. Uraian Ligan dari reseptor kolinergik adalah neurotransmiter asetilkolin (ACh). Asetilkolin merupakan molekul ester-kolin (choline ester) yang pertama diidentifikasi sebagai neurotansmitter. ACh dibuat di dalam susunan saraf pusat oleh saraf yang badan selnya terdapat pada batang otak dan forebrain, selain itu disintesis juga dalam saraf lain di otak. ACh beraksi pada sistem saraf otonom di perifer dan di pusat, dan merupakan transmitter utama pada saraf motorik di neuromuscular junction pada vertebrata.
Jalur Biosintesis ACh
Gambar 5. Jalur biosintesis asetilkolin
Sintesis dan degradasi ACh
ACh yang dilepas dari ujung presinaptik mengalami dua hal sebagai berikut: 1.
Beraksi pada reseptornya, pada pascasinaptik dan presinaptik
2.
ACh diambil kembali (re-uptake) ke ujung presinaptik dalam bentuk hasil
metabolismenya, yaitu kolin, digunakan lagi sebagai prekursor sintesis ACh. Proses ini dapat dihambat oleh hemikolinium yang menghambat transporter kolin sehingga menghalangi masuknya kembali kolin ke presinaptik.
3.
ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan asetat oleh enzim kolinesterase
Transmisi Kolinergik Enzim-enzim yang berperan dalam sintesis dan degradasi ACh. 1.
Enzim ini mengkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A, merupakan protein konstituen dari saraf, disintesis diantara perikarion kemudian ditransport sepanjang akson sampai ujungnya. Transport kolin dari plasma ke saraf-saraf dipengaruhi oleh perbedaan tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport. Sistem afinitas tinggi +
bersifat unik terhadap saraf kolinergik dan tergantung pada kada Na ekstraseluler, dan bisa dihambat oleh hemikolinium. 2.
Acetylcholinesterase (Asetilkolin esterase, AChE)
AChE terdapat pada saraf kolinergik. Enzim ini mempunyai dua sisi pengikatan keduanya penting untuk degradasi ACh. Daerah anionik berfungsi untuk pengikatan sebuah molekul ACh pada enzim. Begitu ACh terikat, reaksi hidrolisis terjadi pada sisi aktif yang disebu daerah esteratik. Di sini ACh terurai menjadi kolin dan asam asetat. Kolin kemudian diambil lagi melalui sistem uptake kolin berafinitas tinggi pada membran presinaps.
Gambar 6. Sisi aktif enzim asetilkolinesterase
ACh sebagai neurotransmitter dalam sistem motorik dan sistem saraf tertentu harus dihilangkan dan diaktivasi dalam waktu tertentu. Hidrolisis ACh menjadi kolin dan asetat memerlukan waktu kurang dari satu milisecond pada neuromuscular junction.
Farmakologi Obat-obat golongan inhibitor kolinesterase : neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin dan galantamin. Obat ini digunakan untuk meningkatkan kadar ACh di tempat aksinya pada penyakit-penyakit yang disebabkab kurangnya aksi ACh seperti glaucoma, myasthenia gravis dan gangguan otot polos.
Penyimpanan dan Pelepasan ACh
ACh dilepaskan dari ujung saraf motor dalam jumlah yang konstan, yang disebut quanta (atau vesikel). Perkiraan jumlah ACh dalam vesikel sinaptik berkisar antara 1.000-50.000 molekul setiap vesikel. Dalam satu ujung saraf motor terdapat 300.000 atau lebih vesikel.
Karakteristik transmisi kolinergik pada beberapa tempat aksi
1. Di otot skelet Kombinasi ACh dan reseptor ACh nikotinik di permukaan eksternal dari membran postjunctional memicu peningkatan permeabilitas kation. Aktivasi reseptor oleh ACh +
intrinsik kanal terbuka selama 1 milisecond dan kurang lebih 50.000 ion Na melewati kanal. Akibatnya terjadi depolarisasi diikuti potensial aksi otot yang menyebabkan terjadinya kontraksi otot. 2. Efektor otonom Stimulasi atau inhibisi dari sel efektor otonom timbul karena aktivasi reseptor ACh muskarinik. Reseptor terhubung pada protein G. 3. Ganglia otonom Transmisi kolinergik pada ganglia otonom serupa dengan yang terjadi pada otot skelet. Sel ganglion mengalami perubahan muatan dengan adanya sedikit ACh. Depolarisasi awal terjadi karena aktivasi reseptor ACh nikorinik, yaitu ligand gated cation channel yang fungsinya mirip dengan yang terdapat pada neuromuscular junction
Reseptor Kolinergik Reseptor kolinergik terbagi 2 tipe, yaitu :
Reseptor ACh Nikotinik
Reseptor ACh Muskarinik
Reseptor kolinergik banyak dijumpai di sistem saraf otonom di perifer maupun di pusat. Keduanya berbeda dalam hal transduksi sinyalnya.
Reseptor ACh Nikotinik
Reseptor ini merupakan reseptor terhubung dengan kanal ion. Reseptor nikotinik dapat berikatan dengan nikotin, tetapi juga memiliki beberapa ikatan dengan senyawa lain. Reseptor nikotinik merupakan suatu protein pentamer yang terdiri dari lima subunit yaitu: subunit 2,, , dan yang masing-masing berkontribusi membentuk kanal ion, dengan +
dua tempat ikatan untuk molekul ACh. Ion K dan Na dapat keluar masuk melintasi membran. Reseptor ini berlokasi di neuromuscular junction, ganglia otonom, medula adrenal, dan susunan saraf pusat. Paling banyak ditemukan di neuromuscular junction (neuromuscular junction adalah sinaps yang terjadi antara saraf motorik dengan serabut otot). Reseptor nikotinik berperan memperantarai terjadinya kontraksi otot polos.
Gambar 7. Reseptor nikotinik
Aktivasi reseptor nikotinik pada neuromuscular junction
Potensial aksi pada ujung presinaptik saraf motorik menyebabkan terjadinya pembukaan kanal ion Ca
++
yang teraktivasi oleh voltase. Kemudian ion Ca
++
masuk dan memicu pelepasan ACh pada ujung saraf. ACh berikatan dengan +
reseptor nikotinik, menyebabkan pembukaan kanal ion Na . Kemudian Na masuk
dan menyebabkan terjadi depolarisasi lokal yang memicu terbukanya kanal ion Na
yang teraktivasi voltase. Selanjutnya Na berikutnya masuk memicu potensial aksi
lebih lanjut sampai mencapai T tubule dan membuka kanal Ca pada membran retikulum sarkoplasma (RS). Pelepasan Ca
++
++
teraktivasi voltase
dari RS ke sitosol
menyebabkan terjadinya kontraksi otot
Obat yang beraksi menghambat reseptor Asetilkolin Nikotinik : Golongan Penyekat
neuromuskular (Antikolinergik). Obat golongan ini banyak digunakan pada pelaksanaan operasi /pembedahan atau pada kondisi dimana kontraksi otot harus dihindari. Obat ini diklasifikasikan lagi menjadi dua golongan, yaitu : Non-depolarizing blocking agent dan Depolarizing blocking agent.
1.
Non-Depolarizing blocking agent
Non-Depolarizing blocking agent merupakan suatu antagonis yang bekerja dengan cara berkompetisi dengan ACh untuk berikatan dengan reseptor yang berada di sel otot sehingga menyebabkan aksi ACh menjadi terhambat dan terjadi relaksasi otot.
Contohnya adalah tubokurarin. Tubokurarin awalnya digunakan oleh orang
pedalaman Amerika selatan untuk racun anak panah untuk berburu. Tubokurarin bersifat kurang selektif karena juga mengikat reseptor ACh nikotinik di ganglion sehingga menyebabkan efek samping tidak terkontrolnya tekanan darah. Contoh obat lain adalah pankuronium, vekuronium, rokuronium, atrakurium dan mivakurium. 2.
Depolarizing blocking agent
Depolarizing blocking agent merupakan agonis partial reseptor ACh nikotinik. Contohnya adalah suksametonium atau suksinilkolin. Jika obat ini berikatan pada reseptor ACh nikotinik, kanal ion Na
terbuka yang menyebabkan depolarisasi.
Untuk menghasilkan potensi aksi, kanal ion harus diaktivasi dan kemudian diinaktivasi. Kanal ion yang terinaktivasi harus repolarisasi untuk kembali ke kondisi istirahat dan kemudian dapat diaktivasi lagi. Ikatan suksinilkolin dengan reseptor nikotinik menyebabkan perpanjangan lama depolarisasi sehingga justru akan menghambat penghantaran potensil aksi lebih lanjut. Hal ini akan menyebabkan terjadinya relaksasi otot.
Reseptor ACh Muskarinik
Reseptor muskarinik mampu mengikat muskarin, suatu senyawa yang berasal dari jamur Amanita muscaria. Reseptor ini terdistribusi luas di seluruh tubuh dan mendukung berbagai fungsi vital, di otak, sistim saraf otonom, terutama saraf parasimpatis. Aktivasi reseptor pada perifer menyebabkan berkurangnya frekuensi denyut jantung, relaksasi pembuluh darah, konstriksi sal pernafasan, peningkatan sekresi dari kelenj keringat dan lakrimasi, konstriksi pada otot spinkter bola mata dan otot siliar mata. Di otak reseptor ini dijumpai pada cerebral cortex, striatum, hippocampus, thalamus dan brainstem. Reseptor ini berpartisipasi dalam banyak fungsi penting, belajar, ingatan dan kontrol postur tubuh.
Struktur reseptor muskarinik:
Reseptor muskarinik merupakan reseptor terhubung protein G, terdiri dari 5 subtype yaitu : M1, M2, M3, M4, M5. Reseptor M1, M3, dan M5 terhubung dengan protein Gq, sedangkan reseptor M2 dan M4 terhubung dengan protein Gi dan dengan suatu kanal
ion. Respons yang timbul dari aktivasi reseptor muskarinik oleh ACh dapat berbeda, tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.
Dokumen Serupa dengan Asetilkolin Dan Reseptor Kolinergik
