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36 eficacia y de efectos txicos mnimos, y se calcula una dosis que

a juicio del operador logra dicho objetivo. Ms tarde se miden las


concentraciones del frmaco y se ajusta la dosificacin si es necesano. para aproximarse en lo posible a la concentracin deseada
(vase ms adelante en este captulo).
En la mayor parte de las situaciones clnicas los frmacos se administran en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso continuo para conservar una concentracin de equilibrio
vinculada con el intervalo teraputico. De este modo, el objetivo
fundamental es calcular la dosis adecuada de sostn. Para conservar la concentracin deseada o de equilibrio, se ajusta el ritmo
de administracin de modo que la velocidad de ingreso sea igual
a la de eliminacin. Dicha relacin se defini en las ecuaciones
2-2 y 2-16, y se expresa en este prrafo desde la perspectiva de la
concentracin deseada:
Dosificacin = C, ideal CLIF

(Ecuacin 2-18)

Si el mdico elige la concentracin deseada del frmaco en


plasma y conoce sus cifras de eliminacin y disponibilidad en un
paciente particular, podr calcular la dosis y el intervalo entre una
y otra.
Ejemplo. Se va a administrar digoxina por va oral para la dosis

de sostn para "digitalizar" gradualmente aun paciente de 63 aos de


edad y 84 kg de peso con insuficiencia cardiaca congestiva. El
objetivo es lograr una concentracin plasmtica de equilibrio de
0.7 a 0.9 ng/ml, con base en lo que se sabe sobre la accin de este
frmaco en pacientes con insuficiencia cardiaca para mantener las
concentraciones en el intervalo de 0.5 a 1 ng/ml (Bauman et al.,
2006). Basados en el hecho de que la eliminacin de creatinina del
paciente (CLci., creatinine clearance) es de 56 nil/min, la eliminacin de digoxina se calcula tomando los datos del Apndice II.

CL = 0.88 acR + 0.33 ml min-1 kg-1


= 0.88 x 56/84 + 0.33 ml min -1 kg-1 =
0.92 ml min-1 kg-1
= 77ml - min -1 = 4.6 L hora-I
Despus se utiliza la ecuacin 2-18 para calcular la frecuencia adecuada de dosificacin, con base en que la biodisponibilidad oral de
la digoxina es de 70% (F = 0.7).
Dosificacin = ideal C CLIF
0.75 ng m1-1 x (0.92/0.7) ml min-1 kg-1 =
0.99 ng min -1 kg'
u 83 ng min-1 para un paciente de 84 kg
u 83 ng min-1 x 60 min x 60 x 24/24 h =
0.12 mg,/24 h
En la prctica, la frecuencia de administracin se redondea a la
dosis ms cercana, es decir, 0.125 mg/24 h, con lo cual se
obtiene una concentracin plasmtica de equilibrio de 0.78 ng/ml
(0.75 x 125/120). La digoxina en un ejemplo bien identificado de
un frmaco dficil de dosificar y que debe vigilarse con
regularidad. Para las guas basadas en los clculos del tipo aqu
mostrado (Bauman et al., 2006), es claro que los tamaos de las
tabletas es un factor limitante y que se necesitan tabletas de
tamao intermedio. Como en este grupo de pacientes es grande el
coeficiente de variacin, cuando se utiliza digoxina, es comn que
los pacientes que no se vigilan en forma regular necesiten
hospitalizacin para ajustar el tratamiento. En la valoracin del
estado clnico del paciente (aparicin de nuevos sntomas o

incremento de manifestaciones como edema de tobillos,


incapacidad para dormir en decbito, disminucin

de la tolerancia al esfuerzo) es esencial la vigilancia domiciliaria o


visitas regulares al mdico a fin de evitar resultados indeseables. general,
no son beneficiosas las grandes fluctuaciones en las concentraciones de un
frmaco en el lapso que media entre la administracin de una y otra
dosis. Si la absorcin y la distribucin fuesen instantneas, la
fluctuacin de dichas concentraciones entre una y otra
administraciones dependera totalmente de la semivida de eliminacin
del frmaco. Si se elige un intervalo entre dosis (7) que sea igual a la
semivida, la fluctuacin total ser del doble, lo cual suele ser una
variacin tolerable.
Algunas consideraciones farmacodinmicas modifican tal
situacin. Cuando una sustancia es relativamente atxica, de manera
que el sujeto pueda tolerar con facilidad concentraciones que excedan
muchas veces las necesarias con fines teraputicos, se debe recurrir a
una posologa de dosis mxima, y el intervalo entre una y otra
administraciones podr ser mucho ms largo que la semivida de
eliminacin (por comodidad). La semivida de la amoxicilina es casi de
2 h, pero una administracin cada 2 h no es prctica. En cambio, a
menudo se administra en dosis grandes cada 8 a 12 h. En caso de
algunos medicamentos con intervalo teraputico estrecho, quiz sea
importante calcular las concentraciones mxima y mnima que surgirn
con un intervalo particular entre dosis. La concentracin mnima de
estado de equilibrio (minimal steady-state concentration, Css ran podr
calcularse de modo razonable si se utiliza la ecuacin 2 19:
)

-dosis/V

exp(-kT) (Ecuacin 2-19)

, - ___________
C
ss, mm 1 - exp(-kT)
donde k es igual a 0.693 dividido entre la semivida plasmtica de inters
clnico, y Tes el intervalo que media entre dosis. De hecho, el trmino
exp(-kT) es la fraccin de la ltima dosis (corregida en cuanto a
biodisponibilidad) que permanece en el cuerpo al final de dicho intervalo.
En el caso de frmacos que poseen una cintica multiexponencial y
que se administran por va oral, el clculo de la concentracin mxima de
equilibrio, Cssmx, requiere el uso de un grupo complejo de constantes
exponenciales de dist, lucin y ,hsorcin. Si se omiten dichos
trminos para valorar la administracin de mltiples dosis, el operador
podr calcular con facilidad una concentracin mxima de equilibrio al
omitir el trmino exp(-kT) en el numerador de la ecuacin 2-19 (vase
ecuacin 2-20). Dado que se trata de una aproximacin, la concentracin
mxima calculada mediante la ecuacin 2-20 es mayor que la real.
Ejemplo. En la persona con insuficiencia cardiaca congestiva del

ejemplo anterior, se calcul que con una dosis de sostn de 0.125 mg de


digoxina oral cada 24 h se lograra una concentracin plasmtica
promedio de 0.78 ng/ml en el intervalo entre una dosis y otra. La
digoxina tiene un ndice teraputico estrecho y los valores plasmticos
de sta ng/ml por lo comn es eficaz y tiene toxicidad mnima.
Cules son las concentraciones plasmticas mxima y mnima si se
aplica el esquema anterior? Para la primera es necesario calcular el
volumen de distribucin de la digoxina con base en los datos
farmacocinticos disponibles (vase Apndice II).
Vss= 3.1 CLoz + 3.8 L kg-1
= 3.1 x (56/84) + 3.8 L kg-1
Al combinar la cifra anterior con la de eliminacin de digoxina, se obtiene
un clculo de la semivida de eliminacin del frmaco en el paciente
mencionado (ecuacin 2-14).