ASETILKOLIN DAN RESEPTOR KOLINERGIK

. Uraian
Ligan dari reseptor kolinergik adalah neurotransmiter asetilkolin (ACh). Asetilkolin
merupakan molekul ester-kolin (choline ester) yang pertama diidentifikasi sebagai
neurotansmitter. ACh dibuat di dalam susunan saraf pusat oleh saraf yang badan selnya
terdapat pada batang otak dan forebrain, selain itu disintesis juga dalam saraf lain di otak.
ACh beraksi pada sistem saraf otonom di perifer dan di pusat, dan merupakan transmitter
utama pada saraf motorik di neuromuscular junction pada vertebrata.

Jalur Biosintesis ACh

Gambar 5. Jalur biosintesis asetilkolin

Sintesis dan degradasi ACh

ACh yang dilepas dari ujung presinaptik mengalami dua hal sebagai berikut:
1.

Beraksi pada reseptornya, pada pascasinaptik dan presinaptik

2.

ACh diambil kembali (re-uptake) ke ujung presinaptik dalam bentuk hasil

metabolismenya, yaitu kolin, digunakan lagi sebagai prekursor sintesis ACh. Proses
ini dapat dihambat oleh hemikolinium yang menghambat transporter kolin sehingga
menghalangi masuknya kembali kolin ke presinaptik.

3.

ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan asetat oleh enzim kolinesterase

Transmisi Kolinergik
Enzim-enzim yang berperan dalam sintesis dan degradasi ACh.
1.

Choline Acetyltransferase (kolin asetiltransferase)

Enzim ini mengkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A, merupakan protein
konstituen dari saraf, disintesis diantara perikarion kemudian ditransport sepanjang
akson sampai ujungnya. Transport kolin dari plasma ke saraf-saraf dipengaruhi oleh
perbedaan tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport. Sistem afinitas tinggi
+

bersifat unik terhadap saraf kolinergik dan tergantung pada kada Na ekstraseluler,
dan bisa dihambat oleh hemikolinium.
2.

Acetylcholinesterase (Asetilkolin esterase, AChE)

AChE terdapat pada saraf kolinergik. Enzim ini mempunyai dua sisi pengikatan
keduanya penting untuk degradasi ACh. Daerah anionik berfungsi untuk pengikatan
sebuah molekul ACh pada enzim. Begitu ACh terikat, reaksi hidrolisis terjadi pada
sisi aktif yang disebu daerah esteratik. Di sini ACh terurai menjadi kolin dan asam
asetat. Kolin kemudian diambil lagi melalui sistem uptake kolin berafinitas tinggi
pada membran presinaps.

Gambar 6. Sisi aktif enzim asetilkolinesterase

ACh sebagai neurotransmitter dalam sistem motorik dan sistem saraf tertentu harus
dihilangkan dan diaktivasi dalam waktu tertentu. Hidrolisis ACh menjadi kolin dan asetat
memerlukan waktu kurang dari satu milisecond pada neuromuscular junction.

Farmakologi
Obat-obat golongan inhibitor kolinesterase : neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil,
rivastigmin dan galantamin. Obat ini digunakan untuk meningkatkan kadar ACh di tempat
aksinya pada penyakit-penyakit yang disebabkab kurangnya aksi ACh seperti glaucoma,
myasthenia gravis dan gangguan otot polos.

Penyimpanan dan Pelepasan ACh

ACh dilepaskan dari ujung saraf motor dalam jumlah yang konstan, yang disebut quanta
(atau vesikel). Perkiraan jumlah ACh dalam vesikel sinaptik berkisar antara 1.000-50.000
molekul setiap vesikel. Dalam satu ujung saraf motor terdapat 300.000 atau lebih vesikel.

Karakteristik transmisi kolinergik pada beberapa tempat aksi

1. Di otot skelet
Kombinasi ACh dan reseptor ACh nikotinik di permukaan eksternal dari membran
postjunctional memicu peningkatan permeabilitas kation. Aktivasi reseptor oleh ACh
+

intrinsik kanal terbuka selama 1 milisecond dan kurang lebih 50.000 ion Na melewati
kanal. Akibatnya terjadi depolarisasi diikuti potensial aksi otot yang menyebabkan
terjadinya kontraksi otot.
2. Efektor otonom
Stimulasi atau inhibisi dari sel efektor otonom timbul karena aktivasi reseptor ACh
muskarinik. Reseptor terhubung pada protein G.
3. Ganglia otonom
Transmisi kolinergik pada ganglia otonom serupa dengan yang terjadi pada otot skelet.
Sel ganglion mengalami perubahan muatan dengan adanya sedikit ACh. Depolarisasi
awal terjadi karena aktivasi reseptor ACh nikorinik, yaitu ligand gated cation channel
yang fungsinya mirip dengan yang terdapat pada neuromuscular junction

Reseptor Kolinergik
Reseptor kolinergik terbagi 2 tipe, yaitu :

Reseptor ACh Nikotinik

Reseptor ACh Muskarinik

Reseptor kolinergik banyak dijumpai di sistem saraf otonom di perifer maupun di pusat.
Keduanya berbeda dalam hal transduksi sinyalnya.

Reseptor ACh Nikotinik

Reseptor ini merupakan reseptor terhubung dengan kanal ion. Reseptor nikotinik dapat
berikatan dengan nikotin, tetapi juga memiliki beberapa ikatan dengan senyawa lain.
Reseptor nikotinik merupakan suatu protein pentamer yang terdiri dari lima subunit yaitu:
subunit 2,, , dan yang masing-masing berkontribusi membentuk kanal ion, dengan
+

dua tempat ikatan untuk molekul ACh. Ion K dan Na dapat keluar masuk melintasi
membran. Reseptor ini berlokasi di neuromuscular junction, ganglia otonom, medula
adrenal, dan susunan saraf pusat. Paling banyak ditemukan di neuromuscular junction
(neuromuscular junction adalah sinaps yang terjadi antara saraf motorik dengan serabut
otot). Reseptor nikotinik berperan memperantarai terjadinya kontraksi otot polos.

Gambar 7. Reseptor nikotinik

Aktivasi reseptor nikotinik pada neuromuscular junction

Potensial aksi pada ujung presinaptik saraf motorik menyebabkan terjadinya
pembukaan kanal ion Ca

++

yang teraktivasi oleh voltase. Kemudian ion Ca

++

masuk dan memicu pelepasan ACh pada ujung saraf. ACh berikatan dengan
+

reseptor nikotinik, menyebabkan pembukaan kanal ion Na . Kemudian Na masuk

dan menyebabkan terjadi depolarisasi lokal yang memicu terbukanya kanal ion Na

yang teraktivasi voltase. Selanjutnya Na berikutnya masuk memicu potensial aksi

lebih lanjut sampai mencapai T tubule dan membuka kanal Ca
pada membran retikulum sarkoplasma (RS). Pelepasan Ca

++

++

teraktivasi voltase

dari RS ke sitosol

menyebabkan terjadinya kontraksi otot

Obat yang beraksi menghambat reseptor Asetilkolin Nikotinik : Golongan Penyekat

neuromuskular (Antikolinergik).
Obat golongan ini banyak digunakan pada pelaksanaan operasi /pembedahan atau
pada kondisi dimana kontraksi otot harus dihindari. Obat ini diklasifikasikan lagi
menjadi dua golongan, yaitu : Non-depolarizing blocking agent dan Depolarizing
blocking agent.

1.

Non-Depolarizing blocking agent

Non-Depolarizing blocking agent merupakan suatu antagonis yang bekerja dengan
cara berkompetisi dengan ACh untuk berikatan dengan reseptor yang berada di sel
otot sehingga menyebabkan aksi ACh menjadi terhambat dan terjadi relaksasi otot.

Contohnya adalah tubokurarin. Tubokurarin awalnya digunakan oleh orang

pedalaman Amerika selatan untuk racun anak panah untuk berburu. Tubokurarin
bersifat kurang selektif karena juga mengikat reseptor ACh nikotinik di ganglion
sehingga menyebabkan efek samping tidak terkontrolnya tekanan darah. Contoh obat
lain adalah pankuronium, vekuronium, rokuronium, atrakurium dan mivakurium.
2.

Depolarizing blocking agent

Depolarizing blocking agent merupakan agonis partial reseptor ACh nikotinik.
Contohnya adalah suksametonium atau suksinilkolin. Jika obat ini berikatan pada
reseptor ACh nikotinik, kanal ion Na

terbuka yang menyebabkan depolarisasi.

Untuk menghasilkan potensi aksi, kanal ion harus diaktivasi dan kemudian
diinaktivasi. Kanal ion yang terinaktivasi harus repolarisasi untuk kembali ke kondisi
istirahat dan kemudian dapat diaktivasi lagi. Ikatan suksinilkolin dengan reseptor
nikotinik menyebabkan perpanjangan lama depolarisasi sehingga justru akan
menghambat penghantaran potensil aksi lebih lanjut. Hal ini akan menyebabkan
terjadinya relaksasi otot.

Reseptor ACh Muskarinik

Reseptor muskarinik mampu mengikat muskarin, suatu senyawa yang berasal dari
jamur Amanita muscaria. Reseptor ini terdistribusi luas di seluruh tubuh dan
mendukung berbagai fungsi vital, di otak, sistim saraf otonom, terutama saraf
parasimpatis. Aktivasi reseptor pada perifer menyebabkan berkurangnya frekuensi
denyut jantung, relaksasi pembuluh darah, konstriksi sal pernafasan, peningkatan
sekresi dari kelenj keringat dan lakrimasi, konstriksi pada otot spinkter bola mata dan
otot siliar mata.
Di otak reseptor ini dijumpai pada cerebral cortex, striatum, hippocampus, thalamus
dan brainstem. Reseptor ini berpartisipasi dalam banyak fungsi penting, belajar,
ingatan dan kontrol postur tubuh.

Struktur reseptor muskarinik:

Reseptor muskarinik merupakan reseptor terhubung protein G, terdiri dari 5 subtype
yaitu : M1, M2, M3, M4, M5. Reseptor M1, M3, dan M5 terhubung dengan protein Gq,
sedangkan reseptor M2 dan M4 terhubung dengan protein Gi dan dengan suatu kanal

ion. Respons yang timbul dari aktivasi reseptor muskarinik oleh ACh dapat berbeda,
tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.