C

Conseil
il gntique
ti

et diagnostic pr natal

S. JULIA,
Service de g
gntique
q mdicale
Hpital PURPAN, Toulouse

Quest
Qu
est ce que la gntique?

Le conseil gntique repose sur un entretien traitant des

problmes humains associs la survenue de
maladies gntiques.

Conseil gntique=accompagnement
gntique accompagnement

Pratique des test gntiques en mdecine

examens des caractristiques gntiques dune personne

Savoir faire trs spcialis, concepts spcifiques

Veille permanente:
l ti rapide
volution
id des
d techniques
t h i
ett des
d connaissances
i
Transfert de la recherche la clinique
Participation multidisciplinaire
Reponsabilit mdicale particulire et difficile
Implications thiques majeures et spcifiques

LE CONSEIL GENETIQUE

Pour qui?
la personne malade
le couple
un apparent

Pourquoi?
Estimer le risque de transmission
Estimer le risque de dvelopper
la maladie

Par qui ?
Medecin gnticien conseiller en
genetique

Un exercice mdical particulier

Bnfices apports

Diagnostic et prise en charge

Diagnostic pr symptomatique pour pathologie curable

DPN test de prdisposition dans les familles risque

Absence de bnfice mdical direct ?

Un exercice mdical particulier

Risques de lusage des

tests gntiques

Consquences au niveau individuel

Information caractre familial

Implications sociales

N i d
Notion
de Mdecine
Md i Foetale:
F
l

F.Daffos: il est maintenant possible, ds le dbut de

la grossesse, de considrer le foetus comme un
individu qui peut tre examin et prlev, et chez
lequel son mdecin peut tablir un diagnostic et un
pronostic, prescrire un traitement, de la mme faon
que dans la mdecine classique

Buts du diagnostic prnatal

Etablir un diagnostic prcoce

Organiser la prise en charge neonatale

Eventuellement interrompre la grossesse.
Un paradoxe
diagnostic trs prcoce
mais Il ne permet pas de la gurir.
Svrit?, pronostic?

La lgislation
g

Lois de Biothique de 1994 (loi n94-654 du 29/07/1994)

Loi N2001-558 du 4 Juillet 2001, article 11

code de la sant publique

Le diagnostic prnatal sentend des pratiques mdicales ayant

pour but de dtecter in utero chez lembryon ou le foetus une
affection
ff ti d
dune particulire
ti li gravit.
it Il d
doit
it t
tre prcd
d d
dune
consultation mdicale adapte .(art. L.2131-1)

Linterruption volontaire de grossesse pour raison mdicale

peut toute poque tre pratique sil existe une forte
probabilit que llenfant
enfant natre soit atteint dune
d une affection dune
d une
particulire gravit reconnue comme incurable au moment du
diagnostic.

Centre de diagnostic prnatal

pluridisciplinaire

Les CPDP ont t crs en 1999

Agrment par lAgence de la Biomdecine

Informer les parents, prparer la naissance dun

enfant atteint
Prise en charge optimum demble
Conduire la proposition de linterruption de
grossesse quand latteinte est irrmdiable
Cest le couple qui demande lIMG
Signature de lautorisation
l autorisation par 2 mdecins agrs

Le ftus comme un patient

Dossier mdical complet, prcis, document

Elaboration d
dune
une dcision d
dIMG:
IMG:

Discussion collgiale

Avis explicite du couple. Cest le couple qui formule

la demande

Dcision finale: dialogue singulier entre le couple et

lobsttricien en charge
g de la grossesse
g

ce quii nest
pas scientifique
i ifi
nest
pas thique
hi

Sit ti
Situations
ett stratgies
t t i

Il y a un cas index dans la famille

Situation
Sit ti d
dun couple
l risque
i
DPN cibl et programm

le cas index est le ftus

Recherche dune tiologie
g g
gntique
q lors de la dcouverte
fortuite dune anomalie chographique
Problmatiques du diagnostic et du pronostic

CYTOGENETIQUE
Vision globale des
chromosomes
CARYOTYPE

BIOLOGIE MOLECULAIRE
Vi i localise
Vision
l
li dune
d
anomalie
li
gnique
GENOTYPAGE

I Poser l'indication
I.
l indication d
d'un
un diagnostic prnatal
Le diagnostic prnatal se prpare en PRE NATAL !!!!!!

Vrification du Diagnostic
valuer le risque pour l'enfant natre
Considrer la svrit de la maladie
Considrer l'ge
g de dbut p
prvisible de la maladie
Considrer la valeur prdictive de la prsence
d anomalies
des
li d
du gne

Raliser le prlvement, accompagner le rsultat

14

Anomalies chromosomique
f
familiale

quilibre

Acta familiaux de pathologie gnique

 Consultation de conseil gntique :

enqute familiale dpistage dhtrozygotie

Consultation 1 :

Projet
parental

Arbre gnalogique
Estimation des risques dhtrozygotie
Risque
q descendance *1/30*1/4
/
/ = 1/240
/
Consentement claire et Pl sanguin
Consultation 2 : Rsultats

= 1/2
= 1/30

HEREDITE RECESSIVE lie lX

Ex : Myopathie de DUCHENNE

mre conductrice

DPN
1- sexe ftal sur sang maternel
?

2- si garon : Pl ftal prcoce

Expressivit
p
variable
Interfamiliale et intrafamiliale
Ex : Sclrose Tubreuse de Bourneville

Conseil gntique : maladie lie lX

Mme R
Hmophilie A svre

Projet
j p
parental

1re consultation :
Discussion maladie et histoire familiale
risque de 50% dtre conductrice
consentement pour analyse gntique et PL sanguin
extraction dADN
Recherche de la mutation familiale :

dltion gne facteur VIII

2me consultation :
rsultat : conductrice
risque de 25% davoir un garon atteint
le couple confirme quil ne veut pas un enfant atteint
d il du
dtail
d suivi
i i dune
d
grossesse
1- sexe ftal
2- si garon : biopsie de trophoblaste

Maladie rvlation tardive

Consultation de diagnostic prdictif
EQUIPE PLURIDISCIPLINAIRE
TEMPORALITE et ACCOMPAGNEMENT

test demand par une personne

asymptomatique
rsultat :
certitude
tit d gnotypique
t i
incertitude phnotypique
(quand et comment ?)
Pour savoir
Pour un DPN

Projet
parental

Consultation de conseil gntique :

Diagnostic pr
pr--implantatoire DPI
Le couple souhaite avoir
un enfant indemne de lASI
mais ne plus passer par un
DPN / IMG
demande de DPI :

IMG

Nouveau projet
parental

diagnostic primplantatoire

3 centres agrs en France

Montpellier,
Montpellier Paris (Necker et Antoine Bclre)
Bclre), Strasbourg

II. Dcouverte d'une anomalie ftale lors

de la surveillance systmatique de la
grossesse.

Le diagnostic voqu peut tre confirm par un test biologique

simple raliser dont linterprtation

l interprtation est sans ambigit

il est possible dexpliquer au couple la dmarche diagnostique

Sinscrit dans un tableau malformatif svre

permettant de rpondre favorablement une demande dIMG

aucune urgence porter un diagnostic

quii sera peut-tre

t t iinfirm
fi par lexamen
l
f t
foetopathologique
th l i
Pas de
d confirmation
fi
ti biologique
bi l i
possible
ibl

cause gntique inconnue/analyses longues, incompatibles

avec lurgence
l
de
d la
l situation
it ti

Prudence la communication du diagnostic

certitude
tit d suffisante
ffi
t pour conditionner
diti
une dcision
d i i quantt la
l
poursuite ou larrt de la grossesse?

Rechercher une anomalie Chromosomique

Cardiopathie orientant vers une anomalie chromosomique

Canal atrioventriculaire et trisomie 21
Hypoplasie des voies gauches, hygroma kystique
et syndrome
y
de Turner

Le caryotype
doit tre orient

Anomalie conotroncales et Microdeletion 22q11

Dltion localise sur

l bande
la
b d 11 du
d bras
b
long
l
du
d chromosome
h
22

Technique de diagnostic: fluorescence in situ hybridation

Cas 1 MME N
N. (Toulouse)

Dcouverte 23 SA dune hyperchognicit

grade 3 daspect
d aspect isole

Un bilan complet est fait

Cas 1 MME N
N. (Toulouse)

Que dire ?

le risque danomalie est globalement faible

On va voquer : muco, infection, (T 21)

Discussion avec la patiente sans tre alarmiste =

contrle
t l 10 jours
j
ou
prlvement propos dans les jours venir
Recherche des srologies infectieuses chez les parents (CMV
(CMV,
parvovirus, toxoplasmose)
On va placer le gnticien, en particulier par rapport la
mucoviscidose
i id
:
soit Consultation avant geste (si accs simple)
soit consultation aprs geste (mais appel avant)

prsentation CPDPN

La mucoviscidose devra tre carte

mme

en labsence datcd familial

Frquence leve des htrozygotes : 1/30

Mutations du gne ABCC7

100%

F508

10%

G542X

N1303K

1%

Frquence
q
des mutations rares en France

Mutations

DF508 (67%)

Rgions et Fr
Frquence

I507

Ouest et Nord (1(1-2%)

1078delT

Bretagne (2,5%)

1811+1,6Kb a>G

Sud
Sud--Ouest (4%)

R334W

Sud (1(1-2 %)

W846X

Bretagne (1%)

711+1 G>T

Sud (1(1-2%)

2183 AA>G

Sud (1%)

Notion de sensibilit du test et de risque rsiduel

Taux de dtection aprs 1er niveau de screening taux de dtection
(80-90%)
(80Calcul du risque rsiduel si 1 seule mutation dtecte:
Fq du signe (3%)
Fq
q de la mucoviscidose (1/3100)
( /
)
Se du test (#85%)

Se 85%

29%

Se 90%

17%

Se 95%

9%

CYTOGENETIQUE
Vi i globale
Vision
l b l des
d
chromosomes
CARYOTYPE

BIOLOGIE MOLECULAIRE
Vi i localise
Vision
l
li dune
d
anomalie
li
gnique
GENOTYPAGE

Recherche des mutations les plus frquentes

du gne ABCC7

2 mutations CF classiques
Diagnostic de mucoviscidose
V ifi la
Vrifier
l transmission
t
i i
Conseil Gntique

0 mutation
Risque 1/800
Rassurer les parents
1mutation CF
risque dun 2me allle mut non
dtect : 11
11--23%

Mutations rares

Suivi chographique

Analyse des autres rsultats

Risque rsiduel expliquer

#9%

1 mutation CF classique
+ 1 mutation CF large spectre

Discussion
en CPDPN

Rhabdomyomes cardiaques?

Cas 1

IRM crbrale foetale

nodule in subependymal region.

Diagnostic:
g
Trs forte suspicion
p
de STB
Pronostic: ?
Place de la biologie molculaire ?

Rhabdomyome cardiaque?

Cas 2 IRM ftal normale

Diagnostic: ?
Pronostic: ?
Place de la biologie molculaire ?

Diagnostic: ?
Pronostic: ?

LA MALFORMATION FACIALE COMME

SIGNE DAPPEL DUN SYNDROME COMPLEXE

42

Les difficults du conseil gntique

La maladie de particulire gravit
Quest quune maladie dune particulire gravit ?
Lavis des parents prime til sur celui des professionnels
Particularits des maladies gntique
Renvoient la valeur de la famille
galit biologique des parents ?
Transmission parentparent-enfant et rcurrence
j demand ou support
pp
de son propre
p p handicap
p
Rejet
Culpabilit vis--vis de lenfant natre
p
dun choix qui
q engage
g g toute la vie
Responsabilit
Diagnostic posteriori du parent
Certitude du diagnostic et incertitude du pronostic
Agnsie du corps calleux [10% de retard mental]

Questions et dbats autour du DPN

Q
Emergence de la notion de qualit de lenfant
Consquence paradoxale du progrs mdical :
pronostic vital des enfants
Amlioration considrable du p
(poly)handicaps,
enfant avort ?
A qui bnficie le DPN ? Aux parents ? A llenfant
Le handicap mental rduit-il lhumanit de la personne ?
Il existe toujours le malfice du doute : lIMG
l IMG serait
serait-elle
elle la
solution du moindre effort en cas de doute ?

Question dthique:
points
i t considrer
id

Risque de drive eugnique:

le paradigme de la t21

Risque drive normative

Abandon du critre de gravit

Abandon du critre dincurabilit

Abandon
ba do du ccritre
e de ce
certitude
ude

45

NE PAS COURTS CIRCUITER

Les
L ETAPE DIAGNOSTIQUES

BIEN INFORMER les parents et recueillir leur consentement

avant tout prlvement fin dtudes gntiques sur leur enfant
venir.
NE PAS OUBLIER quun caryotype normal nexclut pas un
syndrome gnique
En cas dIMG INFORMER les parents de lintrt de lexamen
foetopathologique et de la conservation dADN.
PREVOIR un conseil gntique pour le couple AVANT la
grossesse suivante.
C 4 missions
Ces
i i
sontt la
l raison
i
mme

du
d CPDPN