Con su inmensa diversidad biolgica, el mar constituye una fuente inagotable de nuevas

sustancias para el tratamiento de numerosas enfermedades

Jos C. Jimnez, Marta Marl, Andrs M. Francesch,
Carmen Cuevas, Mercedes Alvarez y Fernando Albericio

n el transcurso de los ltimos veinte aos,

el mar se ha convertido en la principal
fuente natural de molculas bioactivas.
Ello resulta lgico si consideramos que
su extensin abarca el 70 por ciento del
globo y su diversidad biolgica, el 95 por ciento
de la biosfera. Agrguese otro factor de inters: el
1,8 por ciento de los extractos marinos muestran
actividad en ensayos in vitro; ese valor baja al 0,4
por ciento en los extractos terrestres.
Esta mayor actividad responde a diversos factores.
De entrada, uno de carcter histrico. La vida naci
en el mar; por tanto, lleva ms tiempo evolucionando en ese medio. Otro factor es la presin evolutiva. Hay ecosistemas marinos con una densidad de
especies mayor que la de una selva tropical; por
ejemplo, los arrecifes de coral. En tales ecosistemas
la competitividad es muy intensa, lo que favorece
la supervivencia de quien mejora continuamente
sus medios de defensa y de ataque.

Organismos marinos
productores de molculas bioactivas
En la bsqueda de organismos marinos productores
de molculas de inters, la atencin se centra en
especies de cuerpo blando, ssiles o dotadas de un
movimiento lento y primitivos desde el punto de
vista filogentico. Se trata de unas caractersticas
bastante comunes en el medio marino, sobre todo
en aguas clidas. La supervivencia de los organismos que las poseen no se basa en la velocidad de
natacin ni en defensas fsicas (conchas o espinas),
sino en la generacin de arsenales qumicos depurados, productos de un metabolismo secundario de
elevada complejidad, que se utilizan para el ataque
y la defensa frente a otras especies.
INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2007

Numerosas especies que antao disponan de caparazn lo perdieron durante su evolucin a favor de
una defensa qumica. Las especies ssiles generan
toxinas que impiden el asentamiento de otras. Para
las especies que obtienen alimento mediante la filtracin del agua, las toxinas operan como antibiticos
frente a la multitud de organismos unicelulares con
los que entran en contacto constante.
El mecanismo de accin de estas molculas se
dirige principalmente hacia motivos biolgicos muy
conservados en el curso de la evolucin, por lo que
resulta efectivo incluso contra especies terrestres.
Estos compuestos pueden ser expulsados al agua
en respuesta a una amenaza o inoculados mediante
inyeccin con un aguijn. Tambin pueden ser simplemente acumulados en el organismo para matar
al agresor que los ingiere, salvando as al resto de
la colonia y disuadiendo a futuros atacantes.

Desarrollo de un producto marino

La investigacin de productos naturales de origen
marino comenz en el ecuador del siglo pasado,
con el trabajo pionero de Werner Bergman, de la
Universidad de Yale. Su auge se alcanz decenios ms tarde, merced a las aportaciones de John
Faulkner, de la Universidad de California, Paul
J. Scheuer, de la de Hawai, Kenneth L. Rinehart,
de la de Illinois, y Murray H. G. Munro, de la Universidad neozelandesa de Canterbury.
El estudio de un producto marino consta de varias
etapas: recoleccin de especmenes, determinacin
de su taxonoma, aislamiento de extractos o molculas susceptibles de mostrar actividad, evaluacin
de su actividad, determinacin de la estructura de
la molcula (o molculas) responsable de la actividad y diseo de procesos qumicos que asegu75

A. MARIN/Investigacin y Ciencia

1. DE LAS ESPECIES MARINAS se extraen numerosos

compuestos con aplicaciones farmacolgicas.

76

INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2007

JOSE C. JIMENEZ, MARTA MARFIL, ANDRES M. FRANCESCH, CARMEN CUEVAS, MERCEDES ALVAREZ Y FERNANDO ALBERICIO

ren el suministro de la molcula en

cuestin.
El proceso de recoleccin es tedioso. No slo depende de la cuanta
disponible para su investigacin, sino
tambin de condiciones externas,
como la autorizacin administrativa. En esa etapa importa determinar
tambin la identidad taxonmica de
la especie. Junto con las tcnicas de
buceo en medios normalmente hostiles para el organismo humano, han
mejorado los protocolos de purificacin, aumentando as la cantidad
total de muestra til.
Por lo que concierne a la determinacin de la actividad de la molcula
de inters, se han venido incorporando nuevas tcnicas que han aumentado la velocidad y la fiabilidad del
ensayo, reducindose as la cantidad
de muestra necesaria. Los procesos
de rastreo automatizado a gran escala
analizan la actividad de una cantidad
elevada de muestras distintas en un
intervalo de tiempo menor que el
necesario para su obtencin.
Una vez localizada una molcula
de inters, se procede a la determinacin de su estructura qumica. A
este respecto, el desarrollo de las
tcnicas de espectrometra de masas
y de resonancia magntica nuclear
ha resultado crucial. Las tcnicas de
determinacin de la masa molecular
requieren cada vez menos cantidad
y ms complejidad en la muestra.
Para ciertas molculas se recurre a
los rayos X.
El desarrollo de procesos de sntesis asegura el suministro de la
molcula activa para su produccin
masiva y comercializacin con independencia de la fuente natural.
En mltiples ocasiones no resulta
rentable la extraccin de una fuente natural. En general, no es viable
el cultivo controlado de las especies, cuyo hbitat natural se insiere
en ecosistemas demasiado complejos para simularlos al depender de
otros organismos, como simbiontes
o presas, para su supervivencia. Se
estima que el 50 por ciento de las
estructuras marinas han acabado de
resolverse o han debido corregirse
tras su sntesis en el laboratorio.
Por ltimo, la ruta sinttica de un
compuesto activo permite abordar la
creacin de compuestos semejantes
para optimizar alguna de sus propiedades qumicas y farmacolgicas:
INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2007

2. LA RECOLECCION E IDENTIFICACION de especies marinas han avanzado merced al

desarrollo de las tcnicas de buceo en medios normalmente hostiles para el organismo
humano.

solubilidad, estabilidad, potencia,

toxicidad, etctera. Y tambin para
mejorar las propiedades ADME (absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin).

Compuestos peptdicos
Un pptido consiste en una cadena
de aminocidos unidos mediante enlaces amida de manera similar a las
protenas, pero mientras stas suelen
estar compuestas de centenares de
aminocidos, los pptidos suelen
contar con menos de cien.
Hay 20 aminocidos codificados
en el ADN. Se denominan naturales

o proteinognicos, porque corresponden a los componentes bsicos de las

protenas. Pero los pptidos pueden
incorporar tambin otros aminocidos no cifrados por codones nucleotdicos. Asimismo, en los pptidos
se encuentran tambin heterociclos,
cidos alifticos, azcares y otros
componentes estructurales.
La sntesis de las protenas se realiza mediante el metabolismo primario,
que ha persistido en el curso de la
evolucin. Los motivos no proteinognicos se introducen mediante procesos del metabolismo secundario,
propio de cada especie.

3. ELYSIA RUFESCENS, molusco marino sin caparazn del que se extrae el kahalalido F.

77

COMPUESTOS PEPTIDICOS
Una de las familias de sustancias de origen marino con mayor potencial farmacolgico son los compuestos peptdicos. Aqu se muestra la estructura qumica
de algunas de las molculas que ya se han sometido a ensayos clnicos.
D-alo-Ile
D-Val
O
H
N

Val

D-alo-Ile
D-alo-Thr

D-Pro

O
H
N

H
N

N
H

D-Val

H
N

N
H

O
O

NH

HN
O

Thr

H2N

OH

HN

HN

NH

Orn

Val

Phe

D-Val

(Z)-Dhb

NH
O

Kahalalido F

5-Mehex

N-Me-Tyr(Me)
Pro
OMe
O

Leu
N

N
Me

O
O

O
Me

NH
O

Me

Thr
O
OH

Pro
O

Me
N

N
H

N
O

NH

Ciclodepsipptidos

D-N Me-Leu

(2S, 4S)-Hlp
(3S, 4R, 5S)-Ist

Dolaval

Aplidin

Val
H
N

O
N

O
N
H

R
S

R=

Dolastatina 10

R=

Dolaval

H
N

N
O

Pro

O
N

Pro

N
O

R=

N
O

R=

78

TZT-1027

N-Me-Val

Val

H
N

Las estructuras no proteinognicas aumentan la selectividad de la

molcula en cuestin ante su diana
biolgica correspondiente. Refuerzan,
adems, su resistencia a la degradacin. Este segundo efecto reviste
suma importancia, pues todos los organismos gozan de capacidad para
hidrolizar protenas y, por extensin,
pptidos formados slo por aminocidos naturales.
Los productos naturales peptdicos
de origen marino, muy ricos en motivos no proteinognicos, presentan as
una actividad biolgica de notable
inters. En contrapartida, tales componentes constituyen una dificultad
aadida a su sntesis.
El desarrollo de mtodos en fase
slida, iniciado en los aos sesenta del siglo pasado por Merrifield,
aceler el descubrimiento de nuevos
compuestos activos con estructura
peptdica. En lneas generales, se
trata de desarrollar (hacer crecer)
el pptido sobre un polmero insoluble. Al poder realizar las purificaciones en cada paso y mediante
una simple filtracin, el tiempo de
sntesis peptdica se acorta de varios
meses a pocos das. El proceso, al
ser automatizable, puede aplicarse
a la sntesis de extensas bibliotecas
de compuestos para la bsqueda de
nuevos agentes teraputicos.

Dolastatina 15
LU103793

Entre los compuestos antitumorales mencionaremos el kahalalido F.

Con tan extico nombre se designa
el compuesto antitumoral ms activo de una familia formada por once
pptidos (kahalalidos A-H, J, M y O).
Descubierto en el distrito hawayano
de Kahala (de aqu su nombre). Se
trata de un ciclodepsipptido: esto es,
contiene un enlace ster adems de
enlaces peptdicos. El kahalalido F
se extrajo de Elysia rufescens, un
molusco marino sin caparazn, y del
alga Bryopsis pennata, que forma
parte de la dieta del molusco. Para
sintetizarlo, el molusco captura cloroplastos del alga y los incorpora a
su metabolismo secundario. El kahalalido F forma parte del arsenal
defensivo del invertebrado. Mientras
que el rendimiento de extraccin del
compuesto del alga es de un 0,001
por ciento, en el molusco se extrae
hasta el 0,1 por ciento de la masa
total deshidratada.
INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2007

JOSE C. JIMENEZ, MARTA MARFIL, ANDRES M. FRANCESCH, CARMEN CUEVAS, MERCEDES ALVAREZ Y FERNANDO ALBERICIO

Tras comprobarse su baja toxicidad en la fase clnica I, el kahalalido F se encuentra en ensayos

clnicos de fase II para carcinoma
hepatocelular, cncer de pulmn no
microctico y melanoma. El anlisis
COMPARE negativo del Instituto
Nacional del Cncer de EE.UU.
indica que el compuesto presenta
un mecanismo de accin distinto
del resto de molculas antitumorales conocidas. Se ha observado
que el kahalalido A, miembro de
la familia, presenta actividad antimicobacteriana.
Otro ciclodepsipptido de inters
es el Aplidin. Aislado a partir de
un tunicado, Aplidium albicans, se
ha sometido a ensayos de fase II para
cncer renal, colorrectal, pncreas,
melanoma, cncer de pulmn de clula pequea (SCLC, de small cell
lung cancer), cncer de pulmn de
clula no pequea (NSCLC), cncer
de cabeza y cuello de tero, carcinoma medular de tiroides, linfoma
no Hodgkin, cncer de prstata y
vejiga y mieloma mltiple. Se han
realizado tambin ensayos de fase I
en leucemias agudas y tumores slidos peditricos. Por lo observado,
el frmaco no presenta hematotoxicidad significativa.
El Aplidin se asla en una proporcin muy reducida del organismo marino. Se obtuvo inicialmente
mediante semisntesis a partir de la
didemnina A, un pptido de la misma
familia, ms abundante pero menos
activo. En la actualidad, Aplidin
se produce mediante sntesis totalmente qumica, lo que asegura una
produccin estable.

4. APLIDIUM ALBICANS, tunicado del que se extrae el Aplidin.

tran propiedades antimitticas, esto

es, impiden la divisin celular al inhibir la polimerizacin de la tubulina.
Otra familia destacada son las
conotoxinas. Constan de entre 8 y
31 aminocidos. Se aslan de conos,
un gnero de moluscos marinos que
comprende ms de 500 especies. Estos organismos inyectan a sus vctimas un poderoso veneno paralizante,
que consta de hasta 200 molculas
bioactivas distintas. Se alimentan de
gusanos, otros moluscos o incluso
de peces. En la actualidad se dispone de una biblioteca de conotoxinas

de ms de 50.000 compuestos y de
ms de 100 patentes con el trmino
conotoxina.
Las conotoxinas se dividen en
subgrupos en funcin de su accin
biolgica y composicin. Operan
como agonistas o antagonistas de
receptores de la protena G; pueden
asimismo bloquear de forma selectiva canales de iones. Desarrollan una
actividad analgsica y se aplica en
la terapia de patologas del sistema
nervioso central. La punta de lanza
de esta familia de compuestos corresponde al SNX-111. Esta -conotoxi-

Pentapptidos
y pptidos mayores
Las dolastatinas son pentapptidos
lineales que se obtienen del molusco Dolabella auricularia o liebre de
mar. Presentan motivos no proteinognicos en su secuencia, entre ellos
un enlace tipo ster (depsipptidos).
Su bajo peso molecular facilita la
sntesis qumica. Los miembros ms
importantes son las dolostatinas 10
y 15, cuya actividad anticancergena
se ha sometido a estudios clnicos.
Tambin han entrado en fase clnica
un derivado sinttico de cada una de
ellas: el TZT-1027 para la dolostatina 10 y el LU103793 para la dolostatina 15. Todos estos compuestos muesINVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2007

5. DOLABELLA AURICULARIA, molusco del que se obtienen las dolastatinas.

79

COMPUESTOS HETEROCICLICOS ALCALOIDES

Un gran nmero de los compuestos de origen marino con bioactividad son alcaloides, es decir, cuentan con uno o ms
tomos de nitrgeno en su estructura qumica. Se presentan aqu algunos ejemplos.

MeN

H2N

H2N

N
Cl

Me

N
H

NH

Isobatzellina C
(pirroloquinolina)

Pirido[2,3,4-kl]acridina

Plakinidina D

HO
N
OH

NH2

O
AcO

Me

5
N

MeO

S
H
Me

HO

OH
Manzamina A

Me

OH

HO

OSO3Na

HO

CO2CH3
O

Trabectedina o ET-743
Yondelis TM
(ecteinascidina)

Variolina B

OH

N
O

N
H

Me
N

H2N

OMe

NH
HO

OH

MeO2C
N
N

OH
OCH3
Lamellarina O

na de 25 aminocidos se ha aprobado
para el tratamiento del dolor crnico en enfermos con cncer o sida;
multiplica por mil la eficacia de la
morfina y no manifiesta los efectos
secundarios de sta. Varios laboratorios farmacuticos esperan comercializar pronto otros compuestos de
esta familia para el tratamiento del
dolor, el Alzheimer, la esquizofrenia,
el asma y la epilepsia.
80

HO
OH
Dictiodendrina A

Compuestos heterocclicos
alcaloides
Los compuestos heterocclicos corresponden a molculas que incluyen
heterotomos (tomos distintos del
carbono) en un anillo de entre tres
y siete tomos. El trmino alcaloide
se refiere originariamente a los compuestos naturales aislados mediante
extraccin en medio cido, que muestran, por tanto, un comportamiento

OH HO

OH

Halitulina

bsico (alcalino). Estas sustancias

fueron las primeras en aislarse de
fuentes naturales con actividad de
inters. Mas tarde se comprob que
dicho comportamiento bsico se debe
a la presencia de nitrgeno. Estos
compuestos se sintetizan mediante
el metabolismo secundario, propio
de cada especie, a partir, sobre todo,
de aminocidos naturales altamente
modificados.
INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2007

6. CONUS GEOGRAPHUS. De ste y otros

moluscos del gnero de los conos se
extraen las conotoxinas.

Pirroloquinolinas
Las pirroloquinolinas se obtienen de
esponjas. En el esqueleto de estas
molculas encontramos un tetrahidropirrol y una quinolina, que les dan
nombre. De manera ms pormenorizada, las esponjas del gnero Zyzzya
producen damirona C, discorhabdina A y makaluvaminas A-F y H-N;
las esponjas Batzella sp. sintetizan
batzellinas AC, isobatzellinas A-D;
Damiria sp. damironas A-B; Histodermella sp. makaluvamina G. En
Latrunculia sp. y Prianos melanos se
han hallado las discorhabdinas A-D,
pirroloquinolinas de mayor complejidad. Su inters reside en una notable
actividad citotxica combinada con
la habilidad de algunas de bloquear
la funcin estructural de la topoisomerasa II, lo que las convierte en
interesantes para tratamientos antitumorales.

JOSE C. JIMENEZ, MARTA MARFIL, ANDRES M. FRANCESCH, CARMEN CUEVAS, MERCEDES ALVAREZ Y FERNANDO ALBERICIO

Plakinidinas
y piridoacridinas
El descubrimiento de sustancias
naturales de este tipo resulta muy
atractivo desde el punto de vista
farmacutico, pues la mayora de
los compuestos comerciales actuales pertenecen a esta clase, por lo
que sus probabilidades de xito son
mayores. Sin embargo, hasta los aos
setenta del siglo pasado apenas se
haban aislado metabolitos de fuentes marinas que incluyeran nitrgeno
en su estructura. En una revisin de
estudios de 304 compuestos publicada por Faulkner en 1977, que cubra
los tres aos precedentes, aparecen
slo 32 compuestos nitrogenados.
El refinamiento de las tcnicas de
aislamiento (sobre todo las de purificacin de compuestos polares solubles en agua) y los mtodos de aislamiento monitorizados por tcnicas
de bioensayo dieron un giro busco
a la situacin. De las 11.964 estructuras de origen marino recogidas en
la base de datos MarinLit, 3564 (el
29,8 por ciento) contienen al menos
un tomo de nitrgeno; el 22,8 por

ciento contienen 2 o ms tomos

de nitrgeno.
La mayora de los nuevos compuestos marinos de esta clase se obtienen de esponjas, aunque tambin
se han extrado de organismos tan
dispares como moluscos, corales,
algas y ascidios, entre otros.

Las plakinidinas A-C se aislaron de

la esponja Plakortis. Son alcaloides
eficaces contra el parsito gastrointestinal Nippostrongylus brasiliensis.
La plakinidina D se aisl de dos ascidias, Didemnum sp., originaria de
Indonesia, y Didemnum rubeum, colectado en la Repblica de Palau.

7. KIRKPATRICKIA VARIOLOSA, esponja

roja de la que se obtienen las variolinas.

INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2007

81

o clulas cancerosas de la nasofaringe o del colon humano.

Las piridoacridinas citotxicas frenan la proliferacin celular, el crecimiento celular o ambos. Operan
sobre la maquinaria de reproduccin:
se intercalan en la doble hlice del
ADN o bien inhiben enzimas implicadas en la replicacin del ADN.

8. ECTEINASCIDIA TURBINATA, tunicado caribeo del que se aslan las ecteinascidinas.

Dentro del grupo de alcaloides

policclicos aromticos destaca una
serie de compuestos que presentan
en su estructura la piridoacridina,
un sistema tetracclico. El primer
alcaloide de este grupo, la amfimedina, se caracteriz en 1983. Desde
entonces se han descrito ms de 40
compuestos relacionados procedentes de organismos tan dispares como
esponjas, tunicados, una anmona y
un prosobranquio. Se han propuesto
dos hiptesis para explicar tan variada procedencia. De acuerdo con la
primera, el origen de esos productos
naturales son los microorganismos
marinos que se hallan en simbiosis
con invertebrados de los distintos

grupos. La segunda hiptesis defiende que el propio husped genera los

productos en cuestin a partir de los
aminocidos aromticos presentes en
el metabolismo de la mayora de los
organismos marinos.
De las sustancias en cuestin, las
piridoacridinas revisten inters no
slo por su estructura indita, sino
tambin por su notable actividad biolgica y farmacolgica. Por ejemplo,
la ascididemina activa la salida de
iones calcio del retculo sarcoplasmtico de manera similar a la cafena,
siendo siete veces ms potente que
sta. La mayora de los compuestos
de este grupo muestran citotoxicidad
ante linfoblastos, clulas leucmicas

En 1994, el equipo de Munro aisl las variolinas de la esponja roja

Kirkpatrickia variolosa, recogida en
aguas de la Antrtida. Integra un grupo de cuatro alcaloides: variolina A,
B, D y N-(3)-metiltetrahidrovariolina B. Reviste un inters notable
por motivos biogenticos y estructurales. Las variolinas constituyen el
nico ejemplo de producto natural
con un sistema heterocclico condensado de piridopirrolopirimidina,
sustituido por un grupo hidroxilo y
un amino.
Segn los ensayos in vitro, la variolina B es la que presenta mayor
actividad ante la lnea celular de
leucemia P-388 y ante el virus del
herpes simplex tipo I. La variolina
A y la N(3)-metiltetrahidrovariolina B presentan menor actividad frente a P-388, pero esta ltima muestra
una actividad notable frente a HCT116 (lnea celular del tumor humano
de colon) y Saccharomyces cerevisiae. La variolina D se mostr inactiva en todos los ensayos. Hasta la
fecha se han publicado tres mtodos
de sntesis de la variolina B y varias
rutas para la obtencin de la desoxivariolina B.

Ecteinascidinas y manzaminas

9. LAMELLARIA sp., molusco prosobranquio del que se extrae la lamellarina A.

82

Las ecteinascidinas se aislaron del

tunicado caribeo Ecteinascidia turbinata. Muestran una potente actividad antiproliferativa ante una gran
variedad de tumores. Ello las ha convertido en candidatos atractivos para
su desarrollo como agentes anticancergenos y como objetivo sinttico.
El frmaco Yondelis (trabectedina,
ET-743) desarrolla la mayor actividad antitumoral; se encuentra en fase
clnica II en Europa y EE.UU. para
sarcomas de tejidos blandos, cncer
de ovario, endometrio y mama. Hasta
la fecha, se han descrito dos mtodos
de sntesis del Yondelis (trabectedina). Asimismo, se ha desarrollado un
proceso semisinttico que asegura su
INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2007

JOSE C. JIMENEZ, MARTA MARFIL, ANDRES M. FRANCESCH, CARMEN CUEVAS, MERCEDES ALVAREZ Y FERNANDO ALBERICIO

Variolinas

produccin industrial. Este proceso

utiliza como producto de partida la
cianosafracina B, un antibitico de
origen bacteriano que se produce a
partir de la fermentacin de la bacteria Pseudomonas fluorescens. Mediante la modificacin de este antibitico se accede a otros compuestos
de la misma familia, entre los que
se encuentra Yondelis.
Otros alcaloides marinos de inters son las manzaminas. Igual que
las ecteinascidinas, las manzaminas
se caracterizan por la presencia de
un ncleo de -carbolina unida a un
sistema policclico complejo. Desde
el aislamiento de la manzamina A
de la esponja Okinawan del gnero
Haliclona, ms de 40 alcaloides del
mismo grupo se han aislado de nueve
esponjas distintas.
Las manzaminas muestran propiedades citotxicas, insecticidas y
antibacterianas. Desarrollan, asimismo, una importante actividad curativa
contra la malaria en animales modelo. La mayora de los medicamentos
contra la malaria, la tuberculosis, la
toxoplasmosis y otras patologas infecciosas no erradican la enfermedad.
Adems, empiezan a despertar resistencia o rinden efectos secundarios.
De ah la necesidad de idear nuevos
frmacos, menos txicos, capaces de
erradicar dichas enfermedades. Ello
explica el inters de las manzaminas,
considerada su eficacia potencial en
el tratamiento de estos trastornos.
Llama la atencin la notable diversidad de manzaminas que se han
aislado de esponjas. Cul es el origen de estos metabolitos? Se supone
que la responsable de la produccin
de las manzaminas es la flora microbiana de la esponja; por tanto,
tamaa variedad qumica debe ser
resultado de la accin del husped,
que transforma estos alcaloides en
productos secundarios.

Dictyodendrinas
Las dictyodendrinas A-E se aislaron de la esponja marina japonesa
Dictyodendrilla verongiformis. Inhiben la telomerasa, una enzima que
restituye la longitud del telmero.
La actividad de la telomerasa se
observa en un 90 por ciento de los
tumores humanos, pero no en las
clulas normales. Los inhibidores de
la telomerasa son tambin potentes
agentes antitumorales.
INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2007

Algunos inhibidores sintticos de

la telomerasa han dado resultados
satisfactorios en ensayos clnicos.
Se han descrito varios productos
naturales con actividad inhibidora
de la telomerasa, pero hasta 2002
no se descubri ningn producto
natural marino que mostrara dicha
actividad a una concentracin de 50
miligramos por mililitro. Las dictyodendrinas constituyen, por tanto, los
primeros productos naturales marinos
con este mecanismo.

Halitulina
El grupo que dirige Y. Kashman, de
la Universidad de Tel-Aviv, aisl el
alcaloide marino halitulina de la esponja marina sudafricana Haliclona
tulearensis. La halitulina presenta
una fuerte actividad citotxica; inhibe el crecimiento de tumores de
las lneas celulares humanas P-388,
A-549, HT-29 y MEL-28. La elevada
actividad de la halitulina, unida a su
peculiar estructura qumica, ha estimulado los esfuerzos sintticos. En
2003 se public la primera sntesis
total de este alcaloide.

Lamellarinas, lukianoles
y ningalinas
Por ltimo, hemos de mencionar
ciertos compuestos aislados de esponjas, ascidios, moluscos y otros
organismos marinos. Nos referimos a
las lamellarinas, los lukianoles y las
ningalinas, que se caracterizan por
presentar un anillo de pirrol sustituido en las posiciones 3 y 4 por grupos
polihidroxi o polimetoxifenilo. En

las lamellarinas Q y O, el anillo de

pirrol se halla polisustituido; en las
ningalinas, lukianoles o lamellarinas
pentacclicas, condensado en otros
anillos.
Scheuer aisl el lukianol A de
un tunicado de aguas del Pacfico.
Dotado de actividad citotxica, el
lukianol A inhibe el crecimiento de
las lneas celulares derivadas del carcinoma epidrmico humano. PharmaMar patent la lamellarina K, entre
otras, para el tratamiento de tumores
resistentes a mltiples frmacos.
La lamellarina A se ha aislado de
la Lamellaria sp., un molusco prosobranquio recolectado en Koror, Palau.
Pese a la abundancia de lamellarinas
y lukianoles, el nmero de vas sintticas que se han desarrollado para su
obtencin es limitado. Los mtodos
empleados divergen en la forma de
preparacin del anillo de pirrol.
Despus de ms de 50 aos de
investigacin se puede decir que los
productos marinos finalmente estn
adquiriendo relevancia en el sector
farmacutico. En la actualidad contamos con ms de 20 compuestos
marinos en fase de desarrollo clnico; otros muchos se hallan en fases
preclnicas avanzadas. No cabe ninguna duda de que un gran nmero
de los futuros frmacos vendrn del
mar. Aunque la indicacin teraputica
de mayor importancia es el cncer,
los productos de origen marino se
revelan tambin idneos para el tratamiento de la inflamacin, el dolor,
la infeccin y el sistema nervioso
central (alzheimer y esquizofrenia).

Los autores
Fernando Albericio y Mercedes Alvarez comparten la docencia en la Universidad de
Barcelona con el trabajo en el Instituto de Investigacin Biomdica de Barcelona del
Parque Cientco de Barcelona (IRBB-PCB), donde Jos Carlos Jimnez y Marta Marl han realizado su doctorado. Carmen Cuevas y Andrs M. Francesch llevan a cabo
su labor investigadora en la empresa biotecnolgica PharmaMar.

Bibliografa complementaria
CHEMICAL APPROACHES TO THE SYNTHESIS OF PEPTIDES AND PROTEINS. P. Lloyd-Williams,
F. Albericio, E. Giralt. CRC; Boca Raton, 1997.
DRUGS FROM THE SEA. Dirigido por N. Fusetani. Karger; Basilea, 2000.
FROM PRODUCTION OF PEPTIDES IN MILLIGRAM AMOUNTS FOR RESEARCH TO MULTITONS QUANTITIES
FOR DRUGS OF THE FUTURE. T. Bruckdorfer, O. Marder, F. Albericio en Current Pharmaceutical Biotechnology, vol. 5, pg. 29; 2004.
LAMELLARINS: ISOLATION, ACTIVITY AND SYNTHESIS. P. Cironi, F. Albericio, M. Alvarez en Progress in Heterocyclic Chemistry, vol. 16, cap. 1. Dirigido por G. W. Gribble y J. A. Joule.
Pergamon; Oxford, 2004.

83