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PREPARACIN DE CAPSULAS ENTER RESISTENTES

Contenido
Caractersticas ..................................................................................................................................... 1
Finalidad de este procedimiento ........................................................................................................ 1
Drogas de inters y sus caractersticas en este procedimiento .......................................................... 2
Tipos de Recubrimientos ..................................................................................................................... 3
Controles ............................................................................................................................................. 3
Consideraciones .................................................................................................................................. 3
PROCEDIMIENTO PRCTICO................................................................................................................ 8

Caractersticas
Las cpsulas entricas deben mantenerse intactas en el estmago, con un pH promedio de 2, y
liberar el contenido en el intestino, pH promedio: El vaciamiento del contenido gstrico es de
aproximadamente 12 minutos para lquidos y hasta ms de 2 horas para slidos. Ser el tiempo en
el que las cpsulas deban permanecer sin abrir.

Finalidad de este procedimiento


Evitar la degradacin de frmacos sensibles a cidos o a la pepsina (ej: pancreatina, eritromicina)
Reducir los efectos adversos de algunos frmacos, principalmente la irritacin de la mucosa
gstrica o el efecto emtico del frmaco (Ej.: AINEs, dietilestilbestrol, c. nicotnico)
Evitar que el frmaco sufra diluciones antes de alcanzar el intestino (Ej.: vermicidas)
Para retardar la liberacin del frmaco (ejemplo: quinidina, teofilina, fluoruro de sodio y alcaloides
del ergot, etc.)
(Aiache, et al., 1982; Prista et al., 1995;
Para que el frmaco pueda producir su efecto mximo en el duodeno y en el yeyuno (ex.
riboflavina, tiamina, sales de hierro)
Para permitir que el frmaco sea liberado en partes distantes del aparato digestivo como por
ejemplo en el colon (Ej. fermentos lcteos liofilizados, antiinflamatorios intestinales);
Para enmascarar olores y sabores indeseables (Ej. metronidazol, macrlidos)

Mecanismo de repeticin de dosis con capas sucesivas de recubrimiento entrico (ex. antihistamnicos).
Algunos medicamentos pueden ser desactivadas por el hgado cuando se llevan all desde el tracto
gastrointestinal por la vena porta heptica (el "efecto de primer paso"), que los hace inadecuados
para el uso oral

Drogas de inters y sus caractersticas en este procedimiento


Formaldehdo (Bukey & Rhodes, 1933; Pina et al., 1996; Pina et al., 1997)
cido esterico + cera de carnauba + n-butilo (Stoklosa & Ohmart, 1953)
Salol (Casadio, 1960; Prista et al., 1995)
Goma laca (Prista et al., 1995)
Acetoftalato de celulosa (Parke Davis & Co.,1949; Prista et al.,1995; Podczeck & Jones, 2004)
Polimetacrilatos (USP Pharmacists` Pharmacopeia, 2005).
Polmeros filmognicos gastrorresistentes
Polmeros con base celulsica: CAP, CAT, CAS, HPMCP, HPMCAS;
Derivados de polivinilo: PVAP;
Polimetacrilatos: copolmero del cido metacrlico tipo A, B e C
(Eudragit L 100, Eudragit S, Eudragit L100-55 e Eudragit L30D);
Otros: copolmero de estireno y cido malico, monosteres de
copolmero de ter vinlico y cido malico y copolmero de acetato de vinilo de cido crotnico
Solucin de CAP

Tipos de Recubrimientos
Acetoftalato de celulosa ...........5g
Propilenglicol.............................3mL
Monooleato de sorbitano..........1g
Alcohol etlico de 96...............45mL
Acetona P.A. csp 100mL

Solucin........1g
Alcohol etlico de 96...........4100mL
Solucin de Eudragit L 100

Eudragit L 100..............................7g

Polietilenglicol 400.......................1,9mL

Acetona/Alcohol absoluto (1:1) csp 100mL

Controles
Las cpsulas ya recubiertas se prueban en dos soluciones:
Etapa cida: HCl 0,1M
Etapa buffer : fosfato pH 6.8.
En otros casos usan una solucin 0,1N de OHNa2

Consideraciones
El sellado previo de los hemireceptculos de cpsulas de gelatina dura con solucin alcohlica a
50% (v/v) es esencial para garantizar la eficiencia del proceso de recubrimiento en escala magistral

La mquina de recubrimiento entrico garantiza la vaporizacin de soluciones de recubrimiento de


manera simple y eficiente, siendo una buena alternativa para obtencin de cpsulas de gelatina
dura de liberacin entrica en escala magistral
Con sus hemireceptculos previamente sellados con alcohol 50% (v/v) y recubiertas con
atomizacin de una solucin orgnica de CAP y Eudragit L100 presentaron caractersticas de
disolucin adecuadas a los criterios de Aceptacin farmacopicos.
Las cpsulas recubiertas con Eudragit L100 demostraron mayor reproducibilidad y eficacia en los
resultados de los test de disolucin en ambas etapas cida y tampn fosfato pH 6,8
Bukey y Rhodhes (1933) testearon y recomendaron un procedimiento para la obtencin de
cpsulas entricas.
Procedimiento Jenhius 1957, sumerga las cpsulas dentro de una gasa por 15 minutos en formol
al 15 %, por 5 veces. Se desintegraban en el intestino superior, incluso despus de varias semanas
de preparadas.
Al principio se usaron soluciones de formaldhedo bastante concentradas, pero se comprob que
quedaban tan duras que podran no desintegrarse en el intestino. Se recomendaron entonces,
soluciones de formol del 1 al 10 %, segn la droga de que se tratase

Las cpsulas de gelatina se desnaturalizan con el formol por accin de este sobre la lisina y la
arginina (aminas primarias). Se forman ligaduras cruzadas. Inicialmente se forman grupos
hidroximetilamino en lisina y arginina, y son estos los determinantes de la velocidad de la
reaccin.

La hidroximetilisina elimina agua para formar una imina catinica que puede reaccionar con la
hidroximetilarginina para formar un puente dimetil ter. Subsecuentemente se reorganizan para
formar un grupo metileno entre otros de lisina y arginina originales. ( Podczeck y Jones 2004 )
El endurecimiento posterior en el estado seco parece ser a travs de la liberacin lenta del formol
por la despolimerizacin del polioximetileno, el cual est presente en la solucin de formol
El formol, en realidad un aldehdo, es un gas soluble en agua, en aproximadamente un 40%
En forma de solucin, el formaldehdo est presente como monohidrato, glicol de metileno
(CH2(OH)2) y una serie de polioximetileno de bajo peso molecular, que aumenta con el aumento
de concentracin del formaldehdo.
El paraformaldehdo es una mezcla de glicoles de polioximetileno que contiene un 90 - 99% de
formaldehdo con un equilibrio de agua libre y combinada.
El paraformaldehdo se vaporiza gradualmente, generando gas de formaldehdo monomrico. Esta
despolimerizacin se acelera aumentando la temperatura.
La humedad, la luz, la temperatura, la presencia de otras sustancias qumicas, pueden variar el
tiempo de disolucin in vitro.

De manera general cuando los frmacos son muy solubles en los jugos gstricos, debe aumentarse
la concentracin de formol, y a la inversa ( Pina 96 97).
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Pina propone:
-sellar las cpsulas con solucin de gelatina al 10%.
-Inmersin por aproximadamente 15 minutos en solucin
Alcohlica (del 75 al 60% V/V ) de formol a concentracin variable.
-Secado a 37C durante 30 minutos.
-Lavado: sumergir nuevamente por 15 minutos las cpsulas en
Una solucin de la misma graduacin alcohlica que la primera.
-Secado por 30 minutos.
-Finalmente dejar secar a temperatura ambiente durante 15 a 16 hs.
Pina y Souza 2002. No se observan alteraciones de los tiempos de desintegracin en frascos bien
cerrados por 6 meses. Se demuestra una gran estabilidad de las cpsulas as obtenidas
La mayor desventaja del uso de formol para cubiertas entricas es la posibilidad de formacin de
ligaduras cruzadas que puedan continuar durante el almacenamiento, por la preocupacin de
ingerir cpsulas con restos de formol.
En otros casos, lavan las cpsulas baadas con formol con acetona (Acofarma )
A travs de trabajos como por ejemplo el de Formulacin Magistral de Medicamentos del Colegio
Oficial de Farmacuticos de Vizcaya, Fagrn recomienda la siguiente frmula:
Alcohol.12 ml
Agua..12ml
Formol.1ml
Se sumergen las cpsulas en el formol al 2% por 5 minutos. Se secan y posteriormente se lavan
con acetona, y se secan.
Este mtodo tiene 2 inconvenientes: con el tiempo las cpsulas se reblandecen y deforman y
aumentan su insolubilidad incluso en el intestino.
El gran problema con los recubrimientos entricos magistrales no es tanto la realizacin del
mismo, si no los ensayos de control.
Requeriramos de un aparato que mantenga constante temperatura y velocidad de rotacin, tanto
para una etapa como para la otra.
Recubrimientos con Eudragit
Bao Mara con Eudragit L para cpsulas entricas normales
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Eudragit S para cpsulas entricas retard


Tcnica 1:
Una de las posibles tcnicas consiste en sumergir cpsula por cpsula en el Eudragit L.
Se dispone un recipiente con cantidad suficiente de resina y se introduce la cpsula
Sujetndola con unas pinzas por su parte central para evitar que resbale.
Se mantiene sumergida 30 segundos, posteriormente sacar y secar con aire caliente (secador de
pelo).
Una vez seca se repite la operacin como mnimo 4 veces. En cada operacin de inmersin de la
cpsula debe sujetarse sta por un lugar distinto cada vez.
Tcnica 2:
Introducir las cpsulas en un bombo de gragear de pequea capacidad que gire entre 25 y 500
rpm.
Se parte de 1 ml de Eudragit L 12,5 por cada 5 cpsulas del n0 y por capa, llevndose a cabo 20
capas de recubrimiento.
Una vez se ha absorbido todo el recubrimiento, se secan con aire fro o caliente.
Observaciones
Inconvenientes de este mtodo:
-

lento y costoso.
dificultad para asegurar la homogeneidad de las cubiertas.
imposibilidad de utilizar cpsulas coloreadas porque el color difunde irregularmente.

Ensayos Realizados
Formulacin a partir de mtodo de Pina
Sellar las uniones de las cpsulas con alcohol.
Colocar en un mortero solucin de formol al 4 % en alcohol de 75, y sumergir en ella las cpsulas
por 15 minutos. Secarlas a 38C durante 30 minutos.
Lavarlas con alcohol de la misma graduacin que la utilizada para la solucin de formol, en este
caso 75, durante 15 minutos. Secarlas a 38C durante 30 minutos.
Dejar secar durante unas 16 hs. A temperatura ambiente: durante 20 minutos se hincharon
mucho, sin siquiera mostrar sntomas de apertura.
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Ensayos de disolucin a pH 2 y 37C: 27 minutos. Demasiado. Puede ser que haya que disminuir la
concentracin de formol y/o reemplazar el alcohol del sellado por gelatina.
Conclusiones
Se considera que el segundo ensayo asegura una mayor eliminacin de residuos de formol.
Nota
Toxicidad del formol: irritacin y constriccin de la garganta, asma, irritacin de ojos, diarrea,
anuria, alergias, dermatitis, cefaleas, nauseas. Todo esto a las concentraciones usadas en
alisadores de cabello, con los cuales en personas muy sensibles o expuestas frecuentemente,
pueden llevar a la muerte si no son atendidos a tiempo.

PROCEDIMIENTO PRCTICO
Se sugiere proceder de la siguiente forma:
_ Preparar alcohol de 50
_ Preparar solucin de formol al 2% en alcohol de 50
_ Sellar las cpsulas en su unin con alcohol de 50
_ Proceder a baarlas sumergindolas por 10 segundos con colador por tres veces en el formol al
2% en alcohol de 50. Dejar secar bien a unos 38C.
_ Repetir el bao igual que anteriormente. Dejar secar bien.
_ Lavar las cpsulas con la ayuda del colador en alcohol de 50. Secar muy bien
De esta manera las cpsulas quedan mucho ms prolijas, uniformes, y entiendo que siendo formol
al 2%, la solubilidad a los distintos pH ser mejor.