2.

LOS RECEPTORES Y ENZIMAS COMO OBJETIVOS DE LA ACCIN DE LOS FRMACOS

Cmo actan los frmacos del SNC sobre neurotransmisin qumica:
a. Como estimulantes (agonistas) o bloqueadores (antagonistas). PRINCIPALMENTE.
b. Inhibiendo enzimas reguladores.

2.1. La organizacin de un receptor simple: Partes de un receptor

Largas cadenas de aa (son protenas) que serpentean varias veces entrando y saliendo de la clula, formando 3 porciones:
1. Porcin extracelular: Originariamente se crea que era el sitio de unin selectiva para su
neurotransmisor, pero hoy sabemos que es en la transmembranaria. Algunos frmacos compiten
con el neurotransmisor por su sitio de unin, imitndolo o bloquendolo. Algunos receptores
tienen sitios de unin para 2 neurotransmisores distintos: los cotransmisores.
2. Porcin transmembranaria: Adems de su funcin habitual, pueden desempear una
funcin estructural, manteniendo el neurotransmisor en su sitio. Las regiones transmembranarias
del receptor de un neurotransmisor son similares a las de los receptores de otros
neurotransmisores y forman grandes familias de receptores (superfamilias), estructuralmente
similares pero que usan diferentes neurotransmisores.
Superfamilias de

receptores:

a. de 7 regiones transmembranarias: utilizan sistemas de 2

mensajeros. Son de respuesta lenta.

b. de 4 regiones transmembranarias: comn a muchos receptores

canales inicos: Mltiples copias de cada receptor de 4 regiones se

de neurotransmisores que interactan con

agrupan en torno a un canal inico central.

c. de 12 regiones transmembranarias.

7 regiones transmembranarias
3. Porcin intracelular: A veces llamada, lazo citoplasmtico. Interacta con otras protenas transmembranarias o intracelulares para activar
sistema de 2 mensajero para modificar la transicin de la informacin molecular desde 1 mensajero al 2 mensajero y al ADN .

2.2. Trabajo sinptico en equipo

Es muy importante la interaccin selectiva neurotransmisor receptor en su sitio nico. Es la forma en que la informacin es codificada y
descodificada, lo mismo por los neurotransmisores como por los frmacos que los imitan. Pero los neurotransmisores no
son la nica parte importante. Otros elementos importantes de la neurotransmisin qumica son:
- iones especficos, que interactan con los canales inicos.
- enzimas: crean y destruyen molculas.
- sistemas de transporte. Trasladan al interior de las clulas a travs de las membranas molculas que no podran entrar
de otro modo.
Enzimas crean y destruyen
molculas
- bombas de transporte activo. Sistema de transporte activo que se acopla a una enzima que proporciona energa (como la ATPasa)
- 2 mensajeros. Sustancias qumicas intracelulares que se producen cuando algunos neurotransmisores se unen a sus receptores. Estos
receptores convierten la informacin de la unin con el neurotransmisor en sntesis de 2 mensajeros.
- receptores.
- factores de transcripcin.
- genes. 1. De inicio rpido (o precoz): se transcriben inmediatamente despus de la accin del neurotransmisor en los receptores postsinpticos.
Pueden formar factores de transcripcin como la cremallera de leucina. De inicio tardo: son activados por los productos de los genes de inicio
rpido para perpetuar la cascada iniciada antes por el neurotransmisor. Son reguladores ltimos de la neurona postsinptica.
- productos gnicos. Diversas protenas con un gran abanico de funciones (receptores, canales inicos, neurotransmisores peptdicos, enzimas,
factores de transcripcin, transportadores de recaptacin)

2.2.1. Canales inicos

Algunas protenas transmembranarias forman canales que recubren la membrana neuronal para posibilitar que los iones cargados atraviesen la
membrana. Estos canales pueden estar abiertos (permeables) o cerrados (impermeables), dependiendo de las ocasiones. La apertura y cierre se
regula de 2 maneras:
1. acceso controlado por voltaje: de acceso controlado por medio de electricidad.
2. acceso controlado por ligando (guardabarrera): utilizan un ligando neurotransmisor que se une a un receptor al canal inico.

2.2.2. Sistemas de transporte y bombas de transporte activo

Las membranas sirven para conservar constante el medio interno de la clula, son una barrera contra la invasin de molculas del exterior y contra
la fuga de molculas del interior. A veces es necesaria una permeabilidad selectiva a fin de responder a las necesidades de
la clula, por ejemplo, la entrada de glucosa. Los neurotransmisores, despus de su liberacin,
son transportados al interior de las neuronas para su reutilizacin.
Para conseguir este desplazamiento selectivo, unas molculas, conocidas como sistemas de
transporte o transportadoras, se unen a las que deben desplazarse. Algunos transportadores
necesitan energa para esta accin; la energa proviene de la unin a un enzima (ATPasa); es la
bomba de transporte activo: un sistema de transporte y un sistema que proporciona energa.

Sistema de transporte activo

Bomba de transporte activo

2.2.3. La recaptacin sinptica del neurotransmisor: transporte molecular que utiliza la bomba
La recaptacin sinptica del neurotransmisor consiste en expulsar el neurotransmisor fuera de la sinapsis y devolverlo al interior de la neurona
presinptica para ser reutilizado. La bomba de recaptacin contiene un transportador para el neurotransmisor. Sin embargo, en ausencia de Na
no puede unirse bien el neurotransmisor. En cambio, en presencia de Na el transportador se une bien a la molcula de neurotransmisor.
La bomba puede ser inhibida para que el neurotransmisor ya no pueda unirse al transportador. Muchos antidepresivos actan as, apuntando a
bombas de recaptacin de neurotransmisores monoaminrgicos: transportador de serotonina, de norepinefrina y de dopamina.
El sistema de transporte acta como un vagn con asientos vacos, pero reservados para las molculas de neurotransmisor. El transportador
puede unir molculas de neurotransmisor en sitios de unin especficos y estar listo para viajar al interior de la neurona. Si un inhibidor del
sistema de transporte se une a su propio sitio de unin, impide que se unan las molculas de neurotransmisor. As actan los antidepresivos. La
fluoxetina (Prozac) se une al transportador de serotonina impidiendo que sta se una, lanzndolas fuera
del sistema de transporte. Est inhibiendo el transporte de serotonina.
Si la bomba no es inhibida, descarga el neurotransmisor en la neurona presinptica. El neurotransmisor
se difunde a travs de la sinapsis, se une selectivamente a sus receptores y desencadena los
acontecimientos subsiguientes que traducen ese mensaje qumico en otro impulso neuronal en la neurona
postsinptica, activan los genes postsinpticos y regulan diversas funciones celulares en la neurona
diana. Despus, el neurotransmisor se difunde apartndose de su receptor y puede ser destruido o
transportado de nuevo dentro de la neurona presinptica. Comienza de nuevo el ciclo.

Los vagones de los transportadores del NT se disponen sobre una va para actuar como un sistema de
lanzadera del NT. Una vez que las molculas del NT son liberadas por la neurona, es sistema de transporte
se apodera de ellas, les da un asiento en la lanzadera y las conduce al interior de la clula por la va creada
por el sistema de transporte, utilizando como energa ATPasa. Una vez dentro de la clula, el NT sale de su
asiento en la lanzadera y se almacena de nuevo en vesculas sinpticas para poder ser reutilizado.

2.2.4. Sistemas de segundo mensajero

El primer mensajero es el neurotransmisor. Entrega su mensaje a un segundo mensajero (intracelular) por medio de 2 receptores que cooperan
entre s: el propio receptor del neurotransmisor y otro receptor asociado a la membrana interna de la clula (protena G). Cuando estos 2
receptores han interactuado, se les un enzima que fabrica un 2 mensajero, pero slo puede actuar con los 2 receptores juntos, no con ellos por
separado. Es el sistema de 2 mensajero: receptor del neurotransmisor, receptor intracelular, protena G y enzima. Ejemplos ms
conocidos de 2 mensajeros son: AMPc (adenosn monofosfato cclico) y el PI (fosfatidilinositol).

El 1er elemento es el propio NT

El NT ha atracado en su receptor, al que El receptor transformado se une a la protena G,
El complejo se une al enzima
(tambin llamado 1er mensajero). El transforma para que sea capaz de unirse que cambia de color para indicar que forma parte de sintetizador del mensajero,

2 elemento es el receptor. El 3er

elemento es la protena G. El 4
elemento es un enzima que lo
sintetiza.

a la protena G. Esto requiere un cambio un complejo. Esto produce otro cambio

conformacional del receptor, mostrado
transformacional en la protena G, representado
cambiando la forma de la base.
como un cambio de forma junto al enzima, para que
pueda acoplarse.

representado por un cambio de color

del enzima. Entonces, el complejo se
activa y es capaz de sintetizar el 2
mensajero.

2.2.5. Regulacin inica

La cascada puesta en marcha por el 1 mensajero y continuada por el 2 mensajero no se detiene porque stos modifican algunas actividades
celulares. El siguiente paso es que el 2 mensajero activa enzimas capaces de alterar cualquier funcin del interior de la clula. Una de las ms
importantes es modificar la permeabilidad de la membrana a Ca2+

2.2.6. Regulacin gnica

Una de las funciones del 2 mensajero es alterar los genes que controlan la sntesis de protenas que realizan todas las funciones que puede llevar
a cabo la clula postsinptica. El mensaje va pasando de mensajero en mensajero hasta que alcanza el ADN; una vez all, es posible cualquier
cambio bioqumico, ya que el ADN es el centro de mando de la clula y tiene poder de cambiar todos los acontecimientos bioqumicos de los que la
clula es capaz.
De manera que los genes no regulan directamente el funcionamiento celular, sino que regulan las protenas que provocan dicho funcionamiento.
Veamos un ejemplo con un 2 mensajero comn: el AMPc.
Una vez formado el AMPc, interacta con una familia de enzimas denominados proteinquinasas. El AMPc se une a una versin dormida o
inactiva de estos enzimas y los despierta para convertirse en proteinquinasa activada. La tarea de este enzima consiste en activar los factores de
transcripcin fosforilndolos. Esta accin se lleva a cabo dirigindose al ncleo celular y buscando un factor de transcripcin dormido al que
adhiere un grupo fosfato, despertando as a ese factor de transcripcin. Una vez activado, se unir a diversos genes. Algunos genes funcionan
como elementos de respuesta rpida a la entrada del neurotransmisor, estos genes son los primeros en responder a la seal de neurotransmisor
fabricando las protenas que codifican: protenas nucleares (viven y actan en el ncleo). Estos genes rpidos tienen nombres como Jun y Fos.
Cuando actan conjuntamente, forman un factor de transcripcin del tipo cremallera de leucina, que activan muchas clases de genes tardos. Al
activarse estos genes, pueden fabricar desde enzimas hasta receptores, pasando por protenas estructurales.
- Los 2 mensajeros que se han formado a travs del sistema de segundo mensajero a travs del enzima, puede activar otros enzimas
intracelulares que pueden hacer, entre otras cosas:
* abrir los canales inicos.
* activar la proteinquinasa.

2.3. Los receptores como sitios de accin de los frmacos

Un ejemplo de un cambio inducido por un neurotransmisor es la regulacin del nmero de los propios receptores del neurotransmisor. El
neurotransmisor pide ms o menos copias del receptor. Los frmacos que actan sobre los receptores tambin afectan al nmero de receptores
disminuyendo la tasa de sntesis del receptor. Cuando la tasa de sntesis del receptor disminuye, se denomina regulacin a la baja o
desensibilizacin. Este proceso requiere varios das. Estos cambios modifican la neurotransmisin; es
decir, se fabrican menos receptores y se transporta menos receptor por el axn hasta el terminal para su
insercin en la membrana. Un neurotransmisor o frmaco tambin puede causar una desensibilizacin ms
rpida, al activar un enzima que fosforile al receptor, haciendo a dicho receptor insensible al
neurotransmisor. Cuando la tasa de sntesis del receptor se incrementa se denomina regulacin al alza.
Sobre todo si un receptor es bloqueado por un frmaco durante un largo tiempo, se sintetizan en exceso.
Demasiada sntesis de un receptor no slo incrementa la sensibilidad de la neurotransmisin, sino que
pueda causar una enfermedad.

2.4. Los enzimas como sitios de accin de los frmacos

Cada enzima es el blanco terico para un frmaco que acte como inhibidor enzimtico. Pero en la prctica,
slo una minora de frmacos conocidos son inhibidores enzimticos.
Los enzimas ms importantes en el proceso de neurotransmisin son los que fabrican y destruyen a los
neurotransmisores. Este es el proceso:

- Los precursores son transportados al interior de la neurona ayudados por la bomba transportadora y convertidos en neurotransmisores.
- Cuando la sntesis del neurotransmisor est completa, se almacenan en vesculas donde permanecen hasta ser liberados por un impulso
nervioso.
- Una vez liberado el neurotransmisor:
1. se difunde hasta sus receptores y realiza su accin sinptica.
2a. llegan a los enzimas que los destruyen.
2b. llegan hasta la bomba de recaptacin.

Sntesis de molculas de NT. En la creacin estn involucrados

enzimas especficos. El proceso comienza con el transporte de
precursores moleculares al interior de la clula por medio de bombas
de transporte activo. Una vez dentro de la clula, el precursor es
entregado a una lnea de montaje de enzimas para ser despus
almacenados en vesculas.
Son muy exclusivos los sustratos para cada enzima y los inhibidores de un enzima.
Los enzimas se unen a sus sustratos antes de convertirlos en productos pero, en presencia de un inhibidor enzimtico, el enzima puede unirse a l
impidiendo la unin sustrato-enzima de manera que no se formar el producto. La unin con los inhibidores es reversible o irreversible:
- reversible: un sustrato enzimtico es capaz de competir con el inhibidor por la unin con el enzima y empujarlo fuera de ste. Que predomine el
sustrato o el inhibidor depende de cul de los dos tenga mayor afinidad con el enzima y cul presente mayor concentracin.
- irreversible: el inhibidor no puede ser desplazado por el sustrato y el inhibidor se vuelve irreversible. Se le suele denominar inhibidor suicida
ya que se une covalente e irreversiblemente a la protena enzimtica, matando al enzima al hacer que ya no funcione ms. En este caso, la
actividad enzimtica slo se recupera cuando se sintetizan nuevas molculas enzimticas.

La actividad enzimtica consiste en la conversin de una molcula en otra. Un sustrato se

convierte en producto por modificacin enzimtica de la molcula del sustrato. El enzima tiene
un sitio activo donde el sustrato puede unirse especficamente (1). El sustrato encuentra el sitio
activo del enzima y se une a l (2), de forma que puede ocurrir una transformacin molecular,
transformando el sustrato en producto (3)

La unin est sellada de manera tan permanente que la inhibicin enzimtica irreversible se
describe como el trabajo de un inhibidor suicida la actividad enzimtica no puede restaurarse,
a no ser que otra molcula de enzima sea sintetizada por el ADN de la clula.