SEDIAAN OBAT LEPAS TERKONTROL

Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa sehingga zat aktif akan
tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat diberikan. Istilah lepas lambat digunakan
untuk tujuan zat aktif obat yang mempunyai indeks terapetik sempit farmakope dan
persyaratan pelepasan obat dijelaskan dalam masing-masing monografi.
Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh
agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain dirancang untuk melepaskan
obatnya secara perlahanlahan supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja
obat. Tipe obat yang disebutkan terakhir umumnya dikenal tablet atau kapsul yang kerjanya
controlled release, delayed release, sustained-action, prolonged-action, sustained release,
prolonged-release, timed-release, slow-release, extended-action atau extended-release.
Pada beberapa keadaan penyakit, bentuk sediaan obat yang ideal adalah mampu
memberikan konsentrasi obat pada tempat aksi dicapai secara cepat dan kemudian secara
konstan dipertahankan selama waktu pengobatan yang diinginkan. Pemberian obat dalam
dosis yang cukup dan frekuensi yang benar maka konsentrasi obat terapetik steady state di
plasma dapat dicapai secara cepat dan dipertahankan dengan pemberian berulang dengan
bentuk sediaan konvensional peroral. Namun terdapat sejumlah keterbatasan dari bentuk
sediaan konvensional peroral
A. Keuntungan Dan Kerugian Penggunaan Sediaan Lepas Lambat
1. Keuntungan :
a. Mengurang frekuensi penggunaan obat
b. Mengurangi fluktuasi, sehingga memperbaiki terapi
c. Meningkatkan kepatuhan penderita
d. Mencegah penggunaan obat dimalam hari
e. Mendapatkan efek yang lebih seragam
f. Mengurangi terjadinya iritasi
g. Mengurangi efek samping
2. Kerugian :
a. Harganya mahal

b. Korelasi in vitro-in vivo lemah dan sering tidak dapat diramal

c. Kemungkinan terjadi dose dumping
d. Tidak dapat dilakukan pengaturan dosis secara leluasa
e. Meningkatkan kemungkinan terjadinya first-pass clearance dan secara umum akan
menghasilkan availabilitas obat yang jelek.

B. Faktor-Faktor Yang Harus Dipertimbangkan Untuk Membuat Sediaan Sustained Release

1. Sifat obat
Sifat fisika kimia obat : stabilitas, kelarutan, koefisien partisi, muatan dan ikatan
protein
2. Cara pemakaian sediaan
Bagian tubuh tempat penggunaan dapat mempengaruhi kerja obat.
3. Jaringan tubuh/organ

Untuk mengurangi efek samping obat, fraksi obat yang dapat mencapai jaringan atau
organ sasaran harus dimaksimalkan.
4. Terapi akut atau kronis
Terapi jangka panjang atau jangka pendek
5. Penyakit
6. Lain-lain : rawat inap, usia dsb.

C. Sifat obat yang sesuai untuk sediaan lepas lambat

1. Waktu paruh biologis tidak terlalu lama dan terlalu singkat (idealnya 4 jam).
2. Indeks terapi lebar
3. Dosis tidak terlalu besar (lebih kecil dari 500 mg)
4. Absorbsi baik (terjadi disepanjang saluran cerna)
5. Kelarutan tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil (0,001 mg 0,1 mg per liter)

6. Ada korelasi antara kadar dalam darah dan efek farmakologi

7. Bukan merupakan absorbsi aktif
8. Tidak mengalami First Pass Clearance yang bermakna

D. Aspek-Aspek Pembuatan Tablet Lepas Lambat

Beberapa aspek yang harus dikaji dalam pembuatan tablet lepas lambat antara lain:
1. Aspek farmakodinamik
Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan
konsentrasi zat aktif dalam darah pada konsentrasi efektif.
2. Aspek biofarmasi
Informasi sifat biofarmasi zat aktif merupakan hal penting dalam pengembangan
sediaan lepas lambat. Aspek biofarmasi meliputi:

Lokasi utama di mana obat diabsorpsi

Kecepatan absorpsi

Waktu paruh eliminasi obat

E. Tipe Sediaan Lepas Lambat

Sediaan lepas lambat yang digunakan secara peroral dapat dikelompokkan menjadi dua
yaitu:
1. Extended release drug products
a. Sustained release
Sustained release dirancang untuk melepaskan suatu dosis terapi awal obat
(loading dose) secara tepat yang diikuti pelepasan obat yang lebih lambat dan
konstan Kecepatan pelepasan obat dirancang sedemikian rupa agar jumlah obat
yang hilang dari tubuh karena eliminasi diganti secara konstan.

Kadar
Dalan darah
(%)
Waktu

Keunggulannya adalah dihasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa
perlu mengulangi pemberian dosis.
b. Prolonged action
Prolonged action dirancang untuk melepaskan obat secara lambat dan member
suatu cadangan obat secara terus-menerus selama selang waktu yang panjang,
mencegah absorbsi yang sangat cepat, yang dapat mengakibatkan konsentrasi
puncak obat dalam plasma 5 yang sangat tinggi.
c. Controlled Release
Controlled release menunjukkan bahwa penglepasan obat dari bentuk sediaan
terjadi sesuai dengan yang direncanakan, dapat diramalkan dan lebih lambat
dari biasanya.
1) Mempunyai dosis awal dan dosis penjagaan
Dosis awal (loading dose):
a) Untuk mencapai kadar puncak dalam darah
b) Menghasilkan efek terapi
c) Berada diantara kadar minimum yang efektif serta kadar maksimal
yang aman
Dosis penjagaan (maintenance dose)
Mempertahankan kadar obat agar senantiasa berada dalam level terapi
dalam jangka waktu tertentu.

2) Obat senantiasa berada dalam level terapi selama waktu tertentu dan
berada diantara MEL & MSL (kadar Efektif Minimal dan Kadar Aman
Maksimal)
3) Tidak mengalami fluktuasi

MSL
TP

Kada
r
dlm.
dara
h

MEL

t
2. Delayed release drug products
Bentuk sediaan yang termasuk delayed release drug product adalah repeat action.
Repeat action adalah bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan suatu dosis
obat pada permulaan dan dosis kedua pada waktu berikutnya, bahkan beberapa
produk mempunyai bagian ketiga yaitu dosis yang baru dilepaskan setelah bagian
kedua dilepaskan. Pelepasan yang berurutan ini diatur oleh suatu time barier atau
enteric coating.
Ciri-ciri :
1. Dosis pertama dilepas dalam waktu cepat
2. Dosis berikutnya dilepas sesaat kemudian, setelah dosis pertama
3. mengalami penurunan kadar
4. Tidak dirancang untuk pengobatan kondisi tunak (steady state)

MSL

M EL

ConventionalDosage form
D

F. Sifat Fisika Kimia Yang Berpengaruh Dalam Pembuatan Sediaan Lepas Lambat
1. Dosis
Produk oral yang digunakan peroral dengan dosis lebih besar dari 500 mg sangat sulit
untuk dijadikan sediaan lepas lambat karena pada dosis yang besar akan dihasilkan
volume sediaan yang terlalu besar yang tidak dapat diterima sebagai produk oral.
2. Kelarutan
Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak cocok
untuk sediaan lepas lambat. Batas terendah untuk kelarutan pada sediaan lepas lambat
adalah 0,1 mg/ml. Obat yang kelarutannya tergantung

pda pH fisiologis akan

menimbulkan masalah yang lain karena variasi pH pada

saluran cerna dapat

mempengaruhi kecepatan disolusinya.

3. Koefisien Partisi
Obat yang mudah larut dalam air memungkinkan tidak mampu menembus membran
biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya, untuk obat yang
sangat lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran.
4. Stabilitas obat
Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi di sepanjang
saluran cerna (enzim, variasi pH, flora usus) tidak dapat diformulasikan menjadi
sediaan lepas lambat.

5. Ukuran molekul

Molekul obat yang besar menunjukkan koefisien difusi yang kecil dan kemungkinan
sulit dibuat sediaan lepas lambat.
G. Sifat Biologis Yang Perlu Diperhatikan Dalam Pembuatan Sediaan Lepas Lambat
1. Absorbsi
Obat yang lambat diabsorbsi atau memiliki kecepatan absorbsi yang bervariasi sulit
untuk dibuat sediaan lepas lambat. Batas terendah harga konstanta kecepatan absorbsi
untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam dengan asumsi waktu transit
gastrointestinal 10-12 jam.
2. Volume Distribusi
Obat dengan volume distribusi yang tinggi dapat mempengaruhi kecepatan
eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk sediaan lepas lambat.
3. Durasi
Obat dengan waktu paruh pendek dan dosis besar tidak cocok untuk sediaan lepas
lambat. Obat dengan

waktu paruh yang panjang dengan sendirinya akan dapat

mempertahankan kadar obat pada indeks terapetiknya sehingga tidak perlu dibuat
sediaan lepas lambat.
4. Indeks terapetik
Obat dengan indeks terapetik yang sempit memerlukan kontrol yang teliti terhadap
kadar obat yang dilepaskan dalam darah. Sediaan lepas lambat berperan dalam
mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks terapetiknya.
H. Formulasi Sediaan Lepas Lambat
Tujuan dasar desain bentuk sediaan adalah untuk mengoptimumkan penyampaian obat,
sehingga mencapai suatu ukuran kontrol dari efek terapi dalam menghadapi fluktuasi
yang tidak tentu dalam lingkungan in vivo di mana elepasan obat berlangsung. Ini
biasanya dilakukan dengan memaksimumkan availabilitas obat, yaitu dengan berusaha
mempertahankan suatu laju maksimum dan memperbesar absorpsi obat. Kontrol dari aksi
obat melalui formulasi juga termasuk mengontrol bioavalabilitas untuk mengurangi laju
absorbsi obat (Lordi, 1989). Ada dua syarat penting untuk membuat sediaan lepas
terkendali yaitu menunjukkan keamanan dan kemanjuran serta menunjukkan adanya
pelepasan obat secara terkendali.
Teknologi yang sering digunakan dalam formulasi tablet lepas lambat menurut Siregar
dan Wikarsa (2010) adalah:

1. Sistem Matriks
Sistem matriks merupakan sistem yang paling sederhana dan sering digunakan dalam
pembuatan tablet lepas lambat. Bahan aktif didispersikan secara homogen di dalam
pembawa. Bahan pembawa yang sering digunakan dapat digolongkan menjadi bahan
pembawa tidak air bersifat lilin/ wax dan hidrofilik pembuatan gel. Campuran tersebut
kemudian dicetak menjadi tablet.
2. Penyalutan
Teknologi penyalutan sering digunakan pada bahan aktif berbentuk serbuk, pallet
mengandung bahan aktif atau tablet. Lapisan penyalutan ini berfungsi mengendalikan
ketersediaan bahan aktif dalam bentuk larutan. Penyalutan serbuk bahan aktif dapat
dilakukan dengan metode mikroenkapsulasi, antara lain menggunakan teknik
koaservasi atau (pemisahan fase) dengan polimer larut air atau teknik polimerisasi
pada antar permukaan antara larutan bahan aktif dalam pelarut organik dan larutan
monomer dalam pelarut air.