertanggung
jawab terhadap munculnya hipersensitivitas nyeri setelah cidera. Sensitisasi sentral
memfasilitasi dan memperkuat transfer sipnatik dari nosiseptor ke neuron kornu
dorsalis. Pada awalnya proses ini dipacu oleh input nosiseptor ke medulla spinalis
(activity dependent), kemudian terjadi perubahan molekuler neuron (transcription
dependent).
Sensitisasi sentral dan perifer merupakan contoh plastisitas sistem saraf,
dimana terjadi perubahan fungsi sebagai respon perubahan input (kerusakan jaringan).
Dalam beberapa detik setelah kerusakan jaringan yang hebat akan terjadi aliran
sensoris yang masif kedalam medulla spinalis, ini akan menyebabkan jaringan saraf di
dalam medulla spinalis menjadi hiperresponsif. Reaksi ini akan menyebabkan
munculnya rangsangan nyeri akibat stimulus non noksius dan pada daerah yang jauh
dari jaringan cedera juga akan menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan nyeri.

D. Perjalanan Nyeri
1. Proses Transduksi
Proses dimana stimulus noksius diubah ke impuls elektrikal pada ujung saraf.
Suatu stimuli kuat (noxion stimuli) seperti tekanan fisik kimia, suhu diubah menjadi
suatu aktivitas listrik yang akan diterima ujung-ujung saraf perifer (nerve ending) atau
organ-organ tubuh (reseptor meisneri, merkel, corpusculum paccini, golgi mazoni).
Kerusakan jaringan karena trauma baik trauma pembedahan atau trauma lainnya
menyebabkan sintesa prostaglandin yang akan menyebabkan sensitisasi dari reseptorreseptor nosiseptif dan dikeluarkannya zat-zat mediator nyeri seperti histamin,
serotonin yang akan menimbulkan sensasi nyeri. Keadaan ini dikenal sebagai
sensitisasi perifer.

VR1
Voltage-Gated
Sodium
Channels

Ca
Heat
Mechanical
Chemical

2+

External

Stimuli

Action
Potentials

Adapted from Woolf CJ et al. Science. 2000;288:1766.

Gambar 2. Proses Transduksi

2. Proses Transmisi
Large
fibers

A
Dorsal root

Small
fibers

ganglion Dorsal Horn

A
C

Peripheral sensory
Nerve fibers

Gambar 3. Jenis Saraf Sensoris

Terdapat dua tipe saraf sensoris afferent:


a. Saraf bermyelin tebal yang disebut dengan A fibers, memiliki konduksi yang
sangat cepat. Dan merespon stimulus yang merusak. Impuls yang melewati
saraf tipe A bermielin ini berlangsung cepat, yaitu 6-10 meter/detik pasca
rangsangan. Nyeri bersifat akut, tajam atau menusuk, dan tidak dijumpai pada
struktur dalam.
b. Saraf bermyelin tipis A fibers dan saraf tak bermyelin yaitu C fibers. Kedua
syaraf ini memiliki kecepatan konduksi yang lambat, dann berperan di dalam
respon yang berbahaya.Impuls nyeri lambat terutama terjadi sepanjang saraf

tipe C tidak bermielin. Nyeri yang dirasakan sangat menyiksa dan menjadi
kronik seperti rasa terbakar, tumpul, dan berdenyut seperti sakit gigi dan
infeksi kuku. Kecepatan impuls yang melewati saraf ini sebesar 0,5-2
meter/detik. Nyeri pada rangsangan reseptor kulit disepbut dengan superficial
somatic pain dan pada rangsangan ototskeletal, sendi, tendon, disebut deep
somatic pain.
Proses penyaluran impuls melalui saraf sensori sebagai lanjutan proses
transduksi melalui serabut A-delta dan serabut C dari perifer ke medulla spinalis
dimana impuls tersebut mengalami modulasi sebelum diteruskan ke thalamus oleh
traktus spinothalamicus dan sebagian ke traktus spinoretikularis. Traktus
spinoretikularis terutama membawa rangsagan dari organ-organ yang lebih dalam
dan viseral serta berhubungan dengan nyeri yang lebih difus dan melibatkan emosi.
Selain itu juga serabut-serabut saraf disini mempunyai sinaps interneuron dengan
saraf-saraf berdiameter besar dan bermielin. Selanjutnya impuls disalurkan ke
thalamus dan somatosensoris di cortex cerebri dan dirasakan sebagai persepsi nyeri.

Pain Perception
Brain

Dorsal Root

Dorsal Horn

Ganglion

Spinal Cord
Nocicepto
Gambar 4. Pain Pathway

3.

Proses Modulasi

Proses perubahan transmisi nyeri yang terjadi di susunan saraf pusat (medulla
spinalis dan otak). Proses terjadinya interaksi antara sistem analgesik endogen yang
dihasilkan oleh tubuh kita dengan input nyeri yang masuk ke kornu posterior
medulla spinalis merupakan proses ascenden yang dikontrol oleh otak. Reaksi
seseorang terhadap nyeri bervariasi, dipengaruhi oleh otak melakukan inhibisi
(sistem analgesia).
Analgesik endogen (enkefalin, endorphin, serotonin, noradrenalin) dapat
menekan impuls nyeri pada kornu posterior medulla spinalis. Enkefalin disekresikan
oleh nucleus periventrik, area periakuaduktus, dan raphe magnus. Enkefalin
menghambat impuls pada pre dan post sinaps serabut tipe C dan A. Serotonin
dihasilkan oleh radiks dorsalis medula spinalis menghambat pada presinaptik
terhadap ion kalsium.
Nyeri yang ditimbulkan oleh cedera serupa akan dirasakan berbeda dalam
situasi yang berbeda dan oleh orang yang berbeda, seperti contoh di dalam survei
klasik Beecher pada perang dunia II menunjukkan bahwa banyak laki-laki tidak
terganggu dengan cedera akibat peperangan yang mungkin aken menimbulkan nyeri
yang amat sangat pada pasien sipil.
Efek ekspektasi yang kuat serta variabel psikologis lainnya terhadap persepsi
intensitas nyeri menunjukkan eksistensi sirkuit otak yang dapat memodulasi
aktivitas jalur transmisi nyeri. Meskipun mungkin ada beberapa sirkuit yang dapat
memodulasi nyeri namun hanya satu yang telah dipelajari baik. Sirkuit ini
mempunyai hubungan di hipothalamus, mesensefalon, dan medula dan secara
selektif mengontrol neuron-neuron transmisi nyeri medula spinalis melalui jaras
menurun.
Ada bukti kuat bahwa sirkuit modulasi nyeri ini berperan pada efek
meringankan nyeri dari obat analgesik narkotik. Setiap komponen struktur jalur
tersebut mengandung reseptor opioid yang sensitif terhadap aplikasi langsung dari
obat-obat opioid. Terlebih lagi lesi pada sistem tersebut menurunkan efek analgesik
dari opioid yang diberikan sistemik misalkan morfin.
Modulasi nyeri bersifat bidireksional. Sirkuit modulasi nyeri tidak hanya
menyebabkan analgesia tetapi juga mampu meningkatkan intensitas nyeri, baik
neuron penghambat nyeri maupun neurin peningkat nyeri di medula berproyeksi
pada dan mengontrol neuron transmisi nyeri medula spinalis.

4.

Persepsi
Hasil akhir dari proses interaksi yang kompleks dari proses transduksi,
transmisi, dan modulasi yang pada akhirnya akan menghasilkan suatu proses
subjektif yang dikenal sebagai persepsi nyeri, yang diperkirakan terjadi pada
thalamus dengan korteks sebagai diskriminasi dari sensorik.

E. Tanda dan Gejala Klinis


1. Nyeri nosiseptif (inflamasi)
a. Apabila hanya kulit yang terlibat: rasa menyengat, tajam, teriris, atau seperti
terbakar; tetapi apabila pembuluh darah ikut berperan, nyeri menjadi berdenyut.
b. Nyeri pada somatic dalam dirasakan lebih difus daripada nyeri pada kulit dan
cenderung menyebar ke daerah sekitarnya. Nyeri akibat suatu cedera akut pada
sendi memiliki lokalisasi yang jelas dan biasanya dirasakan sebagai rasa tertusuk,
terbakar, atau berdenyut. Pada peradangan kronik sendi (arthritis), yang dirasakan
adalah nyeri pegal-tumpul yang disertai seperti tertusuk apabila sendi ikut
bergerak. Nyeri tulang lokalisasinya kurang jelas dan sering dirasakan sebagai
rasa pegal-tumpul atau linu sedangkan untuk otot sering dirasakan sebagai suatu
kram dan menghebat saat kontraksi.
c. Nyeri yang disalurkan melalui jalur visceral sejati kurang jelas lokalisasinya dan
sering dirujuk ke suatu daerah permukaan kulit (dermatom) yang jauh dari
asalnya. Sedangkan nyeri yang disalurkan melalui jalur parietal dirasakan tepat di
atas daerah yang nyeri sebagai contoh nyeri kolik.
2. Nyeri neuropatik
Dibedakan menurut stimulusnya, yaitu:
a. Stimulus Independent Pain (Gejala nyeri diutarakan oleh pasien) :
1) Rasa terbakar kontinyu
2) Nyeri seperti ditusuk, menyentak intermiten
3) Nyeri seperti tersetrum
4) Parestesia
5) Disestesia
c. Stimulus Evoked Pain (Nyeri dibangkitkan pada pemeriksaan) :
1) Alodinia : Nyeri yang disebabkan oleh stimulus yang secara normal tidak
menimbulkan nyeri.

2) Hiperalgesia : Respon yang berlebihan terhadap stimulus yang secara normal


menimbulkan nyeri.
3. Nyeri Campuran
Pada kasus nyeri campuran, seorang klinisi harus memperhatikan bahwa ada
dua elemen yang harus ada pada penegakan diagnosisnya, yaitu nyeri neuropatik dan
nyeri nosiseptif yang dideskripsikan oleh pasien.

F. Kriteria Diagnosis
Terdapat beberapa hal penting yang menjadi dasar kajian awal terhadap rasa nyeri
yang dikeluhkan pasien, yaitu:
1. Lokasi Nyeri
Mintalah pada pasien untuk menjelaskan daerah mana yang merupakan bagian
paling nyeri atau sumber nyeri. Walaupun demikian perlu diperhatikan bahwa lokasi
anatomik ini belum tentu sebagai sumber rasa nyeri yang dikeluhkan pasien. Misalnya
pada keluhan nyeri sciatic yang dirasakan pasien sepanjang tungkai bagian belakang,
bukanlah lokasi sumber nyeri yang sebenarnya.
2. Intensitas Nyeri
Pada umunya dipakai rating scale dengan analogi visual atau dikenal sebagai
Visual Analogue Scale (VAS). Mintalah pasien membuat rating terhadap rasa nyerinya
(0-10) baik yang dirasakan saat ini, kapan nyeri yang paling buruk dirasakan atau yang
paling ringan dan pada tingkatan mana rasa nyeri masih dapat diterima sendiri seperti
nyeri tajam, seperti terbakar, seperti tertarik, nyeri tersayat dan sebagainya.
3. Kualitas Nyeri
Gunakan terminologi yang dikemukaan oleh pasien itu sendiri seperti nyeri
tajam, seperti terbakar, tertarik, tersayat, dan sebagainya.
4. Awitan Nyeri, Variasi Durasi, dan Ritme
Perlu ditanyakan kapan mulai nyeri terjadi, variasi lamanya kejadian nyeri itu
sendiri serta adakah irama atau ritme terjadinya maupun intensitas nyeri. Apakah nyeri
tetap berada pada lokasi yang diceritakan pasien. Apakah nyeri menetap atau hilang
timbul (breakhtrough pain).
5. Cara Pasien Mengungkapkan Rasa Nyeri

Perhatikan kata yang diungkapkan untuk menggambarkan rasa nyeri yang


berbeda dari satu pasien ke pasien lainnya dan tergantung dari pengalaman
sebelumnya.
6. Faktor Pemberat dan yang Meringankan Nyeri
Apa saja yang dapat memperberat rasa nyeri yang diderita pasien dan faktor apa
yang meringankan nyeri hendaklah ditanyakan kepada pasien tersebut.
7. Pengaruh Nyeri
Dampak nyeri yang perlu ditanyakan adalah seputar kualitas hidup atau terhadap
hal-ha1 yang lebih spesifk seperti pengaruhnya terhadap pola tidur, selera makan,
energi, aktivitas keseharian (activities of the daily living), hubungan dengan sesama
manusia (lebih mudah tersinggung dan sebagainya) atau bahkan terhadap mood (sering
menangis, marah atau bahkan berupaya bunuh diri), kesulitan berkonsentrasi pada
pekerjaan atau pembicaraan dan sebagainya.10,11
8. Gejala Lain yang Menyertai
Apakah pasien menderita keluhan lainnya di samping rasa nyeri seperti mual dan
muntah, konstipasi, gatal, mengantuk atau terlihat bingung, retensio urinae serta
kelemahan.

G. Pengukuran Intensitas Nyeri


Ada beberapa metoda yang umumnya digunakan untuk menilai intensitas nyeri,
antara lain:
1. Verbal Rating Scale (VRSs)
Metoda ini menggunakan suatu word list untuk mendiskripsikan nyeri yang
dirasakan. Pasien disuruh memilih kata-kata atau kalimat yang menggambarkan
karakteristik nyeri yang dirasakan dari word list yang ada. Metoda ini dapat
digunakan untuk mengetahui intensitas nyeri dari saat pertama kali muncul sampai
tahap penyembuhan.
Penilaian ini menjadi beberapa kategori nyeri yaitu:
- tidak nyeri (none)
- nyeri ringan (mild)
- nyeri sedang (moderate)
- nyeri berat (severe)

- nyeri sangat berat (very severe)

Gambar 5 Verbal Rating Scale


2. Numerical Rating Scale (NRSs)
Metoda ini menggunakan angka-angka untuk menggambarkan range dari
intensitas nyeri. Umumnya pasien akan menggambarkan intensitas nyeri yang
dirasakan dari angka 0-10. 0 menggambarkan tidak ada nyeri sedangkan 10
menggambarkan nyeri yang hebat.

Gambar 6 Numeric Rating Scale


3. Visual Analogue Scale (VASs)
Metode ini paling sering digunakan untuk mengukur intensitas nyeri. Metode ini
menggunakan garis sepanjang 10 cm yang menggambarkan keadaan tidak nyeri
sampai nyeri yang sangat hebat. Pasien menandai angka pada garis yang
menggambarkan intensitas nyeri yang dirasakan. Keuntungan menggunakan metode
ini adalah sensitif untuk mengetahui perubahan intensitas nyeri, mudah dimengerti
dan dikerjakan, dan dapat digunakan dalam berbagai kondisi klinis. Kerugiannya
adalah tidak dapat digunakan pada anak-anak dibawah 8 tahun dan mungkin sukar
diterapkan jika pasien sedang berada dalam nyeri hebat.

Gambar 7 Visual Analog Scale

4. The Wong-Baker Faces Pain Rating Scale


Metode ini dengan cara melihat mimik wajah pasien dan biasanya untuk menilai
intensitas nyeri pada anak-anak.

Gambar 8 Wong-Baker Faces Pain Rating Scale

H. Analgesik
Analgesik atau obat penghilang rasa sakit, adalah setiap anggota kelompok obat
yang digunakan untuk mencapai analgesia atau pembebasan dari nyeri. Penanganan nyeri
yang efektif harus mengetahui patofisiologi dan pain pathway sehingga penanganan nyeri
dapat dilakukan dengan cara farmakoterapi. Obat analgesik secara garis besar dibagi
menjadi 2 yaitu:

Non Opioid (Analgesik antipiretik dan AINS)

Opioid
Menurut WHO (2009) jika nyeri terjadi, harus ada pemberian obat analgesik oral

dengan segera. WHO membuat suatu urutan pemberian obat analgesik untuk penanganan
nyeri yang disebut dengan pain ladder. Awalnya pain ladder merupakan pedoman yang
dipakai untuk penanganan nyeri pada kasus kanker, tetapi sekarang secara luas digunakan
untuk penanganan semua jenis nyeri. Urutan pemberian analgesik adalah sebagai berikut:
nonopioid (misal parasetamol dan aspirin); kemudian, jika diperlukan, opioid ringan
(misal kodein); dan dilanjutkan opioid kuat seperti morfin, sampai pasien bebas dari rasa
sakit. Untuk menenangkan ketakutan dan kecemasan, obat tambahan "adjuvant" dapat
digunakan.

Gambar 9 WHO Pain Ladder (SWRWC, 2010)

I. Analgesik Non Opioid


1. Definisi dan Klasifikasi
Yang termasuk dalam analgesik non opioid adalah obat analgesik antipiretik
dan obat anti-inflamasi nonsteroid (AINS). Kedua golongan tersebut merupakan
kelompok obat yang banyak diresepkan oleh dokter dan beberapa dapat digunakan
oleh masyarakat umum tanpa resep dokter. Prototip obat golongan ini adalah aspirin,
oleh karena itu, obat golongan ini sering disebut aspirin-like drugs.
Klasifikasi AINS yang bermanfaat diterapkan dalam klinik adalah berdasarkan
selektifitasnya terhadapa siklooksigenase (COX).
Klasifikasi AINS :
i. AINS COX-nonselektif
Aspirin
Indometasin
Piroksikam
Ibuprofen
Naproksen
Asam mefenamat
ii. AINS COX-2-preferential
Nimesulid
Meloksikam
Nabumeton
Diklofenak
Etodolak
iii. AINS COX-2-selektif
Generasi 1
Selekoksib
Rofekoksib
Valdekoksib
Parekoksib
Eterikoksib
Generasi 2
Lumirakoksib

2. Mekanisme Kerja
Trauma/luka pada sel

Gangguan pada membran sel

Fosfolipid
Dihambat oleh
kortikosteroid

Enzim fosfolipase

Asam arakidonat
Enzim lipoksigenase

Enzim siklooksigenase

Dihambat oleh AINS


(aspirin-like drugs)
Hidroperoksid

Endoperoksid
PGG2, PGH

Leukotrien

PGE2,PGF2, PGD2

Prostasiklin

Tromboksan A2
Gambar 10 Biosintesis prostaglandin dan mekanisme kerja AINS

Enzim siklooksigenase terdapat dalam 2 isoform yaitu COX-1 dan COX-2.


COX-1 esensial dalam pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal di
berbagai jaringan khususnya ginjal, saluran cerna dan trombosit. Aktivasi COX-1 di
mukosa lambung menghasilkan prostasiklin yang bersifat sitoprotektif (menghambat
sekresi asam lambung). Tromboksan A2, yang disintesis trombosit oleh COX-1
menyebabkan agregasi trombosit, vasokonstriksi dan proliferasi otot polos.
COX-2 juga mempunyai fungsi fisiologis yaitu di ginjal, jaringan vaskuler dan
pada proses perbaikan jaringan. Prostasiklin yang disintesis COX-2 di endotel

makrovaskuler menyebabkan penghambatan agregasi trombosit, vasodilatasi dan efek


anti-proliferatif.

NYERI. Prostaglandin hanya berperan pada nyeri yang berkaitan dengan


kerusakan jaringan atau inflamasi. Prostaglandin menyebabkan sensitisasi reseptor
nyeri terhadap stimulus mekanik dan kimiawi. Jadi prostaglandin menimbulkan
hiperalgesia, kemudian mediator kimia seperti bradikinin dan histamin merangsang
dan menimbulkan nyeri yang nyata. Obat mirip aspirin tidak mempengaruhi
hiperalgesia atau nyeri yang ditimbulkan langsung prostaglandin. Hal ini
menunjukkan bahwa sintesis prostglandin dihambat oleh golongan obat ini dan
bukan blokade langsung pada reseptor prostaglandin.

EFEK ANALGESIK. Sebagai analgesik, obat mirip aspirin hanya efektif terhadap
nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang misalnya sakit kepala, myalgia,
atralgia dan nyeri lain yang berasal dari integumen, terutama terhadap nyeri yang
berkaitan dengan inflamasi. Golongan obat ini mengubah persepsi modalitas
sensorik nyeri, tidak mempengaruhi sensorik lain. Nyeri kronis pascabedah dapat
diatasi oleh obat mirip aspirin.

EFEK SAMPING. Kebanyakan obat ini bersifat asam sehingga lebih banyak
terkumpul di sel yang bersifat asam seperti lambung, ginjal dan jaringan inflamasi.
Sehingga efek sampingnya lebih nyata di tempat yang kadar asamnya tinggi. AINS
berpotensi menyebabkan efek samping pada 3 sistem organ : lambung, ginjal dan
hati. Efek samping meningkat terutama pada pasien lanjut usia.
a. Induksi tukak peptik yang kadang-kadang disertai anemia sekunder akibat
perdarahan saluran cerna, melalui hambatan prostaglandin dan prostasiklin.
b. Perpanjangan waktu perdarahan akibat penghambatan sintesis tromboksan A2.
c. Gangguan hemostasis ginjal akibat hambatan terhadap prostaglandin, terutama
pada pasien hipovolemia, sirosis hepatis dengan ascites dan gagal jantung,
berupa kecepatan filtrasi glomerulus dan aliran darah ginjal akan berkurang,
bahkan terjadi gagal ginjal akut.
d. Pada pemakaian lama dapat menyebabkan kerusakan hepar (peningkatan
SGOT dan SGPT).
e. Reaksi hipersensitivitas.

3. Pembahasan obat
a. Salisilat (aspirin)
Salisilat termasuk AINS non selektif. Salisilat bermanfaat untuk mengobati
nyeri tidak spesifik seperti sakit kepala, nyeri sendi, nyeri haid, neuralgia dan
mialgia. Dosis dewasa 325-650 mg per 3-4 jam.
b. Asetaminofen (paracetamol)
Paracetamol merupakan penghambat biosintesis prostaglandin yang lemah.
Efek analgesik serupa dengan salisilat. Jika dengan dosis terapi tidak memberi
manfaat, biasanya dosis besar tidak menolong. Efek samping berupa nefropati
analgesik bila digunakan dalam jangka waktu lama. Dosis dewasa 300mg-1g/kali.
Maksimal 4g/hari.
c. Pirazolon
Dalam kelompok ini termasuk dipiron, fenilbutazon dan oksifenbutazon.
Dipiron hanya diberikan bila dibutuhkan analgesik-antipiretik suntikan atau bila
pasien tidak tahan dengan analgesik-antipiretik yang lebih aman. Dosis dewasa
0,3-1g/hari. Fenilbutazon dan oksifenbutazon tidak lagi dianjurkan.
d. AINS lainnya :
a. Asam mefenamat
Efek analgesik serupa salisilat. Efek samping berupa dispepsia, diare,
diare berdarah, iritasi lambung. Dosis 2-3 kali 250-500mg sehari. Tidak
dianjurkan pada anak < 14 tahun dan wanita hamil.
b. Diklofenak
Termasuk kelompok preferential COX-2 inhibitor. Waktu paruh 1-3
jam. Diklofenak diakumulasi di cairan sinovial yang menjelaskan efek
terapi di sendi jauh lebih panjang dari waktu paruh tersebut. Efek samping
sama seperti obat AINS lainnya. Dosis dewasa 100-150mg/hari terbagi
dua atau tiga dosis.
c. Ketorolac
Merupakan analgesik poten yang tersedia untuk pemberian parenteral.
Sangat selektif menghambat COX-1, sehingga dianjurkan pemakaian

tidak boleh lebih dari 5 hari karena kemungkinan tukak lambung dan
iritasi lambung besar sekali.
Ketorolac IM sebagai analgesik pascabedah yang efektivitasnya
sebanding dengan morfin/meperidon dosis umum. Masa kerjanya lebih
panjang dan efek sampingnya lebih ringan. Dapat juga diberikan oral.
Dosis IM 30-60mg, IV 15-30mg dan oral 5-30mg.
d. Etodolak
Obat ini lebih selektif terhadap COX-2. Etodolak menghambat
bradikinin yang merupakan salah satu perangsang nyeri. Dosis 200400mg, 3-4 kali sehari.
e. Ibuprofen
Efek analgesik sama seperti aspirin. Efek samping terhadap saluran
cerna lebih ringan dibandingkan dengan aspirin. Efek samping lain yang
jarang seperti eritema kulit, sakit kepala, trombositopenia. Dosis dewasa
4x 400mg/hari. Tidak dianjurkan pada wanita hamil dan menyusui.
f. Ketoprofen
Efek analgesik sama efektif dengan ibuprofen. Efek samping sama
seperti AINS lain terutama gangguan di saluran cerna. Dosis dewasa 2
kali 100mg sehari.
g. Naproksen
Efek analgesik sama efektif dengan ibuprofen. Efek samping lebih
ringan daripada ketoprofen. Dosis dewasa untuk reumatik sendi adalah 2
kali 250-375mg sehari.
h. Indometasin
Efek samping sama seperti AINS pada umumnya. Tidak dianjurkan
pada anak, wanita hamil dan pasien dengan gangguan lambung.
Digunakan hanya bila AINS lain kurang berhasil. Dosis 2-4 kali 25mg
sehari. Untuk mengurangi gejala reumatik di malam hari bisa diberikan
50-100mg sebelum tidur.
i. Piroksikam

Indikasinya hanya untuk penyakit inflamasi sendi. Efek samping


terberat adalah tukak lambung. Dosis 10-20mg sehari, diberikan pada
pasien yang tidak respon dengan AINS yang lebih aman. Tidak dianjurkan
pada wanita hamil, pasien tukak lambung dan pasien yang sedang minum
antikoagulan.
j. Meloksikam
Tergolong preferential COX-2 inhibitor. Cenderung lebih menghambat
COX-2 daripada COX-1, tapi penghambatan terhadap COX-1 tetap nyata.
Dosis 7,5-15 mg sekali sehari. Efek samping terhadap saluran cerna
kurang dari piroksikam 20mg sehari
k. Nabumeton
Selektif menghambat iso-enzim prostaglandin untuk peradangan tapi
kurang efektif menghambat prostasiklin yang bersifat sitoprotektif. Efek
samping terutama terhadap saluran cerna lebih sedikit. Dosis 1g/hari.
l. Nimesulide
Merupakan

preferential

COX-2

inhibitor.

Indikasi

dan

efek

sampingnya serupa AINS lainnya. Karena efek hepatotoksisitasnya, obat


ini tidak lagi beredar.
m. COX-2 selektif
Obat kelompok penghambat COX-2 dikembangkan dengan harapan
bisa menghindari efek samping saluran cerna. Refekoksib terbukti kurang
menyebabkan gangguan gastrointestinal dibandingkan dengan naproksen,
namun karena efek kardiovaskulernya seperti trombosis dan serangan
jantung, ditarik dari peredaran. Tidak ada koksib yang terbukti lebih
efektif dari AINS non-selektif
Selekoksib tidak terbukti lebih aman dari AINS non-selektif. Dosis
60mg 1x1.
4. Pemilihan obat
a. Analgesik-antipiretik

pilihan

untuk

dipertimbangkan kondisi tubuh anak.

anak

sebaiknya

parasetamol.

Perlu

b. Untuk nyeri inflamasi pada penyakit reumatik tersedia banyak pilihan AINS.
Secara klinis, tidak ada perbedaan efektivitas di antara obat AINS. Yang menjadi
pertimbangan adalah waktu paruh, bentuk lepas lambat dan efek samping untuk
menentukan AINS bagi pasien tertentu.
c. Paling tidak mengenal dengan 4 obat AINS yang berbeda sehingga dapat
melakukan pemilihan sesuai dengan kondisi pasien. Dalam 4 obat tersebut harus
termasuk satu obat dengan waktu paruh panjang, satu obat dengan waktu paruh
singkat dan minimal dua jenis obat AINS dari kelas kimiawi lain.
d. Penilaian hasil terapi AINS, minimal membutuhkan 7 hari sebelum peningkatan
dosis sesuai yang dianjurkan.
e. Mulai dari dosis kecil, tingkatkan bertahap sampai dosis maksimal yang
dianjurkan, bila respon tidak memuaskan baru ganti dengan salah satu dari 4
AINS yang telah dikenal.
(Gan dan Wilmana, 2008)

J. Analgesik Opioid
1. Definisi
Morfin, agonis opioid prototipikal, telah lama diketahui meredakan nyeri berat
dengan khasiat yang luar biasa. Bunga opium poppy adalah sumber opium mentah
yang pada tahun 1803, Sertrner berhasil mengisolasi morfin yang merupakan
alkaloid murni. Morfin merupakan obat standar untuk mengukur kekuatan obat-obat
analgesik. Obat-obatan sebangsa morfin ini secara kolektif dikenal sebagai analgesik
opioid. Analgesik opioid mencakup derivatif alami, semisintetik, dan sintetik dari
morfin (Katzung et al, 2012).
2. Mekanisme kerja
Alkaloid opioid (misalnya, morfin) menghasilkan analgesia melalui tindakan
pada reseptor di sistem saraf pusat (SSP) yang merespon peptida endogen tertentu
dengan opioid seperti sifat farmakologis. Istilah umum saat ini digunakan untuk zatzat endogen adalah peptida opioid endogen (Katzung et al, 2012).
Reseptor opioid tersebar luas diseluruh jaringan system saraf pusat, tetapi lebih
terkonsentrasi di otak tengah yaitu di sistem limbic, thalamus, hipothalamus corpus
striatum, system aktivasi retikuler dan di korda spinalis yaitu substantia gelatinosa dan

dijumpai pula di pleksus saraf usus. Molekul opioid dan polipeptida endogen
(metenkefalin, beta-endorfin, dinorfin) berinteraksi dengan reseptor morfin dan
menghasilkan efek (Latief et al, 2001).
Reseptor tempat terikatnya opioid disel otak disebut reseptor opioid dan dapat
diidentifikasikan menjadi 3 golongan seperti tertera pada gambar di bawah ini.

Gambar 11 Reseptor Opioid (Katzung et al, 2012).

Suatu opioid mungkin dapat berinteraksi dengan semua jenis reseptor akan
tetapi dengan afinitas yang berbeda, dan dapat bekerja sebagai agonis, antagonis, dan
campuran (Dewoto, 2008; Sardjono, 2001).

Gambar 12 Mekanisme reseptor potensial obat analgesik (Katzung et al, 2012).

Neuron aferen primer yang berasal dari perifer membawa sinyal rasa sakit ke
cornu dorsal medula spinalis, yang mana neuron tersebut bersinapsis dengan neuron
sekunder menggunakan neurotransmiter glutamat dan neuropeptida. Rangsang nyeri
dapat dilemahkan di perifer (di bawah kondisi inflamasi) oleh opioid yang bekerja
pada reseptor -opioid (MOR). Potensial aksi yang mencapai cornu dorsal dapat
dilemahkan pada akhiran presinaptik oleh opioid. Opioid juga dapat menghambat
neuron postsynaptic dengan mempengaruhi reseptor tachykinin (NK1) dan reseptor
neuropeptida lainnya (Katzung et al, 2012).

Gambar 13 Mekanisme aktivasi neuron inhibitor (Katzung et al, 2012).

Sirkuit lokal batang otak yang mendasari efek modulasi dari efek analgesia
yang dimediasi reseptor -opioid (MOR) pada jalur desenden. Neuron inhibitor rasa
sakit secara tidak langsung diaktifkan oleh opioid (eksogen atau endogen), yang
menghambat

interneuron

GABAergic.

Hal

ini

menyebabkan

peningkatan

penghambatan proses nosiseptif di cornu dorsal sumsum tulang belakang (Katzung et


al, 2012).

3. Efek Obat Opioid


Obat opioid mempunyai persamaan dalam hal pengaruhnya pada reseptor
opioid; karena itu efeknya pada berbagai organ tubuh juga mirip. Perbedaan yang ada
menyangkut kuantitas, afinitas pada reseptor dan tentu juga kinetik obat yang
bersangkutan. Secara umum, efek obat-obat opioid antara lain:
a. Efek sentral ;
1) Menurunkan persepsi nyeri dengan stimulasi (pacuan) pada reseptor opioid
(efek analgesia).
2) Pada dosis terapik normal, tidak mempengaruhi sensasi lain.

3) Mengurangi aktivitas mental (efek sedatif).


4) Menghilangkan konflik dan kecemasan (efek tranquilizer).
5) Meningkatkan suasana hati (efek euforia), walaupun sejumlah pasien
merasakan sebaliknya (efek disforia).
6) Menghambat pusat respirasi dan batuk (efek depresi respirasi dan antitusif).
7) Pada awalnya menimbulkan mual-muntah (efek emetik), tapi pada akhirnya
menghambat pusat emetik (efek antiemetik).
8) Menyebabkan miosis (efek miotik).
9) Memicu pelepasan hormon antidiuretika (efek antidiuretika).
10) Menunjukkan perkembangan toleransi dan dependensi dengan pemberian
dosis yang berkepanjangan.
b. Efek perifer ;
1) Menunda pengosongan lambung dengan kontriksi pilorus.
2) Mengurangi motilitas gastrointestinal dan menaikkan tonus (konstipasi
spastik).
3) Kontraksi sfingter saluran empedu.
4) Menaikkan tonus otot kandung kencing.
5) Menurunkan tonus vaskuler dan menaikkan resiko reaksi ortostastik.
6) Menaikkan insidensi reaksi kulit, urtikaria dan rasa gatal karena pelepasan
histamin, dan memicu bronkospasmus pada pasien asma.
c. Efek Samping
1) Perilaku gelisah
2) Depresi pernafasan
3) Mual dan muntah
4) Peningkatan tekanan intrakranial
5) Sembelit
6) Retensi urin
7) Urtikaria
(Sardjono, 2001; Katzung et al, 2012).

4. Penggolongan obat opioid


Opioid dibagi menjadi beberapa kelompok antara lain: Opioid agonis kuat,
opioid agonis parsial, opioid campuran agonis-antagonis, antitusif, opioid antagonis,
dan opioid lainnya.

Gambar 14 Ringkasan berbagai obat Opioid, Subtitusi Opioid dan Antagonis Opioid
(Katzung et al, 2012).

Nyeri yang parah konstan biasanya berkurang dengan analgesik opioid dengan
aktivitas intrinsik yang tinggi. Rasa sakit yang terkait dengan kanker dan penyakit terminal
lainnya harus diperlakukan secara agresif dan sering memerlukan pendekatan multidisiplin
untuk manajemen yang efektif. Kondisi tersebut memerlukan penggunaan analgesik opioid

poten secara terus menerus dengan mempertimbangkan tingkat toleransi dan ketergantungan.
Hal tersebut bukan berarti halangan untuk menyediakan perawatan terbaik dan peningkatan
kualitas hidup pasien.
Penelitian menunjukkan bahwa pemberian obat opioid secara fixed interval (yaitu,
dosis biasa pada waktu yang dijadwalkan) lebih efektif dalam mencapai analgesia daripada
dosis yang diberikan hanya saat rasa nyeri muncul. Selain itu kini terdapat juga bentuk
sediaan baru opioid yang memungkinkan pelepasan lebih lambat. Keuntungan yang
didapatkan dari obat lepas lambat adalah efek analgesia yang lebih lama (Katzung et al,
2012).

KESIMPULAN
1. Nyeri merupakan pengalaman sensori dan emosi yang tidak menyenangkan dimana
berhubungan dengan kerusakan jaringan atau potensial terjadi kerusakan jaringan.
2. Nyeri dibagi menjadi tiga yaitu: Nyeri nosiseptif yang berasal dari inflamasi jaringan,
nyeri neuropatik yang berasal tar neuron dan nyeri campuran
3. Perjalanan nyeri dari sumber rasa sakit meliputi proses transduksi, transmisi, modulasi,
dan persepsi.
4. Analgesik merupakan obat yang dapat menghilangkan rasa nyeri. Dibagi menjadi 2
golongan besar yaitu: Non opioid dan opioid.
5. WHO membuat suatu pedoman pemberian analgesia untuk kasus nyeri yang disebut pain
ladder yang mengurutkan pemberian obat analgesia mulai dari yang paling lemah hingga
yang paling poten.
6. Mekanisme obat non-opioid terutama menghambat enzim siklooksigenase (COX)
sehingga menghambat terjadinya produksi substansi seperti prostaglandin, tromboxan
yang selanjutnya menghambat transduksi neuron.
7. Mekanisme obat opioid terutama mempengaruhi reseptor opioid yang tersebar di neuron
sentral dan perifer dan bekerja dengan demodulasi potensial aksi dari neuron-neuron
tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

Anthony SF. 2010. Harrison's Internal Medicine, 18th Edition. USA: McGraw Hill, pp:
275-292.
Baron R. 2006. Mechanisms of Disease: Neuropathic Pain-a Clinical Perspective. Nature
Clinical Practice: Neurology. 2(2).
Benzon et al. 2005. The Assesment of Pain, In Essential of Pain Medicine and Regional
Anaesthesia, 2nd ed, Philadelphia.
Davis MP. 2007. What is new in neuropatic pain? Support Care Cancer. 15 (4): 363-372
Dewoto HR. 2008. Farmakologi dan Terapi : Analgesik opioid dan antagonis. Edisi 5.
Jakarta, Balai Penerbit FKUI : 210-229.
Gan S, Wilmana PF (2008). Farmakologi dan Terapi : Analgesik-antipiretik, analgesik antiinflamasi nonsteroid, dan obat gangguan sendi lainnya. Edisi 5. Jakarta, Balai
Penerbit FKUI : 230-246.
Hartwig MS dan Wilson LM. 2005. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit
Edisi 6. Jakarta: EGC.
Katzung BG,Masters SB, Trevor AJ. 2012 . Basic and Clinical Pharmacology. 12th edition.
USA: Lange McGraw-Hill Company.
Kidd BL and Urban LA. 2001. Mechanisms of Infammatory Pain. Br. J. Anaesth. 87: 3-11.
Latief SA, Suryadi KA, Dachlan MR 2001. Petunjuk Praktis Anestesiologi. Edisi II.
Jakarta:Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-UI.
Mangku G. 2005. Nyeri dan Mutu Kehidupan. Denpasar: Buletin IDI.
Melati E. 2003. Pediatric Pain Management In Trauma, Bagian/SMF Anestesiologi dan
Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya, Palembang.
Meliala L. 2004. Terapi Rasional Nyeri: Tinjauan Khusus Nyeri Neuropatik. Jogjakarta:
Aditya Media.
Merskey H. . 2005. Pharmacology of Inflamatory Pain ; The Paths of Pain 1975 2005.
USA: IASP Press Seattle, p. 177.
Morgan

GE. 1996. Pain Management, In: Clinical


Stamford:Appleton and Lange, pp: 274-316.

Anesthesiology

2nd

ed.

Price SA and Wilson LM. 2008. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi
6. Jakarta: EGC, pp: 1063-1101.
Ritchie M. 2011. Mixed Pain. Midlife and Beyond. 41: 624-627.

Setiyohadi B et al. 2009. Nyeri. Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi V.
Jakarta: Interna Publishing.
SWRWC. 2011. WHO Pain Ladder with Pain Management Guidelines.
http://www.southwesthealthline.ca/healthlibrary_docs/B.5.3.WHOPainLadder.pdf diakses November 2014.
Wibowo S. 2001. Farmakoterapi dalam neurologi, Jakarta: Salemba Medika.
Woolf CJ. 2004. Pain: Moving from ympton control toward mecanism-sesific pharmacologic
management. Ann Intern Med. 140: 441-451.
World

Health
Organization.
2009.
WHOs
Pain
Relief
www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/ - diakses November 2014.

Ladder.

Xu Q and Yaksh TL. 2011. A brief comparison of the pathophysiology of inflammatory


versus neuropathic pain. Curr Opin Anaesthesiol. 24(4): 400407.