Epilepsia 43(5):505-513, 2002

Blackwell Publishing, Inc.

© Iternational Leangue Angainst epilepsy

Carbamazepina Versus Monoterapia De Valproato Para La

Epilepsia: Metanálisis
* Anthony G. Marson, †Paula Williamson r., †Helen Clough, ‡Jane Hutton l., y * Chadwick David W., en
nombre del epilepsia monoterapia primera grupo

* El Departamento de Ciencias neurológicas, Facultad de medicina y †División de estadísticas y la investigación operativa, Universidad de
Liverpool, Liverpool; y ‡Department de estadísticas, correspondencia de la dirección de la Universidad de Warwick, Inglaterra y solicitudes de
reimpresión al Dr. A.G. Marson en el Departamento de Ciencias neurológicas, clínica de Ciencias de Centre, de investigación y educación, baja
Lane, Fazakerley, Liverpool, L9 7LJ, Reino Unido por correo electrónico a.g.marson@liv.ac.uk

Resumen: Objetivo: proporcionar una visión
general de las pruebas que comparan monoterapia
de carbamazepina (CBZ) y valproato (VPA) para la
epilepsia, indagando si los datos existentes apoyan
a la práctica actual de preferir CBZ para crisis de
comienzo parcial y VPA para crisis epilépticas de
comienzo - generalizada.
Métodos: Se realizó el metanálisis de ensayos
controlados aleatorios utilizando datos de pacientes
individuales. Nuestras estrategia incluida
búsquedas (a) MEDLINE, 1966–2000; (b) la Cochrane
Library de 2000, emiten 4; y (c) la industria
farmacéutica. La Dimensiones de resultado fueron
tiempo para la interrupción del tratamiento
asignado, tiempo para la remisión de 12 meses y
tiempo hasta la primera convulsión después de la
asignación al azar. Los resultados se expresan como
cocientes de riesgo (CR; 95 % IC), donde HR > 1
indica que un evento es más probable con VPA.
También se realizó una prueba para una interacción
entre el tratamiento y el tipo de convulsión (parcial
versus Inicio generalizada). Resultados: Los datos
estuvieron disponibles para los 1,265 pacientes de
cinco ensayos. Resultados generales (recursos
humanos, el 95 % IC) fueron tiempo para la
interrupción del tratamiento, 0,97 (0.79–1.18); la
remisión de 12-mes, 0,87 (0.74–1.02); y la primera
convulsión, 1,09 (0.96–1.25), lo que sugiere no hay
diferencia general para estos resultados. La prueba
para la interacción entre el tipo de tratamiento y
toma fue significativa la convulsión por primera
vez, pero para ningún otro resultado. La
distribución de edad de los adultos clasificados
como tener convulsiones generalizadas indicaron
que número significativo de pacientes puede haber
tenido sus convulsiones clasificadas
incorrectamente.
Conclusiones: no se encontró pruebas algunas que
apoyen la preferencia de CBZ para crisis epilépticas
de comienzo - parcial, pero no pruebas para apoyar
la preferencia de VPA para crisis epilépticas de
comienzo - generalizada. Intervalos de confianza
son demasiado anchos para inferir la equivalencia.
Clasificación incorrecta de los pacientes puede que
han confundido nuestros resultados y tiene
importantes implicaciones para los ensayos futuros.
Palabras Clave
Carbamazepina • Valproate • metan{lisis

Carbamazepina (CBZ) y el valproato (VPA) se complejo parcial y convulsiones secundariamente

consideran los tratamientos de primera línea para
la epilepsia en Europa y los Estados Unidos, El
VPA el tratamiento de elección de inicio para las
convulsiones generalizadas (tónico – clónica
generalizada, ausencia, convulsiones myoclonicas)
y síndromes de epilepsia y CBZ, es el tratamiento
de elección para las convulsiones (simple parcial,
generalizada tónico – clónica) de comienzo
parcial(1) y síndromes de epilepsia. A pesar de este
aparente consenso en manejo para el tratamiento,
hay poco en el modo de pruebas de ensayos
controlados aleatorios para apoyarlo. ¿Qué pruebas
existe es anecdótica, predominantemente reportes
de casos y de la serie de casos. Hay informes de
una respuesta dramática de
mioclonicas juveniles a VPA(2–4) y los informes de
eficacia para VPA contra la
convulsiones (5,6). También hay
convulsiones myoclonicas CBZ exacerbarte (7,8) y la
convulsiones de ausencia (7–9) . El único ensayo
controlado (ECA) que encuentren una diferencia
significativa entre CBZ y VPA se realizó por los
Administración grupo experimentados (VA)(10) 480
pacientes con convulsiones de comienzo parcial, lo
que es el estudio más grande que compararon CBZ
y VPA con la fecha de pacto aleatorio. Los
pacientes predominantemente con convulsiones
complejas parciales tratados con CBZ mejor
resultado significativamente por convulsión vez
primera que aquellos con convulsiones tónico –
clónica predominantemente. A los 12 meses, sin
embargo, no hubo diferencias en la proporción
restante libre de convulsiones.
comparativo ha sido relativamente pequeño, y
aunque no ha encontrado ninguna diferencia
significativa, intervalos de confianza han sido
amplios, y la posibilidad de
diferencias existentes no ha sido excluidos (10–16).
Una revisión sistemática y meta-análisis de pruebas
aleatorios existentes con un meta-análisis de datos
deben proporcionar el mejor resumen de los datos
existentes y informar a los médicos si se han
encontrado diferencias en la eficacia o equivalencia
(17) y si se necesitan ensayos adicionales. También
debería ofrecer el mejor medio de investigar las
áreas de desacuerdo. Lamentablemente, la falta de
uniformidad en el informe de las medidas de
resultado y nuestra necesidad de investigar los
resultados de tiempo hasta el evento impide un
metanálisis con datos informados o agregados. Por
lo tanto, se obtuvieron de conjuntos de datos de
prueba originales y se procedió con un enfoque de
datos de pacientes individuales. Esto permite una
investigación exhaustiva de datos de tiempo hasta
el evento y proporciona un medio de superar la
falta de uniformidad en la definición y notificación
de las medidas de resultado en los ensayos
individuales. Este trabajo se ha realizado en
la epilepsia colaboración con el Grupo Cochrane de epilepsia y
también está disponible en la Cochrane Library(18).
ausencia de
MÉTODOS
informes de
Criterios de inclusión
Los estudios fueron estudios de monoterapia (a)
aleatorios que comparan la CBZ y VPA, (b) doble,
único, o sin cegamiento; y (c) o cuasi aleatorios (por
ejemplo, la asignación por fecha de nacimiento) o
utilizar métodos adecuados de ocultamiento de la
asignación al azar (por ejemplo, sobres opacos
sellados).
Los participantes eran niños o adultos con
convulsiones de comienzo parcial (convulsiones
simples parciales, complejas, parciales o
secundariamente generalizadas tónico – clónica) o
convulsiones tónico – clónica de comienzo
Otro ECA generalizado (con o sin otros tipos de convulsión
generalizada). La estrategia de búsqueda incluye lo
siguiente: (a) MEDLINE, 1966–2000, (b) el registro
de ECA del Grupo Cochrane de epilepsia; (c) la
importantes Cochrane Library, 2000 emitir 4; (d) Sanofi
Winthrop (fabricantes de VPA) y se pidió Ciba
Geigy (fabricantes de CBZ) para los informes de los
ensayos no publicados eran conscientes de; (e)
originales de los investigadores de los ensayos
relevantes se encuentran se preguntó si eran
conscientes de los ensayos que habíamos perdido.
Las medidas de resultado
Tiempo para la interrupción del tratamiento
asignado (tiempo de retención) de asignación al
azar fue elegido como el resultado primario.
Pacientes conseguido este resultado si se suspendió
el tratamiento asignado para control de las pobres
convulsiones o efectos secundarios o ambos, o se
inició el tratamiento adyuvante adicional (es decir,
tratamiento asignado había error). Es un resultado
combinado que reflejan la eficacia y tolerabilidad,
tanto como el tratamiento puede ser discontinuo
debido a la continuación de las convulsiones,
efectos secundarios o una combinación de ambos.
Es un resultado a la que el paciente contribuye sus
o sus vistas y es la medida de resultado primario
recomendada por la Comisión sobre medicamentos
antiepilépticos de la Liga Internacional contra la
epilepsia (19). Pacientes que toman sus medicamentos
asignado en su última fecha de seguimiento se
censurada. Para los pacientes cuyo tratamiento se
suspendió porque habían logrado una remisión a
las convulsiones, este resultado fue censurada en el
momento de interrupción de drogas.
Los resultados secundarios eran tiempo para la
remisión de 12 meses de las convulsiones y tiempo
para la primera crisis convulsiva después de la
asignación al azar, independientemente de si el
paciente se permaneció en tratamiento asignado
(intención de tratar). Para estos dos resultados, los
pacientes fueron tachados sólo si no se había
producido ningún caso al final del seguimiento.
Datos recogidos
Los siguientes datos solicitaron para todos los
pacientes aleatorizados en cada ensayo: edad en la
asignación al azar, sexo, la presencia de signos
neurológicos en examen clínico,
convulsiones, número de convulsiones antes de la
asignación al azar (con fechas), la fecha de la
asignación al azar, drogas asignadas y dosis, fechas
de seguimiento, las fechas de la dosis cambia,
fechas de las convulsiones después de la asignación
al azar o datos de frecuencia de las convulsiones,
fechas de interrupción del tratamiento y la razón
para la interrupción del tratamiento. Para los dos
estudios(11,14), se obtuvieron datos de seguimiento
adicionales a los utilizados para informes de
prueba originales. Crítica de estos dos estudios en
la fecha original de seguimiento de la última no
afectó las conclusiones de la metanálisis.
Comprobación de datos
Se realizaron cheques de rango y coherencia para
todos los datos suministrados en los ensayos.
Faltan datos, errores e incoherencias fueron
seguidas de un individuo designado. Detalles de
ensayos fueron cruzado contra el
publicado de cada ensayo incluido el saldo de
factores pronósticos. Se comprobó la secuencia
cronológica de asignación al azar. Falta de números
de asignación fueron seguidos con el individuo
designado.
Análisis
El análisis fue por intención de tratar y incluido a
todo aleatorios pacientes tan lejos como sea posible,
analizados en el grupo de tratamiento que fueron
asignados, independientemente de qué tratamiento
recibieron realmente.
Para probar la creencia de que VPA es más eficaz
para crisis epilépticas de comienzo-generalizada y
CBZ para las convulsiones parciales-inicio, se
planificó un análisis de subgrupos con dividir en
"inicio parcial" y "generalizada aparición"
subgrupos de pacientes. Sin embargo, para los
ensayos reclutando a pacientes con convulsiones
tonic–clonic de comienzo generalizado, sólo este
tipo de convulsión se registró durante el
seguimiento, aunque algunos pacientes habían
experimentado otros tipos de convulsión
tipos de
generalizada esa ausencia o Mioclonía. Como
resultado, tonic–clonic de comienzo generalizado
convulsiones son el tipo de convulsión sólo
generalizada-inicio que contribuye al análisis. Los
pacientes por lo tanto, fueron divididos en
"convulsiones parciales-inicio" y "tonic–clonic de
comienzo generalizado convulsiones" subgrupos.
Los análisis presentados utilizan las clasificaciones
de convulsión original que se utilizaron en los
informes publicados de ensayos, de conformidad
con el principio de intención de tratar.
Pruebas de logrank estratificada, estratificados por
ensayo (20), se utilizaron para investigar los
principales efectos de drogas y la interacción de
tipo (convulsiones parciales-Inicio versus tonic–
clonic generalizada-inicio de las convulsiones)
drug–seizure. Se evaluó la heterogeneidad clínica
al revisar las diferencias a través de ensayos en las
características de los pacientes aleatorios y
informe
protocolos de dosificación. Los resultados se
expresaron como cocientes de riesgo (CR) y por la acordaron colaborar con este metanálisis. Para estos
Convención, un HR > 1 indica que un evento es tres ensayos, se informó de ninguno de los
más probable con VPA. Por lo tanto para resultados investigados en este metanálisis; por lo
tratamiento interrupción (o primera convulsión), tanto, no podemos incorporar datos agregados de
un HR > 1 indica una ventaja para CBZ y tiempo estos ensayos. Datos estuvieron disponibles de los
para la remisión de 12 meses, un HR > 1 indica una restantes cinco estudios que contratación a un total
ventaja para VPA. de 1,265 pacientes, que representan % de la 85 de
personas de todos los ensayos elegibles
RESULTADOS
identificados. Hubo datos disponibles para el 11 de
Estudios incluidos 35 personas previamente excluidos de los análisis
publicados. Un total de 70 pacientes fue excluido el
Ocho estudios se encontraron que cumplieron con análisis de tiempo a la interrupción del tratamiento,
nuestros criterios de inclusión (10–16, 21). Los de 34 de los cuales eran en absoluto, no hay datos
datos ya no estaban disponibles para los dos postrandomization y para 36, hubo inadecuada
estudios (12,13) en el que un total de 154 pacientes fecha relativas a la fecha de interrupción del
había sido aleatorios a CBZ o VPA. Un estudio tratamiento. Un total de 40 pacientes se excluyó de
recientemente terminado, publicado sólo en forma los análisis de resultados de la convulsión debido a
de resumen (21), aleatorios a 60 pacientes con falta de datos adecuada convulsión. Las
convulsiones de comienzo parcial a CBZ o VPA, características de los criterios de inclusión de
pero en el momento de escribir, los autores no estudios se resumen en la tabala 1
TABLA 1. Estudios que cumplieron con los criterios de inclusión
Trial Accrual Número de Número de pacientes Seguimiento Edad hombre Convulsiones Dosis diaria
los La primera Tratamiento (mo). (año). (%) parciales (%) promedio
pacientes crisis y interrupción mediana Media alcanzado
asignados remisión (rango) (rango)
al azar de 12-mo
CBZ VPS CBZ VPS CBZ VPS VPS
Datos disponibles de pacientes individuales
Mattson 1985– 236 244 227 239 231 239 15 (1–66) 47 (18– 93 100 700 2,100
1992 1990 83)
Richens 1982– 151 149 145 143 138 139 36 (1–76) 33 (16– 51 51 500 900
1994 1987 79)
Heller 1980– 61 61 61 61 57 56 58 (1–149) 31 (13– 48 40 600 800
1995 1987 70)
Verity 1985– 130 130 127 119 123 112 35 (2–67) 10 (5– 47 46 500 700
1995 1987 16)
De Silva 1980– 54 49 54 49 53 47 98 (9–159) 10 (3– 47 55 400 600
1996 1987 16)
Sin datos disponibles de pacientes individuales
Loiseau ? 17 14 NR NR NR NR ? (2–12) 5–70 48 100 ? ?
1984
Callaghan ? 59 64 NR NR NR NR 24 (3–48) 4–75 52 47 10.6 15.6
1985 mg/kg mg/kg
Czapinski ? 30 30 NR NR NR NR ? 18–40 ? 100 ? ?
1997
NR, outcome not reported; ?, data not in published trial report; CBZ, carbamazepine; VPA, valproate

Todos los cinco ensayos utilizaron métodos usadas de los sobres sellados opacos (10,11,14). Un
adecuados de ocultamiento de la asignación al azar: ensayo fue doble ciego (10), y el resto eran sin
dos usado minimización del teléfono (15,16), y tres cegamiento.
Los niños (11,16) contratación a dos ensayos, y tres inadecuadamente tratados con monoterapia
reclutó adultos (10,14,15). Los cinco estudios de existente.
contratación de los pacientes con convulsiones
Tiempo de interrupción del tratamiento
parciales. Cuatro estudios (11, 14 – 16) contratación
Datos de 1,195 pacientes (94 % de las personas
a los pacientes con convulsiones tónico –clónica
elegibles) estaban disponibles para el análisis de
generalizada. En todos los cinco estudios, los
este resultado, y resultados se resumen en Figs 1 y
pacientes tuvieron una medida de referencia EEG y
2. Para este resultado, los recursos humanos > 1
habían sus tipos de convulsiones, clasificados por
indican una ventaja en favor de CBZ. No hubo
su médico de reclutamiento. Imagenológicos
heterogeneidad estadísticamente significativa, y en
[tomografía computarizada/magnético imágenes
general no se encontró ninguna diferencia entre
por resonancia (CT y MRI)] se ordenado si
estadísticamente significativa CBZ y VPA. La CR
consideró apropiado por el médico de
global estimado [intervalo de confianza del 95 %
reclutamiento.
(IC del)] ajustado para el tipo de convulsión fue
Cuatro ensayos (11, 14 – 16), contratados 0,97 (0.79–1.18). Los resultados estratificados para
recientemente predominantemente diagnostican a el tipo de convulsión ofrecen un resumen de 0,89
drogas-ingenuo pacientes, mientras que el otro (0.61–1.29) para convulsiones tónico – clónicas de
estudio (10) contratación 50 % recién diagnosticado comienzo generalizado 1.00 (0.79–1.26) para las
y 50 %, que tenían ya sea tuvo una recaída después convulsiones parciales-inicialmente. No se encontró
de la interrupción de drogas o que se consideraron interacción entre el tipo de tratamiento y
convulsión.

FIGURA 1. Tiempo para la interrupción del tratamiento. Abrir plazas, punto de estimaciones de los
ensayos individuales, con el tamaño de la Plaza que representa el tamaño del juicio, barras de error, 95 %
(interior) y intervalos de confianza del 99 % (exterior); sólido Diamante (negro), los resultados globales con
intervalos de confianza del 95 % (consejos de diamante); línea, resumen general de la estimación de
guiones; hash de diamantes, resultados de análisis de subgrupos con 95 % (consejos de diamante) y los
intervalos de confianza del 99 % (barras de error).
FIGURA 2. Tiempo para la interrupción del tratamiento.
Tiempo para la primera convulsión
Datos en los 1,225 pacientes (97 % de las personas
elegibles) estaban disponibles para el análisis de
este resultado, y los resultados se resumen en
Figs 3 y 4. Para este resultado, los recursos
humanos > 1 indica una ventaja en favor de CBZ.
No hubo heterogeneidad estadísticamente
significativa, y no se encontró en General
diferencia estadísticamente significativa en el
efecto del tratamiento. El estimado de recursos
humanos (95 % CI), ajustado para el tipo de
convulsión, fue 1,09 (0.96–1.25). Resultados
estratificados para el tipo de convulsión dan un
resumen de recursos humanos (95 % CI) de 0,86
(0.68–1.09) para las convulsiones tónico – clónicas
de comienzo generalizado y 1.22 (1.04–1.44) para
las crisis epilépticas de comienzo-parcial,
indicando una ventaja significativa para CBZ en
pacientes con convulsiones parciales – de inicio,
apoyadas por una interacción significativa entre
el tipo de tratamiento y apoderamiento (χ2(1) =
5.73; p = 0.017).
FIGURA 3. Abrir plazas, punto de estimaciones de los ensayos individuales, con el tamaño de la Plaza que
representa el tamaño del juicio barras de error, 95 % (interior) y intervalos de confianza del 99 % (exterior)
sólido Diamante (negro), generales resultados con intervalos de confianza del 95 % (consejos de diamante);
línea de guiones, estimación general Resumen; hasheado de diamantes, resultados de análisis de
subgrupos con 95 % (consejos de diamante) y los intervalos de confianza del 99 % (barras de error).

Tiempo para la remisión de 12 meses

Datos en los 1,225 pacientes (97 % de las personas

elegibles) estaban disponibles para el análisis de
este resultado, y los resultados se resumen en
Figs 5 y 6. Para este resultado, los recursos
humanos > 1 indica una ventaja en favor de VPA.
La prueba de homogeneidad sugiere algunas
pruebas en contra de esta (p = 0,02; consulte
heterogeneidad tiempo para la remisión de 12
meses, más tarde).

FIGURA 4. Tiempo para la primera convulsión

FIGURA 5. Plazas abiertos, estimaciones de punto para los ensayos individuales, con el tamaño de la Plaza
que representa el tamaño del juicio; barras de error. 95 % (interior) y 99 % intervalos de confianza
(exteriores) sólido Diamante (negro), generales resultados con intervalos de confianza del 95 % (consejos
de diamante) línea de guiones, estimación general Resumen; hasheado de diamantes, resultados de análisis
de subgrupos con 95 % (consejos de diamante) y los intervalos de confianza del 99 % (barras de error).
 significativa, por lo que este resultado requiere
una interpretación cautelosa

No se encontró ninguna diferencia

estadísticamente significativa en el efecto del
tratamiento general. La humanos estimada (95 %
CI) ajustado para tipo de convulsión fue 0,87
(0.74–1.02). Resultados estratificados para el tipo
de convulsión dan un resumen HR (95 % CI) de
0,96 (0.75–1.24) de las convulsiones de tónico –
clónicas de aparición generalizada y 0,82 (0.67–
1.00) para parciales. Aunque este análisis de
subgrupo sugieren una ventaja estadísticamente
significativa para CBZ en pacientes con
convulsiones parciales, la prueba para la
interacción entre el tipo de tratamiento y
FIG. 6. Time 12 month remission.
convulsión no encontró intervención significativa,
En general ninguna diferencia estadísticamente por lo que este resultado requiere interpretación
significativa el efecto del tratamiento se prudente La heterogeneidad de tiempo para la
encuentran. La estimación de los recursos remisión de 12 meses
humanos (95% IC) ajustadas para la incautación Rango logarítmico análisis univariante se
fue de tipo 0,87 (0.74-1.02). Los resultados utilizaron en un primer intento de investigar la
estratificado tipo de incautación dar un resumen heterogeneidad de este resultado, y la edad del
de recursos humanos (95% IC) de 0,96 (0,75-1,24) paciente es el único factor a efecto de mostrar la
para el inicio generalizado de las crisis tónico- heterogeneidad entre los ensayos. La prueba para
clónicas, y de 0,82 (0,67-1,00) para las la interacción entre la edad y el efecto del
convulsiones de inicio parcial. Aunque este tratamiento fue significativa (Z = 3,21, p = 0,0007),
análisis de subgrupos sugiere una ventaja pero no para cualquiera de los otros factores del
estadísticamente significativa para CBZ en paciente. Se encontró una tendencia significativa
pacientes con crisis parciales, la prueba de una con la edad (χ2 (1) = 7,62, p = 0,007; fig. 7), con los
interacción entre el tratamiento y el tipo de pacientes más jóvenes va mejor con VPA, y
apoderamiento no encontró interacción pacientes mayores con CBZ

FIGURA 7. Remisión de doce meses de edad

Este resultado es de interés, dada la creencia de que comienzo parcial (resultados de un corte en edad
el VPA es el tratamiento de elección para los de 30 se presentan aquí, pero los resultados fueron
pacientes con crisis epilépticas de comienzo- similares para la edad de todo Corte-contras); (b)
generalizada y síndromes de epilepsia y el hecho reclasificados por los autores originales de
de que síndromes epilepsia generalizada tienen pacientes fueron asignados a su grupo
mucho más probabilidades de verse en primer reclasificado; (c) clasificados como tener
lugar en la niñez y Adolescencia (22). Esto plantea la convulsiones generalizadas-inicio pero teniendo
cuestión de si esta interacción entre la edad y el convulsiones parciales simples o complejas durante
tratamiento es un verdadero efecto de la edad, o si el seguimiento de pacientes se han reclasificado
la edad está actuando como un suplente para el como crisis epilépticas de comienzo-parcial.
síndrome de epilepsia y tipo de convulsión. También nos comprometimos al análisis en el que
Teniendo en cuenta que en nuestros análisis estas clasificaciones incorrectas potencialmente de
primarios, la prueba para la interacción entre el pacientes se analizaron en un tercer grupo "sin
tipo de tratamiento y convulsiones fue no clasificar". Los resultados son similares a los
significativa de tiempo para la remisión de 12 presentados más tarde.
meses, es interesante que examen cercano de la
El número de pacientes reclasificados para cada
distribución de edad de los pacientes clasificados
norma fue (a) 105, 66 (b) y (c) 77. Resultados se
como tener convulsiones tónico – clónicas de
muestran en la tabla 2. Norma (a) es la única norma
comienzo generalizado en Heller et al. (14) y
que hace las diferencias materiales a los resultados,
Richens et al. (15) indica que aproximadamente un
donde en contraste con nuestro análisis primarios,
tercio de los pacientes se clasificaron como tener
se encontró una interacción significativa entre el
convulsiones tónico – clónicas de comienzo
tipo de tratamiento y apoderamiento para el
generalizado con la aparición en mayores de 30
tiempo dela remisión de 12 meses. Se necesita
años. Esto sugiere que una proporción significativa
atención en la interpretación de este resultado,
de los pacientes puede haber tenido sus
aunque esto puede representar una verdadera
convulsiones clasificadas incorrectamente., y si es
interacción entre drogas y el tipo convulsión, una
así, esto puede haber enmascarado una interacción
interpretación de la alternativa es que nos hemos
entre el tipo de tratamiento y convulsión.
obligados los resultados a imitar el efecto de la
Además para investigar los efectos de clasificación edad, que podría ser un factor pronóstico
incorrecta, que hemos emprendido a secundarios independiente. El tiempo para la primera
análisis utilizando tres reglas de clasificación convulsión, la prueba para la interacción es
incorrecta: (a) pacientes clasificados como tener sugerente para todas las normas de reclasificación,
convulsiones generalizadas – de inicio con la prestar apoyo a este resultado ser un verdadero
aparición en más de un rango de años (25–30) se han hallazgo.
reclasificado como si tuvieran un convulsiones de
 TABLA 2. Resultados de análisis mediante las normas de la reclasificación
Resultado (Hazard ratio 95% CI)
Interrupción del Tiempo para la remisión Tiempo hasta la primera crisis
tratamiento. de 12-mo. convulsiva.
Reclasificación basado en edad.
Incautaciones de tonic–clonic de 0.85 (0.55–1.32) 1.14 (0.86–1.52) 0.83 (0.64–1.09)
aparición del general.
Incautaciones de parciales. 0.99 (0.79–1.24) 0.78 (0.64–0.95) 1.17 (1.00–1.37)
Prueba para la interacción. χ2(1) = 0.34; p = 0.56 χ2(1) = 4.81; p = 0.03 χ2(1) = 4.65; p = 0.03
Reclasificación por los autores originales.
Incautaciones de tonic–clonic de 0.80 (0.53–1.22) 0.94 (0.71–1.24) 0.90 (0.69–1.17)
aparición del general.
Incautaciones de parciales. 1.01 (0.81–1.27) 0.85 (0.70–1.03) 1.18 (1.00–1.39)
Prueba para la interacción. χ 2(1) = 0.94; p = 0.33 χ 2(1) = 0.33; p = 0.57 χ 2(1) = 3.13; p = 0.08
Incautaciones de inconsistentes durante
el seguimiento.
General-inicio tónico clónica 0.75 (0.50–1.14) 0.89 (0.67–1.18) 0.89 (0.69–1.16)
convulsiones.
Incautaciones de parciales. 1.04 (0.83–1.30) 0.87 (0.71–1.05) 1.16 (0.99–1.36)
Prueba para la interacción. χ2(1) = 1.80; p = 0.18 χ2(1) = 0.023; p = 0.88 χ2(1) = 2.91; p = 0.09

HR >1, a clinical advantage for carbamazepine; HR >1, an advantage for valproate; HR, hazard ratio.

DISCUSIÓN que hemos no encontrado ninguna prueba para la

En este metanálisis se resumieron datos sobre 1,225 interacción para este resultado.
pacientes de cinco ensayos. Como en los ocho
Para nuestros resultados de eficacia, el análisis de
ensayos que cumplieron con los criterios de
tiempo para la primera crisis convulsiva encontró
inclusión para este metanálisis, no hemos
una interacción significativa entre el tipo de
encontrado una diferencia general entre CBZ y
tratamiento y la incautación, con los pacientes con
VPA para el principal resultado global, el tiempo
hacerlo mejor con CBZ crisis epilépticas de
en el tratamiento (o tiempo para la interrupción del
comienzo parcial. Tiempo para la remisión de 12
tratamiento). Este resultado puede estar
meses, resultados para el subgrupo de pacientes
influenciado por la eficacia relativa de los dos
con crisis epilépticas de comienzo-parcial indican
fármacos en comparación y diferencias en
una ventaja significativa para CBZ, aunque la
tolerabilidad y seguridad. Porque una diferencia en
prueba para una interacción entre el tipo de
eficacia en una dirección puede ser confundida por
tratamiento y apoderamiento no fue significativa.
una diferencia en tolerabilidad en el otro, que no
Estos resultados no proporcionan pruebas absoluta
sea sorprendente que cualquier diferencia estimada
en favor de la CBZ para los pacientes con crisis
es pequeña. Los intervalos de confianza para este
epilépticas de comienzo-parcial; sin embargo, están
resultado global son demasiado anchos para
en consonancia con la creencia clínico anterior y
confirmar la equivalencia, como diferencias
apoyen la política de utilizar CBZ como el
clínicamente importantes no han sido excluidas,
tratamiento de elección para los pacientes con crisis
especialmente cuando los pacientes están
epilépticas de comienzo-parcial. Nosotros no
clasificados por tipo de convulsión. Dada la
encontró pruebas para apoyar la política de utilizar
dificultad de demostrar una interacción entre el
VPA como el tratamiento de elección para los
tipo de convulsión y efecto del tratamiento para los
pacientes con convulsiones tónico – clónicas de
resultados de eficacia más pura, no es sorprendente
comienzo generalizado como parte de una
epilepsia generalizada. Sin embargo, el número de
pacientes en el subgrupo de convulsión tónico –
clónicas generalizada-aparición fue pequeño y los
intervalos de confianza son amplios, y no hemos
sido capaces de excluir la existencia de una
importante diferencia terapéutica.
Por lo tanto ¿por qué hemos no encontrar pruebas
coherentes de una interacción de tipo Tratamiento
– convulsión, a pesar del la firme convicción de lo
contrario? En primer lugar, es posible que no hay
ninguna interacción. Alternativamente, puede ser
que existe una interacción, pero no se pudo
detectarlo. Hay varias razones, por qué esto podría
haber ocurrido.
1. El metanálisis no tenga el poder estadístico
necesario para detectar una interacción.
2. La Convulsiones tónico – clónicas de Inicio
generalizado - fueron el tipo de convulsión
sólo generalizada - Inicio contribuir al
análisis. Puede ser que no hay diferencia
entre CBZ y VPA para el control de este tipo
de convulsión, pero diferencias importantes
podrían existe para la ausencia
Mioclonías. Sin embargo, si este fuera el
caso, no podríamos esperar ver
interacción de tipo Tratamiento
convulsión para el resultado de tiempo para
la interrupción del tratamiento si estaban
siendo un tratamiento discontinuo
agregado para luchar contra otros tipos de
convulsiones.
3. A causa de la firme creencia de que la VPA
es el tratamiento de elección para los
pacientes con convulsiones Mioclonía y la
ausencia, los médicos se han mostrado
renuentes a los pacientes con síndromes de
epilepsia particularmente sensibles a VPA
en estos estudios (p. ej., juvenil epilepsia
myoclonicas). Esto parece poco probable
que, dado que la contratación para los
estudios en pacientes con convulsiones
generalizada tónico – clónicas tuvo lugar
algún momento antes de estas creencias
ampliamente se convirtió en celebrada en el
Reino Unido.
4. Los resultados de los estudios originales y,
por lo tanto, este metanálisis pueden haber
sido confundido por el sesgo de
clasificación (es decir, los pacientes con
crisis epilépticas de comienzo-parcial han
sido clasificados incorrectamente como
crisis epilépticas de comienzo-generalizada
y viceversa. Estos estudios se iniciaron antes
de la publicación de la Internacional Liga
contra epilepsia clasificación de epilépticas
síndromes en 1989 (23). Sin embargo, utilizan
Liga internacional contra epilepsia
clasificación de convulsiones epilépticas que
fue publicado en 1981 (24), que admite los
pacientes a clasificarse como aquellos con
crisis epilépticas parcial o generalizada - de
comienzo. Dos estudios intentó combatir los
problemas de la clasificación por tener un
Comité de expertos (16) o individual (15)
y reevaluar la clasificación de cada paciente
revisando las historias de éxito y EEGs; sin
una embargo, esta información no se utiliza para
– los informes de prueba originales. Para los
dos estudios MRC (11,14), se permitió que
los médicos reclasifiquen a los pacientes,
o pero no se buscaron la datos de
reclasificación de manera sistemática. La
distribución de edad de los pacientes
clasificados como tener convulsiones tónico
clónicas de comienzo generalizado, junto
con nuestros resultados basados en la
recalificación de pacientes potencialmente
clasificados incorrectamente, indica que el
sesgo de clasificación es un confundir
potencialmente importante de los
resultados de este estudio. Esta cuestión
debe abordarse en los ensayos futuros.
Implicaciones para la práctica la primera crisis convulsiva, los resultados apoyan
la política de uso CBZ como el tratamiento de
Para CBZ y VPA, medicamentos de primera línea
primera elección en pacientes con crisis epilépticas
en el tratamiento de la epilepsia, los resultados de
de comienzo-parcial. La creencia de que VPA es
este metanálisis no proporcionan evidencia
superior a CBZ para las convulsiones tónico –
inequívoca en la que una elección entre estos
clónicas de comienzo generalizado como parte de
fármacos puede hacerse para el resultado global de
una epilepsia generalizada no es compatible con
tiempo para la interrupción del tratamiento. De
estos datos.
tiempo para la remisión de 12 meses y tiempo para

Consecuencias para la investigación posibles problemas de clasificación incorrecta de

Se Ha demostrado difícil encontrar de las diferencias síndromes tendrá que ser bien definidos, necesitan
generales entre estos fármacos antiepilépticos estándar ensayos de mecanismos adecuados de control para
(AEDs). Si las diferencias general existen a través de garantizar que las clasificaciones son precisas, y es
poblaciones heterogéneas de los pacientes como esos necesario para los pacientes sobre los cuales esto existe
estudiados aquí, esas diferencias suelen ser pequeñas, y un sistema a reconocer la incertidumbre.
clínicamente útiles, futuros estudios AED comparativos
Clínico incertidumbre sobre las convulsiones y síndrome
tendrá que ser sustentados en consecuencia. Se ha
de clasificación a menudo está presente en el momento
argumentado que futuros estudios comparativos de
de diagnóstico y tratamiento inicial de la epilepsia, y un
AED se sustenta a establecer la equivalencia (19), y por
número significativo de pacientes con epilepsia
lo tanto, capaz de detectar lo considerarse la más
recientemente diagnosticada no puede ser clasificada
pequeña diferencia clínica importante.
(26,27). Las convulsiones han sido pocos testigos en las
Si los estudios futuros detectar si los AED particular
investigaciones son comúnmente inútiles, pero sin
deben estar preferido para ciertos síndromes de
embargo, no cabe duda que las convulsiones se han
epilepsia, nuevo deben ser diseñados y funciona en
producido y deben tratarse. Esta más comúnmente se
consecuencia. Un enfoque sería realizar ensayos que
aplica a las convulsiones tónico – clónicas que puede ser
contratación sólo a los pacientes con síndromes de
generalizada en el inicio, o que puede ser
epilepsia específicos. Sin embargo, un enfoque más la
secundariamente generalizada. En cualquier estudio,
probabilidad de reflexionar e informar a la práctica
dichos pacientes sin clasificar deben identificarse
clínica, así como ser estadísticamente más poderoso sería
claramente. Si no lo están, puede confundir
contratar poblaciones heterogéneas para quienes los
interpretación de resultados para los pacientes bien -
síndromes de epilepsia han sido adecuadamente
clasificado. También necesitamos saber cómo
definidos, con pruebas para la interacción entre el
administrar los que encontramos difíciles clasificar, así
síndrome de tratamiento y la epilepsia. En vista de
como aquellos que se clasifican más fácilmente.
Confirmación: nosotros agradecer el MRC, que financiado el trabajo de Helen Clough sobre este proyecto; Catrin Tudur para la
producción de las cifras; y la unidad de ensayos clínicos MRC, metanálisis grupo Cambridge Reino Unido, para el uso de y
asesoramiento sobre su aplicación de software metanálisis SCHARP, que fue desarrollado en colaboración con el Instituto Mario
Negri, Milán, Italia. Coordinador del grupo de epilepsia monoterapia primera: A.G. Marson Jefe: D.W. Chadwick estadísticos:
Williamson de relaciones públicas, J.L. Hutton, H. Wilson. VA 264 estudio: Collins JF, JA Cramer, Mattson RH. Estudio EPITEG
adultos: Cartlidge NEF, DLW Davidson, Pascua DJ, Richens Paediatric de EPITEG a. estudio: Pascua DJ, Hosking G, estudio de
adultos de verdad CM. MRC: D Chadwick, Chesterman P, Crawford P, Elwes RDC, AJ Heller, AL Johnson, Reynolds EH. Estudio
pediátrico MRC: Hughes E, AL Johnson, MacArdle B, McGowan M, Neville BGR, EH Reynolds, de Silva M, J. Stewart