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PDF obtenido en el portal Medicina molecular (medmol.es) de FIBAO.

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Fecha: 9-4-2014

Medicina molecular de FIBAO medmol.es


TEMAS
Maduracin del ARN mensajero
Fecha de Publicacin: 8-12-2007

ltima actualizacin : 8-12-2007

Resumen
Los procesos de transcripcin y maduracin que originan el ARN mensajero son procesos muy complejos en los que intervienen un gran
nmero de protenas y factores de transcripcin y de procesamiento. La maduracin es un proceso simultneo, coordinado y regulado
recprocamente con el proceso de transcripcin. La ARN polimerasa II es la enzima encargada de la transcripcin de genes que codifican
protenas. Su dominio CTD, se encarga de regular los procesos de adicin de la caperuza en el extremo 5del ARNm y de la cola poliA en el
extremo 3. Tambin regula los procesos de splicing y splicing alternativo. Son estos tres procesos los que constituyen la maduracin del
ARNm. La caperuza en 5y la cola poliA son estructuras bsicamente protectoras. El splicing elimina los intrones del ARNm uniendo los
exones consecutivos y el splicing alternativo combina los exones de un gen de otra manera para obtener otras protenas a partir de un
mismo gen.

Concepto
El dominio CTD se encuentra en el extremo carboxilo terminal de la enzima ARN polimerasa II y consiste en una serie de repeticiones en
tndem de la secuencia de siete aminocidos YSPTSPS que est muy conservada evolutivamente. El nmero de repeticiones vara segn
la especie. En levaduras hay unas 26 repeticiones y en mamferos puede haber hasta 52 repeticiones. Segn estudios mutacionales el
nmero de repeticiones es fundamental para su funcin modificadora. Sobre este dominio actan e interaccionan una gran cantidad de
protenas con diferentes funciones. En levaduras se han descubierto ms de 100 diferentes. Algunas de estas protenas tienen actividad
reguladora. Existen quinasas que fosforilan la Ser2 y la Ser5 as como fosfatasas que eliminan dichos fosfatos. Tambin existen enzimas
que cambian los patrones de fosforilacin como la peptidil-prolil isomerasa. Estas modificaciones varan segn avanza la transcripcin de
forma que la proporcin de residuos fosforilados Ser5/Ser2 es alta al sintetizar el extremo 5y baja al llegar al final 3. Segn el patrn de
fosfatos que haya se unirn unos factores u otros.
En un primer momento la ARN polimerasa II sintetiza el extremo 5del ARNm y en su dominio CTD se unen las enzimas guanilil transferasa
y 7-metiltransferasa que van a sintetizar la caperuza en 5. En humanos la adicin de la caperuza es previa a la fase de elongacin de la
transcripcin y es un punto de regulacin en el proceso de transcripcin.
El proceso de adicin de la cola poliA requiere tambin la participacin de una serie de factores que se van uniendo al ARNm durante la
sntesis del transcrito. Debe realizarse un reconocimiento especifico de la Ser2 fosforilada en el CTD y de otros factores para realizar, por un
lado el corte del ARN en la zona naciente cercana a la ARN polimerasa II, y por otro la adicin de la cola poliA por la accin de la poliA
polimerasa. El proceso de transcripcin termina con el desensamblaje del complejo formado alrededor de la ARN polimerasa II y la
desintegracin de un trozo de ARN sobrante que queda unido a la enzima despus del corte.
El proceso de splicing consiste en la eliminacin de los intrones del pre-ARN. Para ello se forma un bucle con el trozo a escindir, se corta
ese trozo y se vuelven a conectar los extremos exnicos del ARNm. En este proceso participan una gran cantidad de protenas llamadas
factores de procesamiento. Algunos de estos factores se unen directamente al ARNm y otros interactan entre s. El ARNm y los factores de
procesamiento constituyen el espliceosoma (spliceosome). El proceso de splicing consiste en la eliminacin de los intrones para obtener un
ARNm maduro que se traduce a una protena concreta. El splicing alternativo va ms all y consiste en un reordenamiento de los exones,
incluyendo en algunos casos la exclusin de exones. El splicing alternativo permite codificar diferentes protenas en un mismo gen. As, por
ejemplo, un mismo gen de inmunoglobulinas puede codificar por splicing alternativo una inmunoglobulina de membrana y un anticuerpo
secretado. Tras un reconocimiento del patgeno, se produce un splicing alternativo que elimina el dominio de unin a membrana y produce
un anticuerpo secretado.
El proceso de splicing se realiza simultneamente a la transcripcin, pero puede continuar posteriormente. Esto depende bsicamente de la
velocidad de la sntesis de ARNm y del ensamblaje del espliceosoma y su actuacin. Existen factores, como el PGC-1 en humanos, que
tiene una funcin doble modulando recprocamente los procesos de splicing y de elongacin. La velocidad del proceso no es algo trivial.
Estudios con mutantes lentos de la ARN polimerasa II han revelado que la baja velocidad de esta enzima fomenta el splicing ya que deja
tiempo suficiente para que interacciones ms dbiles formen bucles en el ARNm.
Los mecanismos que actan en los complejos procesos de splicing no estn del todo esclarecidos. En humanos se ha visto que del gen
para la fibronectina (FN) se pueden obtener hasta 20 protenas diferentes. En estos mecanismos parece estar involucrada la familia de
protenas llamadas SR, ricas en los aminocidos Ser y Arg que participan en los dos tipos de splicing. Tambin participa la familia de
deaminasas ADAR que se encargan de editar el ARN. Existen estudios que demuestran que los factores de transcripcin que se unen al
promotor de un gen afectan al splicing cambiando el patrn de los cortes.

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Bibliografa
Rules of engagement: co-transcriptional recruitment of pre-mRNA processing factors.
On the importance of being co-transcriptional.
Multiple links between transcription and splicing.
Analysis of the requirement for RNA polymerase II CTD heptapeptide repeats in pre-mRNA splicing and 3'-end cleavage.

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