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Sistemas de distribuio de drogas: uma atualizao

Gaurav Tiwari, Ruchi Tiwari, Birendra Sriwastawa, 1 L Bhati, 2 S Pandey, P


Pandey, e Saurabh K Bannerjee3
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V para:
resumo
Entrega de drogas o mtodo ou processo de administrao de um
composto farmacutico para alcanar um efeito teraputico em humanos ou
animais. Para o tratamento de doenas humanas, nasal e pulmonar de vias
de administrao de frmaco esto a ganhar cada vez mais importncia.
Estas rotas fornecer alternativas promissoras para a entrega da droga
parenteral particularmente para peptdeos e protenas teraputicas. Para
este efeito, vrios sistemas de distribuio de drogas tm sido formuladas e
esto a ser investigados para entrega nasal e pulmonar. Estes incluem
lipossomas, microesferas, proliposomes, gis, pr-frmacos, ciclodextrinas,
entre outros. As nanopartculas compostas de polmeros biodegradveis
mostrar garantia no cumprimento das rigorosas exigncias colocadas sobre
estes sistemas de entrega, como capacidade de ser transferido para um
aerossol, estabilidade contra foras geradas durante aerosolization,
biocompatibilidade, tendo como alvo de locais especficos ou populaes de
clulas no pulmo, liberao de o frmaco de uma maneira predeterminada,
e degradao dentro de um perodo de tempo aceitvel.

Palavras-chave: segmentao cerebral, doenas infecciosas, lipossomal,


doenas pulmonares, micelas, transdrmica
V para:
INTRODUO
Desenvolvimento da nova molcula de frmaco caro e demorado.
Melhorar a relao eficcia da segurana de medicamentos "antigos" foi
tentada utilizando mtodos diferentes, tais como terapia de individualizao
de drogas, o ajuste da dose, e monitorizao teraputica. Cumprindo droga
a uma velocidade controlada, a entrega lenta, entrega alvo so outros
mtodos muito atraentes e tm sido vigorosamente. interessante notar
que um trabalho considervel e muitas publicaes dos EUA, Europa so de
autoria de pesquisadores indianos. [1-3] Numerosos animais e investigaes
humanos tm proporcionado uma maior compreenso dos farmacocinticas
e farmacodinmicas princpios que regem a ao e alienao de potente
analgsicos opiides, agentes anestsicos inalatrios, sedativos / hipnticos
e relaxantes musculares. Estes estudos sugerem que a pele e bucal e
mucosas nasais podem ter uso como rotas alternativas de analgsico e
anestsico. Desenvolvimentos semelhantes com outros compostos
produziram uma infinidade de novos dispositivos, conceitos e tcnicas que
foram juntos denominado tecnologia de liberao controlada (CRT). Alguns

exemplos de sistemas transdrmicos so CRTs e transmucosa de entrega de


libertao controlada, Ml6 aerossis nasais e bucais, pastilhas impregnadas
de droga, as clulas encapsuladas, geles macios orais, os dispositivos
iontoforticos para administrar drogas atravs da pele, e uma variedade de
programvel, droga implantado dispositivos de entrega. H uma srie de
factores que estimulam o interesse no desenvolvimento de novos
dispositivos, estes conceitos e tcnicas. Mtodos de administrao de
medicamentos convencionais, embora amplamente utilizada, tem muitos
problemas que podem ser potencialmente superar por estes mtodos.
Igualmente importante, estes avanos podem aparecer atraente em relao
aos custos de desenvolvimento de novos medicamentos. O aumento dos
custos de pesquisa e desenvolvimento, oportunidades alternativas de
investimento para empresas farmacuticas, menos empresas que fazem
pesquisa farmacutica e eroso de vida patentes eficaz resultaram em um
declnio na introduo de novas entidades qumicas desde o final da dcada
de 1950. Trazendo um novo medicamento, atravs da descoberta, os testes
clnicos, desenvolvimento e aprovao regulamentar est estimado para
levar uma dcada e custou mais de US $ 120 milhes. Sistemas de
administrao de medicamentos novos podem ser responsveis por at
40% dos US comercializados medicamentos at 2000. [4-6]
SISTEMAS DE ENTREGA BEADED
Apesar de no ser usado com oxybutylin, formulaes de entrega so
frisados outro mtodo utilizado para alcanar nveis de longa aco de
drogas associadas com a comodidade da administrao uma vez por dia.
Este sistema foi ligado com xito ao tartarato de tolterodina e est
disponvel como Detrol LA (Pharmacia, Peapack, NJ). Essencialmente, o
sistema de cercadura constitudo por mltiplas, pequenas esferas que so
compostos por substncias inertes (tais como o poliestireno). A droga ativa
sobreposto sobre as contas e envolto em uma cpsula de entrega. A
entrega da droga a partir deste sistema sensvel cido, em que os nveis
de drogas so dependentes da acidez gstrica para a liberao. Este
processo produz um padro farmacocintico aproximadamente semelhante
a um padro de ordem zero, a C max obtido com aproximadamente 4 a 6
horas aps a ingesto de nveis sustentados e observados durante 24 horas
aps a dosagem inicial. As vantagens comparativas so vistos tanto para a
eficcia (melhores taxas de incontinncia) e tolerabilidade com Detrol LA
sobre tolterodine de libertao imediata. Em um estudo duplo-cego,
controlado por placebo de 1.529 pacientes a formulao LA resultou em
18% menos episdios de incontinncia do que o tolterodine de libertao
imediata, ao passo que ambas as formulaes foram estatisticamente
superior ao placebo na reduo da frequncia urinria e aumento do volume
urinrio anulado. A taxa global de boca seca foi 23% menor para tolterodine
LA de tolterodina de liberao imediata. Preos de retirada foram
semelhantes em todos os grupos. Van Kerrebroeck concluiu que a
formulao de LA tolterodina foi superior para a formulao de libertao
imediata. [7-8]

V para:

Lipossomal E ALVEJADO droga sistema de entrega


Sistemas de entrega de droga pode, em princpio, fornecer maior eficcia e /
ou toxicidade reduzida para os agentes anticancergenos. Longo circulando
veculos macromoleculares tais como lipossomas podem explorar a
'permeabilidade aumentada e reteno de' efeito para o extravasamento
preferencial de vasos tumorais. [4] antraciclinas lipossomais alcanaram
encapsulamento de drogas altamente eficiente, resultando em atividade
anticncer significativa com a cardiotoxicidade reduzida, e incluem verses
com muito circulao prolongada, tais como daunorrubicina lipossomal e
doxorrubicina lipossomal peguilada. Doxorubucin lipossomal peguilado
demonstrou grande eficcia no tratamento do cancro da mama tanto como
monoterapia ou em combinao com outros quimioteraputicos.
Construes adicionais lipossomas esto a ser desenvolvidas para a
administrao de outras drogas. A prxima gerao de sistemas de
lanamento incluir verdadeira segmentao molecular; imunolipos e outras
construes dirigido por ligando representam uma integrao de
componentes biolgicos capazes de reconhecimento tumor com tecnologias
de entrega. [5]

Conforme discutido, os sistemas de distribuio de drogas de lipossomas


actualmente aprovados fornecer formulao estvel, fornecem
farmacocintica melhorados, e um grau de "passivo" ou "fisiolgico" tendo
por alvo a tecido tumoral. [6] No entanto, estas operadoras no diretamente
como alvo as clulas tumorais. As modificaes de projeto que protegem
lipossomas a partir de interaes indesejveis com protenas do plasma e
das membranas celulares, e que contrastam com veculos reativas, como
lipossomas catinicos, tambm evitar interaes com clulas tumorais. Em
vez disso, aps o extravasamento nos tecidos tumorais, os lipossomas
permanecem dentro do estroma tumoral como um depsito carregada de
droga. Os lipossomas, eventualmente, tornar-se sujeito degradao
enzimtica e / ou ataque phagocytic, levando liberao de droga para
difuso subseqente para as clulas tumorais. A prxima gerao de
veculos de frmacos em desenvolvimento apresenta segmentao
molecular direta de clulas cancerosas atravs de interaes mediadas por
ligando mediadas por anticorpos ou outros.

Os imunolipossomas, em que fragmentos de mAb so conjugados com os


lipossomas, representam uma estratgia para a entrega de drogas
molecularmente alvo. [9] imunolipossomas anti-HER2 foram desenvolvidas
com ou Fab 'ou fragmentos scFv ligados a lipossomas de longa circulao.
Em estudos pr-clnicos, imunolipossomas anti-HER2 ligado de forma
eficiente ao e internalizado em clulas que sobre-expressam HER2, o que
resulta na entrega intracelular eficiente de agentes encapsulados.
Imunolipossomas anti-HER2 carregados com doxorrubicina exibido potente
actividade anticancergena e selectiva contra tumores que sobre-expressam
HER2, incluindo a eficcia significativamente superior contra todos os outros
tratamentos testados (doxorrubicina livre, doxorrubicina lipossomal, livre

mAb [trastuzumab], e combinaes de trastuzumab com doxorubicina ou


doxorrubicina lipossomal ). [10] imunolipos anti-HER2 esto atualmente
passando por escalar para estudos clnicos. [9,11]

A abordagem imunolipossoma oferece um nmero de vantagens tericas


em comparao com outras estratgias baseadas em anticorpos. Anti-HER2
entrega imunolipossoma da doxorrubicina pode contornar a cardiotoxicidade
proibitivo associado com trastuzumab combinado mais tratamento
doxorrubicina. Imunolipossomas anti-HER2 pode ser construdo utilizando
scFv que, ao contrrio de trastuzumab, actividade antiproliferativa falta, so
incapazes de citotoxicidade dependente de anticorpos celular, e requerem
nveis de limiar de expresso de HER2 para entrega. Em contraste com os
imunoconjugados da droga, que consistem de um pequeno nmero de
drogas (tipicamente <10 medicamentos por mAb) directamente acoplados
atravs de ligantes para resduos seleccionados na mAb, imunolipossomas
explorar o exponencialmente maior capacidade de lipossomas carregados
com o frmaco (at 104 por drogas lipossomas). Os imunolipossomas
tambm parecem ser no imunognica e capaz de longa circulao, mesmo
com administrao repetida. [12] segmentao baseada em anticorpos
tambm a ser desenvolvidas em conjunto com sistemas de polmeros. Da
mesma forma, com base em ligando alvo utilizando factores de
crescimento, hormonas, vitaminas (por exemplo, cido flico), pptidos ou
outros ligandos especficos prosseguido em conjunto com ambos os
lipossomas e polmeros. Os lipossomas so estruturas de bicamada
concntricas feitas de fosfolpidos anfipticos e, dependendo do nmero de
bicamada, os lipossomas so classificados como multilamelares (MLV),
pequenas unilamelares (SUV) ou grandes unilamelares (LUV). Variam em
tamanho 0,025-10 de dimetro. O tamanho e morfologia de lipossomas
so regulados pelo mtodo de preparao e composio. Os lipossomas so
utilizados para a administrao de medicamentos, vacinas, e os genes para
uma variedade de desordens. [13]

As doenas infecciosas

Bacchawat e colegas de trabalho desenvolvido anfotericina e investigado


em modelos animais de infeco fngica e leishmaniose. Kshirsagar e
colegas de trabalho modificou a formulao, desenvolveu uma preparao
pyrogen estril lipossomal livre anfotericina "Digno do paciente" e
investigado em pacientes com infeces fngicas sistmicas e leishmaniose.
Verificou-se ser segura produzir significativamente menos efeitos adversos
em comparao com anfotericina simples em pacientes com infeco
fngica sistmica, no produziu nefrotoxicidade e pode ser dada a pacientes
com dano renal. Foi eficaz em pacientes resistentes a fluconazol e
anfotericina simples. Ao contrrio Ambisome (EUA), que necessita de ser
usado numa dose de 3 mg / kg / dia eficaz na dose de 1 mg / kg / dia. O
mesmo grupo estudado diferentes doses de anfotericina usando o modo
murino Aspergillus. Verificou-se que a anfotericina lipossomal foi mais eficaz

do que a dose igual de livre anfotericina B dada aps o desafio de esporos


de fungos. Uma grande dose nica de anfotericina foi mais eficaz, seja dada
antes ou aps o desafio de esporos, que, administrados em duas doses
divididas. [14] Ele foi investigado em pacientes com leishmaniose visceral e
encontrado para ser eficaz em pacientes que no responderam ao
antimnio , pentamidina, e anfotericina. Por causa da sua segurana, que
pode ser dada a 3 mg / kg / dia a dose reduzindo, assim, a durao total do
tratamento. Foi usado com sucesso em uma criana que sofre de
leishmaniose visceral. Esta a primeira preparao lipossomal desenvolvido
para fora dos EUA, que tem sido usado em pacientes. Numa tentativa de
melhorar a eficcia e reduzir a toxicidade mais, os lipossomas com ligando
enxertada foram desenvolvidos. Isetionato de pentamidina e o seu derivado
metoxi foram encapsulados em lipossomas de acar enxertado e testados
contra a leishmaniose experimental in vivo. Foi visto que os lipossomas de
acar enxertado especialmente os manose enxertado queridos foram
potente em comparao com lipossomas de drogas encapsuladas normal ou
livre de drogas. [15]

drogas anticncer

Drogas anticncer fornecer informaes atuais sobre os efeitos clnicos e


experimentais de agentes de cncer txicas e no-txicas e direcionada
especificamente aos avanos no tratamento do cncer. Mukhopadhya
desenvolvido conjugado de daunomicina antineoplsico (DNM) com
maleylated albumina do soro bovino. Foi levada a cabo com alta eficincia
pelo multi droga JD100 variante resistente da linha celular de tumor de
macrfagos J774A.1 de murideo atravs dos receptores scavenger
resultando na cessao da sntese do ADN. A formulao lipossomal taxol
termossensvel (calor mediada entrega de drogas especficas) em
melanoma murino foi desenvolvido e estudado por um outro grupo de
trabalhadores. Cremophor que utilizada como excipiente, devido baixa
solubilidade aquosa do taxol tem efeitos secundrios txicos. Lipossomas
sensveis temperatura de encapsulao do taxol foram preparados
utilizando fosfatidilcolina de ovo e colesterol em combinao com o etanol.
Os lipossomas possuem uma temperatura de transio de fase de 43 C.
[16] Uma reduo significativa no volume do tumor foi observada em ratos
com tumores tratados com uma combinao de hipertermia e
theromosensitive lipossomas taxol encapsulado, em comparao com os
animais tratados com taxol livre com ou sem hipertermia B16F em 10 de
melanoma murino transplantado em ratinhos C57BI / 6. Sharma et al.
tambm investigou a utilizao de nanopartculas contendo
polivinilpirrolidona taxol preparado pelo mtodo de micro-emulso inversa.
O tamanho das nanopartculas foi encontrado para ser de 50-60 nm. O
efeito anti-tumoral do taxol foi avaliada em melanoma B16F10 murino
transplantado em ratinhos C57 B 1/6. eficcia in vivo de taxol contendo
nanopartculas como medido pela reduo do volume do tumor e aumentou
o tempo de sobrevivncia era significativamente maior do que a de uma
concentrao equivalente de taxol livre [17].

Entrega da droga especfica do pulmo

Administrao pulmonar de frmacos oferece vrias vantagens no


tratamento de doenas respiratrias mais de outras vias de administrao.
Terapia por inalao permite que a aplicao directa de uma droga nos
pulmes. A deposio pulmonar local e entrega do frmaco administrado
facilita um tratamento dirigido de doenas respiratrias, tais como
hipertenso arterial pulmonar (HAP), sem a necessidade de exposio a
doses elevadas por outras vias de administrao. A aplicao intravenosa
de vasodilatadores de ao curta tem sido a terapia de escolha para
pacientes com HAP ao longo da ltima dcada. A intensidade relativa dos
efeitos secundrios conduziram ao desenvolvimento de anlogos
newprostacyclin e vias de administrao alternativas. Um tal anlogo,
iloprost (Ventavis), um agente teraputico a nvel mundial aprovado
para o tratamento da hipertenso arterial pulmonar. A inalao de este
composto um conceito atractivo minimizando os efeitos colaterais por sua
selectividade pulmonar. Infelizmente, a sua meia-vida curta do iloprost
exigem manobras de inalao frequentes, variando at 9 vezes por dia.
Portanto, uma formulao de libertao controlada aerossolizvel iria
melhorar a convenincia do doente e conformidade. Sistemas de libertao
controlada de frmacos tm se tornado cada vez mais opes atraentes
para terapias de inalao. Um grande nmero de sistemas de transporte,
foram desenvolvidos e investigados como potenciais controlada formulaes
de libertao de frmacos para o pulmo, incluindo drogas carregadas de
lpidos e partculas de polmero de base. A utilizao de sistemas veiculares
coloidais para administrao pulmonar de frmacos uma rea emergente
de interesse em nanomedicina. O objetivo deste estudo foi comparar as
caractersticas de absoro e distribuio pulmonares do modelo hidroflico
droga 5 (6) -carboxyfluorescein (CF) aps aerosolization como soluo ou
aprisionado em nanopartculas em um modelo de pulmo isolado de coelho
(IPL). CF-nanopartculas foram preparadas a partir de uma nova classe de
biocompatvel, degradante rpido, ramificado polisteres atravs de um
mtodo de deslocamento de solvente modificado. Propriedades fsicoqumicas, morfologia, eficincia de encapsulao, de libertao de droga in
vitro, a estabilidade das nanopartculas para a nebulizao, as
caractersticas de aerossis, assim como perfis de absoro e de
distribuio de corante pulmonares aps nebulizao em um IPL foram
investigados Entre os diversos sistemas de entrega de drogas consideradas
para aplicao pulmonar, nanopartculas demonstrar vrias vantagens para
o tratamento de doenas respiratrias, tais como a libertao prolongada de
drogas, a entrega de drogas especfica de clulas alvo ou a distribuio
biolgica modificada de drogas, tanto ao nvel celular e rgo. Ele deve
primeiro ser reconhecido que a formulao de compostos e entreg-los
como aerossis complexa. No s isso envolve a formulao de uma
soluo estvel ou uma suspenso num meio (propulsor) que no to bem
caracterizados como outros sistemas, mas tambm o sistema resultante
sujeito a limitaes de desempenho. A fim de atingir eficazmente o pulmo,
a formulao tem de ser atomizada em partculas tendo tamanhos

aerodinmicos entre aproximadamente 1 e 5 . Devido a estas restries de


tamanho de partcula, assim como preocupaes de toxicidade por inalao,
a gama de possveis excipientes para escolher durante a fase de formulao
substancialmente reduzida. Alm disso, a limitao da concentrao de
excipientes na formulao crucial para manter o desempenho de aerossol
adequado. Assim, dada a complexidade dessa relao, formulao de
aerossis uma tarefa desafiadora. Embora complexo, da formulao bem
sucedida de drogas para a administrao pulmonar que proporcione uma
via teraputica valiosa. Aps a introduo do inalador de dose calibrada
(MDI), o tratamento mdico de doenas pulmonares mudou
significativamente. Desde aquela poca, os IDC tornaram-se os meios mais
eficazes de controlar os sintomas de doenas pulmonares, como asma e
doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC). Mais recentemente, as
modificaes de formulao foram merecido quando clorofluorcarbono (CFC)
propulsores estavam ligados destruio da camada de oznio (Molina e
Rowland, 1974). Com o sucesso da transio para novos sistemas
propulsores, IDC ainda so bem aceitos e muito utilizado por pacientes em
todo o mundo hoje. Olhando para a frente, a eficcia, a facilidade de uso e
custo relativamente baixo de preparaes de aerossis, em combinao
com modificaes na tecnologia de entrega e de formulao de cincias,
provavelmente vai expandir o tratamento de doenas. Outro aspecto,
terapeuticamente indesejvel de administrao de medicamentos
pulmonares a rpida absoro da maioria das drogas de pulmo,
necessitando de doses freqentes, por exemplo, de broncodilatadores e
corticosterides. Os lipossomas so acreditados para aliviar alguns dos
problemas encontrados com o fornecimento de aerossol convencional,
devido sua capacidade de: (i) servir como uma matriz para a solubilizao
de agentes fracamente solveis; (ii) actuar como um reservatrio de
libertao sustentada pulmonar; e (iii) facilitar a entrega intracelular de [18]

Segmentao para o crebro

O grande interesse na entrega da vacina mucosa decorre do fato de que as


superfcies das mucosas representam o principal local de entrada para
muitos patgenos. Entre outros stios de mucosa, a administrao nasal
particularmente atractiva para a vacinao, como o epitlio nasal
caracterizada pela permeabilidade relativamente elevada, e baixa
actividade enzimtica pela presena de um nmero importante de clulas
imunocompetentes. Alm dessas caractersticas vantajosas, a via nasal
poderia oferecer protocolos rentveis simplificado e mais para a vacinao
com a melhoria da adeso do paciente. O uso de nanocarriers fornece uma
forma adequada para a administrao nasal de molculas antignicas. Alm
de uma melhor proteco e transporte facilitado do antgeno, sistemas de
entrega de nanopartculas tambm poderia fornecer um reconhecimento
mais eficaz antgeno por clulas do sistema imunolgico. Estes representam
fatores-chave para o processamento e apresentao do antgeno ideal, e,
portanto, para o desenvolvimento posterior de uma resposta imunolgica

adequada. Neste sentido, o desenho de vacina optimizados nanocarriers


oferece um caminho promissor para a vacinao da mucosa nasal. [21]

A abordagem no invasiva habitual para resolver o problema de


administrao de frmaco crebro istolipidizethe droga, As partes de gua
-soluble das drogas restringe transporte de converso certificao de droga
solvel em gua em pr-frmaco solvel em lpidos conduzida a qumica
tradicional soluo para o problema de certificao como na [Figura 1].

Figura 1
Figura 1
Esboo de um programa para o desenvolvimento de drogas sangue-crebro
visando estratgias derivadas a partir de qualquer base qumica ou
disciplinas baseadas na biologia
O tratamento de doenas do sistema nervoso central particularmente
difcil, porque a entrega de molculas de frmaco para o crebro muitas
vezes impedida por uma variedade de parmetros fisiolgicos, bioqumicos
e metablicos obstculos que formam colectivamente a barreira cerebral de
sangue, sangue barreira de fluido cerebrospinal, a barreira de sangue do
tumor. As actuais perspectivas para os pacientes que sofrem de vrios tipos
de doenas do crebro continua pobre, mas os desenvolvimentos recentes
nas tcnicas de entrega de drogas dar esperana razovel de que as
grandes barreiras que protegem o crebro pode vir a ser superado. Entrega
da droga directamente ao crebro interstcio tem recentemente sido
marcadamente melhorada atravs da concepo racional de sistemas de
administrao de frmacos base de polmero. Um progresso substancial s
acontecer, porm, se prosseguir os esforos de investigao vigorosos
para desenvolver molculas da droga mais teraputicas e menos txicos
so paralelo com a busca agressiva de mecanismos mais eficazes para a
entrega desses medicamentos a alvos cerebrais. [19] Jain et al. cloridrato de
dopamina desenvolvida tendo carregado positivamente pequenos
lipossomas por sonicando vesculas mui e estudou seus atributos fsicos e
vazamento de drogas e liberar padro. O desempenho in vivo foi avaliada
por medio peridica da clorpromazina catatonia induzida em ratos
Sprague Dawley e foi comparada com cloridrato de dopamina simples,
dopamina e levodopa carbidopa. Os estudos mostraram que a dopamina
pode ser efectivamente fornecida para dentro do crebro e a sua
degradao em circulao pode ser prevenida atravs da sua incorporao
em lipossomas. [20]

Estratgias para entrega de drogas para o crebro

Diversas drogas no tm caractersticas fsico-qumicas adequadas tais


como a alta solubilidade lipdica, tamanho molecular baixo e carga positiva
que so essenciais para ter sucesso em atravessar BBB. [21]

O rompimento da BBB
A idia por trs dessa abordagem foi a quebrar a barreira
momentaneamente pela injeo de soluo de manitol em artrias do
pescoo. A concentrao de acar de alta, resultando em capilares do
crebro leva a gua para fora das clulas endoteliais, encolhendo-os,
abrindo assim juno apertado. O efeito dura por 20-30 minutos, durante o
qual as drogas tempo difundir livremente, que normalmente no atravessar
o BBB. Este mtodo permitiu a entrega de agentes quimioteraputicos em
pacientes com linfoma cerebral, glioma maligno e tumores de clulas
germinativas disseminadas no SNC. Stress fisiolgico, aumento transitrio
na presso intracraniana, e entrega indesejada de agentes anticancergenos
para os tecidos normais do crebro so os efeitos secundrios indesejados
desta abordagem em seres humanos [10].

Intraventricular / intrathecaldelivery
Aqui, utilizando um reservatrio de plstico, o qual implantado
subcutaneamente no couro cabeludo e ligado aos ventrculos no crebro por
um cateter de sada. Injeo de drogas no CSF uma estratgia adequada
para locais perto de s os ventrculos. [22]

Entrega Intra droga nasal


Aps a primeira entrega de drogas nasais atingir o epitlio respiratrio, os
compostos, onde pode ser absorvida para a circulao sistmica por
absoro celular e tran pargrafo celular passiva, transporte mediado por
transportador, e absoro atravs trancytosis. Quando uma formulao de
drogas nasal distribudo profunda e elevada o suficiente para dentro da
cavidade nasal, a mucosa olfactiva pode ser atingido e o transporte da
droga no crebro e / ou CSF atravs dos neurnios dos receptores olfactivos
pode ocorrer. [23]

Possveis sistemas de transportadores de droga droga entrega-coloidais


Sistemas veiculares de frmacos coloidais, tais como solues micelares, e
disperses de vesculas de cristais lquidos, bem como disperses de
nanopartculas constitudas por partculas pequenas mostram uma grande
promessa como sistemas de entrega de drogas. O objetivo a obteno de
sistemas com carga otimizada de drogas e propriedades de libertao, vida
til longa e baixa toxicidade. O frmaco incorporado participa na
microestrutura do sistema, e pode at mesmo influenci-lo devido s

interaces moleculares, especialmente se a droga possui propriedades


anfiflicas e / ou mesognicos [24].

As micelas
As micelas formadas por auto-montagem de copolmeros em bloco
anfifilicos (5-50 nm) de solues aquosas so de grande interesse para
aplicaes de entrega de drogas. As drogas podem ser fisicamente retido no
ncleo de micelas de copolmero em bloco e transportados em
concentraes que podem exceder a sua solubilidade intrnseca gua. Alm
disso, os blocos hidroflicos podem formar ligaes de hidrognio com o
meio aquoso e formar um escudo apertado em torno do ncleo micelar.
Como resultado, o contedo do ncleo hidrofbico so eficazmente
protegidos contra a degradao e hidrlise enzimtica. Alm disso, a coroa
pode evitar o reconhecimento pelo sistema reticulo-endotelial e, por
conseguinte, a eliminao preliminar das micelas a partir da corrente
sangunea. O facto de que as suas razes de composio qumica, o peso
molecular total e comprimento do bloco pode ser facilmente alterado, o que
permite o controlo do tamanho e morfologia das micelas. Funcionalizao de
copolmeros de bloco com grupos ligveis transversais podem aumentar a
estabilidade das micelas correspondentes e melhorar o seu controlo
temporal. [25]

Os lipossomas
Os lipossomas foram produzidos pela primeira vez na Inglaterra em 1961
por Alec D. Bangham. Uma extremidade de cada molcula solvel em
gua, enquanto que a extremidade oposta insolvel em gua.
Medicamentos solveis em gua adicionada gua foram presos dentro da
agregao das extremidades hidrofbicas; medicamentos solveis em
gordura foram incorporados na camada de fosfolpido, como na [Figura 2].

Figura 2
Figura 2
Os lipossomas, micelas, folha de bicamada
Em alguns casos, os lipossomas se ligar a membranas celulares e parece
fundir com eles, libertando as suas ou drogas para a clula. No caso das
clulas fagocticas, os lipossomas so retomadas, as paredes de fosfolipdios
so postas em prtica por organelas chamadas lisossomos, ea medicao
liberada. Sistemas de entrega Liposomal ainda so em grande parte
experimental; os mecanismos precisos de sua ao no organismo esto em
estudo, assim como as maneiras em que para orient-las para tecidos
doentes especficos. [26]

tecnologia nano

Sistemas nanoparticulados para entrega de drogas crebro

Uma das possibilidades de fornecimento de frmacos ao crebro, o


emprego de nanopartculas. Nanopartiacles partculas polimricas so feitas
de polmeros naturais ou artificiais que variam em tamanho entre cerca de
10 e 1000 nm (1 mm). As drogas podem ser ligados informar de uma
soluo slida ou disperso ou ser adsorvido superfcie ou ligado
quimicamente. Poli (butylcyanoacrylate) representam as nanopartculas
onlynanoparticles que foram at agora utilizados com sucesso para a
entrega in vivo de drogas para o crebro. O primeiro medicamento que foi
de-livered ao crebro utilizando nanopartculas foi o hexapeptidedalargin
(Tir-D-Ala-Gli- Fen-Leu-Arg), um anlogo de Leu-encefalina com actividade
opiide. [27]

Nanopartculas e nanoformulaes j foram aplicados como sistemas de


distribuio de drogas com grande sucesso; e sistemas de entrega de droga
em nanoparticulas tem ainda maior potencial para muitas aplicaes,
incluindo a terapia anti-tumores, a terapia de gene, e a terapia da SIDA,
radioterapia, na entrega de protenas, antibiticos, vacinas e virostatics, e
como vesculas para passar a barreira sangue-crebro [28].

Nanopartculas proporcionar enormes vantagens em relao a segmentao


de drogas, entrega e libertao, e com o seu potencial adicional para
combinar diagnstico e terapia, surgem como uma das principais
ferramentas em nanomedicina. Os principais objetivos so melhorar a sua
estabilidade no ambiente biolgico, para mediar a bio-distribuio de
compostos ativos, melhorar a carga de droga, a segmentao, o transporte,
lanamento e interao com barreiras biolgicas. A citotoxicidade de
nanopartculas ou seus produtos de degradao continua a ser um grande
problema, e melhorias na biocompatibilidade, obviamente, so uma das
principais preocupaes de pesquisas futuras. [29,30]

Hoje em dia, a nanotecnologia provou ser mais eficiente para melhorar a


entrega de drogas para o crebro. As nanopartculas so o sistema de
veculo de frmaco que feita a partir de um largo nmero de materiais,
tais como poli (alkylcyanoacrylates) (pacas), poliacetatos, polissacardeos, e
copolmeros. Os mtodos de preparao de nanopartculas, a sua
caracterizao e utilizao mdica tm sido revistos em detalhe. [31] O
mecanismo exacto de transporte de nanopartculas em crebro no
compreendido, mas pensa-se que depende do tamanho das partculas, a
composio do material e da estrutura. Em alguns casos, relatado que
imitam molculas que normalmente seriam transportados para o crebro.
Por exemplo, as nanopartculas revestidas de polissorbato so pensados
para imitar a lipoprotena de baixa densidade (LDL), o que lhes permite ser
transportados atravs da parede capilar para o crebro e engatando um
passeio sobre o receptor de LDL. [32]

A nanotecnologia inclui:

nanopartculas revestidas
nanopartculas peguilados
Nanopartculas lipdicas slidas (NLS)
nanogis
A entrega transdrmica

Lipossomas bioadesivos que ostentam o levonorgestrel como sistema de


entrega controlada de frmaco, tem sido estudada. Preparou-se [26]
sistema proliposomal Mesophasic para levonorgestral. As vesculas foram
principalmente unilamelar e alguns foram multilamelar. Lanamento foi de
cintica de ordem zero. O lcool, em comparao com leos tiveram maior
efeito sobre o fluxo transdrmico. Os estudos in vivo mostraram que uma
fase de retardo significativo foi observado antes de os nveis teraputicos
foram alcanados indicando a necessidade de uma dose de carga. Este
sistema proliposomes foi encontrado para ser superior ao sistema pomada
base de PEG. Sistema de reservatrio Liposomal tendo benzocana
anestsico local foi desenvolvido [33] para entrega controlada e localizada
por via tpica. A suspenso de lipossomas foi incorporado numa base de
unguento e gel. Os sistemas de entrega da droga a uma taxa controlada j
24 horas em comparao com a pomada simples que tinha uma taxa de
libertao diminuiu rapidamente. A entrega de drogas atravs da pele de
cadver humano foi muito lento. Em estudos in vivo mostraram uma maior
durao de aco, no caso da formulao de lipossomas. [34]

variado

Nabar estudaram o efeito de tamanho e carga dos lipossomas na biodistribuio de 99m TC-DTPA encapsulado em lipossomas aps injeco
intravenosa em ratos. Observou-se que as vesculas multilamelares (MLV)
foram tomados em maior extenso em comparao com SUVs no bao e
fgado pulmes. MLV positivamente carregadas do que negativos ou
neutros, foram retomadas mais em fgado, SUVs carregados positivamente
foram retomadas mais em rins e MLV neutros foram retomadas mais nos
pulmes do que os cobrados. [35] Foi feita uma tentativa de melhorar a
estabilidade do lipossoma por acoplamento do frmaco com a bicamada
lipdica utilizando um agente de reticulao. [36] fosfatidilcolina de soja
(SPC) contendo lipossomas foram preparados pelo mtodo de fuso
induzida por clcio. Estearilamina carregada positivamente foi introduzido
na camada dupla. Os lipossomas foram acoplados para aprisionado
ibuprofeno por EDAC (1 aminopropil-etil-3- (3-dimetil) carbodiimida HCl) e o

acoplamento foi confirmada pelo espectro de UV. Observou-se que EDAC em


SPC lipossomas contendo estearilamina retardou a libertao de ibuprofeno
significativamente. Em ratos albinos, os vrios factores que afectam a
absoro sistmica de sulfato de gentamicina por via nasal aplicada in situ
usando tcnica de perfuso nasal foi estudada. [37] Tween 80, que um
surfactante aumenta a permeao, alterando a estrutura da membrana e
permeabilidade. Neste estudo de Tween 80 at a 1% w / v concentraes, o
aumento da permeabilidade. Beta-ciclodextrina a 0,25% w / v de
concentrao, um outro intensificador de permeabilidade foram encontradas
para aumentar significativamente a permeabilidade inicialmente, mas
verificou-se mais tarde no planalto fora. No entanto, ambos estes
intensificador de permeabilidade foram encontradas para diminuir a
estabilidade e a potncia de gentamicina. [38]

Outros sistemas de distribuio controlada de frmacos


Liberao prolongada, de liberao lenta e preparao de libertao
prolongada foram desenvolvidos pela indstria e pelos departamentos de
farmcia e farmacuticos investigados in vitro para o padro de liberao e
in vivo para bio-equivalncia. [39]

oral

H uma grande necessidade em administrao oral de drogas de protena e


de pptido, dispositivos adequados para administrar o agente teraputico
incorporado microesferas selectivamente no intestino. As cpsulas de
gelatina foram revestidas com vrias concentraes de alginato de sdio e
reticulado com concentraes apropriadas de cloreto de clcio e testados in
vitro quanto resistncia ao meio gstrico e intestinal. As cpsulas de
gelatina revestidas com 20% w / v do polmero, o qual deu os resultados
mais promissores in vitro, foi avaliada em voluntrios humanos para o seu
comportamento in vivo do tracto gastro intestinal. Os estudos radiogrficos
mostraram que enquanto as cpsulas de gelatina no revestidas
desintegraram-se no estmago nos 15 min de ingesto, as cpsulas de
gelatina revestidas com alginato permaneceu intacta enquanto que foram
retidas no estmago (at 3 horas) e em seguida migraram para o regio
ileocecal do intestino e se desintegrou. [40-43] e Vanarase Nagarsenkar
preparado pastilhas de 1 mm e 1,65 mm de tamanho de maleato de
proclorperazina usando uma tcnica de peletizao moderna. Os peletes
foram revestidos com etilcelulose e avaliadas para a libertao in vitro,
utilizando um aparelho de dissoluo USP. Eles observaram que a libertao
de PCPM pode ser reduzida com o aumento da quantidade de etilcelulose.
[44-46] Rangaiah et al. preparados e estudados os comprimidos de
libertao prolongada de teofilina, utilizando Eudragit RL, RS, e hidroxi propil
metil celulose. Os estudos de biodisponibilidade em voluntrios mostraram
que a formulao de HPMC e Eudragit produzido concentrao plasmtica
sustentada do frmaco. Outro grupo de 35 formulados cpsulas de

libertao sustentada de nifedipina, contendo uma dose de carga inicial


rapidamente disponvel sob a forma de disperso slida e uma parte de
libertao sustentada na forma de partculas micro revestidos com acetato
de polivinilo (P.M. 45.000) As pelculas utilizando um aparelho de
revestimento de Wurster modificado. [47 ] Os produtos fornecidos libertao
de dose teraputica inicial do frmaco em menos de 45 minutos e a
libertao sustentada ao longo de 11-12 horas. O mesmo grupo
desenvolveu uma clula de difuso para a determinao da libertao do
frmaco a partir de uma formulao de aerossol tpica. [48]

parenteral

Kushwaha utilizada uma mistura de lcool polivinlico de polmero sinttico e


natural goma arbica macromolcula mostrou que a durao e a libertao
do frmaco depende da quantidade de frmaco carregada na matriz e a
solubilidade do frmaco na matriz e o meio de libertao. A vantagem deste
sistema que a cintica de libertao do frmaco a partir do sistema pode
ser adaptado, ajustando o plastificante, homopolmero composio e agente
de reticulao. De microesferas de 45-300 foram usadas para a entrega
controlada de progesterona. [49] in vitro e in vivo libertao foi testado. Foi
visto que as esferas ligadas altamente cruzadas lanado apenas 35% dos
esterides incorporados em 40 dias, em comparao a 70% a partir de
esferas levemente reticulado. Determinao da biodisponibilidade in vivo do
esteride a partir da formulao de microesferas por injeco intramuscular
em coelhos mostraram que uma concentrao no plasma de 1-2 ug / ml foi
mantida at 5 meses sem um elevado efeito de rebentamento. Os dados
sugerem que as microesferas de quitosano reticuladas seria interessante
para um sistema de distribuio a longo prazo de esterides. Reticulada
prolas de dextrano foram desenvolvidos como um veculo para o
desenvolvimento de um sistema nico de entrega vacina contato. [50-54]
Tem havido uma extensa pesquisa sobre a entrega de drogas por meio de
dispositivos polimricos biodegradveis desde suturas cirrgicas
bioreabsorveis entraram no mercado h duas dcadas. Entre as
diferentes classes de polmeros biodegradveis, os termoplsticos alifticos
poli (steres) tais como poli (lactido) (PLA), poli (cido gliclico) (PGA), e,
especialmente, o copolmero de lactido e glicolido referido como poli
(lactido-co- glicolido) (PLGA) ter gerado um tremendo interesse devido sua
excelente biocompatibilidade, biodegradabilidade, e resistncia mecnica.
[55] Eles so fceis de formular em vrios dispositivos para o transporte de
uma variedade de classes de frmacos, tais como vacinas, peptdeos,
protenas, e micromolculas. Mais importante, eles foram aprovados pelos
Estados Unidos Food and Drug.

Administration (FDA) para a entrega de drogas. Dhiman e Khuller


[56,57,58,59] descobriram que os ratos imunizados com micropartculas de
poli (DL-lactido-co-glicolido) (DLPLG) como veculos de entrega para a
protena da parede celular de 71 kDa de Mycobacterium tuberculosis

associadas H37 Ra, exibiram significativamente maior estimulao das


clulas T e libertao de citoquinas em comparao com 71-kDa,
emulsionado em adjuvante de Freund incompleto (FIA), bem como a BCG
grupo vacinado. Alm disso, o efeito protetor do 71KDa- PLG foi comparado
com 71-kDa FIA, com base em taxas de sobrevivncia e de carga bacilos
viveis em diferentes rgos, aos 30 dias aps o desafio e dose letal
mediana (LCD50) do Mycobacterium tuberculosis H37Rv. O 71-kDa PLG foi
mais eficaz quando desafio foi dado 16 semanas aps a imunizao. Alm
disso, 71KaDa- PLG grupo imunizado exibiu uma depurao
significativamente mais elevado de carga bacteriana nos pulmes e fgado,
em comparao com o grupo imunizado 71KDa FIA. Poli (lctido-co-gliclido)
(PLG) foi utilizado para entregar diclofenac na forma de microesferas e em
sistemas de formao de gel in situ, por via subcutnea. Os estudos
farmacocinticos e farmacodinmicos no adjuvante - ratos artrticos
induzidos mostraram que as microesferas produzidas nveis teraputicos
estveis da droga no plasma durante cerca de 16 dias aps uma nica
injeco subcutnea. O gel in situ formando fornecida significativamente
maior concentrao mxima no plasma e a inibio da inflamao foi
mantida durante cerca de 10 dias. [60-63]

produto Dental

Somayaji et ai. utilizado uma tira etilcelulose como meio de entrega para
tetraciclina e metronidazol para reduzir microorganismos sub-gengival em
bolsas periodontais. Os pacientes receberam dimensionamento
supragengival e, em seguida, dividido em cinco grupos, dependendo do
perodo de tempo o medicamento estava no lugar. Os stios foram marcados
por tetraciclina, metronidazol, e placebo. Sites foram limpadas e isolado, e
as amostras de microbiologia da linha de base foram levados para a
colorao de Gram e mtodos de cultura. [64] Aps o tratamento, as
amostras microbiolgicas subgengivais foram levados novamente. As tiras
de celulose de etilo foram removidos e analisados para qualquer droga
restante. Os resultados mostraram que a tetraciclina e metronidazol pode
tanto ser aplicada localmente para stios periodontais utilizando tiras de
acetato de celulose e marcadamente suprimir as bactrias subgengivais ao
longo de um perodo de vrios dias. A tetraciclina mostrou uma liberao
mais rpida; no entanto, o metronidazole necessria uma menor
concentrao para alcanar uma reduo completa dos flora subgengival.
Um sistema de distribuio de droga bio-adesivo saliva ativado foi
desenvolvido [65] para a lidocana cloridrato e comparou o seu efeito com a
preparao gel de uso tpico em odontologia. Verificou-se que o DDS
aderida gengival dentro de um minuto e produzido o efeito mximo, em 15
minutos e produziu uma maior profundidade da anestesia do que o gel
tpico comercializados.

Entrega da droga especficos do clon

O nmero crescente de drogas peptdicas e proteicas a ser investigado


exige o desenvolvimento de formas de dosagem que exibem uma libertao
especfica de stio. A entrega de drogas para a circulao sistmica atravs
da absoro do clon representa um novo modo de introduo de molculas
de pptidos e de protenas de drogas e medicamentos que so fracamente
absorvidos a partir do tracto gastrointestinal (GI) superior. [66] Oral
sistemas de entrega de drogas especficas do clon oferecer vantagens
bvias sobre parentrica administrao. A segmentao do clon ,
naturalmente, de valor para o tratamento tpico de doenas do clon tais
como doena de Crohn, colite ulcerativa e o cancro colo-rectal. Libertao
sustentada de drogas ao clon pode ser til no tratamento de asma
nocturna, angina e artrite. Os pptidos, protenas, oligonucletidos e as
vacinas so potenciais candidatos de interesse para a entrega de drogas
especficas do clon. A sulfasalazina, ipsalazide, e olsalazina tm sido
desenvolvidos como sistemas de distribuio especficos do clon para o
tratamento da doena inflamatria do intestino (DII). [65] Os vastos
microflora e enzimas distintas presentes no clon esto a ser cada vez mais
explorada para libertar drogas no clon. Embora o intestino grosso um
local potencial para a absoro de drogas, algumas dificuldades esto
envolvidos na entrega local de drogas eficaz para o clon contornando o
estmago e intestino delgado [67]. Alm disso, condies de pH diferencial
e longo tempo de trnsito durante a passagem de formulaes de drogas de
boca em clon criar inmeras dificuldades tcnicas para a entrega segura
de drogas para o clon. No entanto, os recentes desenvolvimentos em
tecnologia farmacutica, incluindo medicamentos de revestimento com
polmeros biodegradveis pH-sensveis e bacterianas, a incorporao em
matrizes biodegradveis bacterianas e projetar em pr-drogas,
proporcionaram uma esperana renovada para atingir efetivamente drogas
para o clon. A utilizao de alteraes de pH anlogo ao do revestimento
entrico mais comum e consiste de empregar um polmero com um perfil de
solubilidade de pH adequado. O conceito de utilizao de pH tal como um
gatilho para libertar um frmaco no clon baseado nas condies de pH
que variam continuamente para baixo no tracto GI. [68] Polissacardeo
azopolmero e revestimento, que refractrio no estmago e intestino
delgado ainda degradado pela bactrias do clon, tm sido utilizados como
veculos para o direcionamento especfico e vrgula. Por fim, a
disponibilidade de modelos pr-clnicos ideais e mtodos clnicos alimentado
o rpido desenvolvimento e avaliao de sistemas de distribuio de drogas
especficas do clon para uso clnico. Estudos futuros podem esperamos
levar a refinamentos na tecnologia de sistemas de entrega de drogas
especficas do clon e melhorar a farmacoterapia de drogas peptdicas. [69]

A necessidade e vantagens dos sistemas de administrao de frmacos


especficos do clon tm sido bem reconhecido e documentada. [70] No
passado, as abordagens principais para obter distribuio especfica de
clon alcanado sucesso limitado e includos prodrogas, de pH e de sistemas
dependentes do tempo, e sistemas ativados por microflora. Entrega da
droga clon precisa requer que o mecanismo de disparo no sistema de

entrega s para atender s condies fisiolgicas particulares para o clon.


Por isso, os esforos contnuos tm sido focados na concepo de sistemas
de entrega especficos do clon com maior especificidade local e cintica de
liberao de drogas versteis para acomodar necessidades teraputicas
diferentes. [71]

Entre os sistemas desenvolvidos mais recentemente para entrega especfica


do clon, quatro sistemas foram nicas em termos de realizao da
especificidade local vivo, racional design, ea viabilidade do processo de
fabricao (cpsulas de entrega clon controlada a presso (PCDCs),
cdigos, entrega de drogas colnica baseada em pectina e revestimento
galactomanano, e hidrogis Azo sistema). O foco desta reviso fornecer
descries detalhadas dos quatro sistemas, em particular, e in vitro /
avaliao in vivo dos sistemas de distribuio de drogas especficas do
clon, em geral. Direccionamento especfico de frmacos no clon
reconhecido como tendo vrias vantagens teraputicas. [72] Drugs, mas
que so destrudos pelo cido do estmago e / ou metabolizados por
enzimas pancreticas, so ligeiramente afectadas no clon, clon e a
libertao sustentada de frmacos pode ser til no tratamento de asma
nocturna, angina e artrite. Tratamento de doenas do clon tais como a
colite ulcerosa, o cancro colo-rectal e da doena de Crohn mais eficaz com
a entrega directa de drogas para a rea afectada. Da mesma forma, a
entrega colnica de vermicidas e agentes de diagnstico do clon
necessitam de doses menores. Prasad et al. desenvolveu um comprimido
oral especfico do clon usando goma guar como transportadora. [73]

Entrega da droga ao clon ganhou maior importncia no s para a entrega


das drogas para o tratamento de doenas locais associados com o clon,
mas tambm para o seu potencial para a entrega de protenas e pptidos
teraputicos. [74] Para conseguir a entrega ao clon bem sucedida, uma
droga precisa de ser protegido da absoro e / ou o ambiente do tracto
gastrointestinal superior (GIT) e, em seguida, ser lanado de repente para o
clon proximal, que considerado o local ideal para entrega dirigida por
dois pontos de drogas. A segmentao do clon , naturalmente, de valor
para o tratamento tpico de doenas de clon tais como doenas de Chron,
colite ulcerativa, cancro colo-rectal e amebase. Pptidos, protenas,
oligonucletidos e vacinas representam candidatura potencial de clon alvo
de entrega de drogas [75].

Estudos de libertao de droga sob condies que imitam a boca para o


trnsito do clon mostraram que a goma de guar protege a droga seja
libertada completamente no meio fisiolgico do estmago e do intestino
delgado. A goma de guar a pH. 6,8 suscetvel ao da enzima bacteriana
do clon, com a liberao da droga. Pr-tratamento de ratos por via oral
com a disperso aquosa de goma de guar, durante 3 dias, uma enzima que
actue especificamente induzida em goma de guar, [76], aumentando assim
a libertao do frmaco. O resultado indica utilidade de goma de guar, como

um transportador potencial para entrega de drogas especfico do clon. Um


novo sistema de entrega de drogas especficas do clon com base em um
polissacardeo, goma de guar foi avaliada em voluntrios humanos do sexo
masculino saudveis, com estudo cintigrfico gama utilizando tecncio
99m-DTPA como traador. Verificou-se que uma certa quantidade de
marcador presente na superfcie dos comprimidos foi libertado no estmago
e no intestino delgado e a maior parte do marcador presente na massa de
comprimido foi entregue no clon. O tempo de chegada ao clon dos
comprimidos foi de 2-4 horas. Ao entrar no clon, os comprimidos foram
encontrados para se degradar. Em estudos de libertao in vitro da
incorporado em 5-fluorouracilo foi realizado em fluidos gstricos e
intestinais simulados. No perfil de libertao in vitro em presena de
azoreductase na cultura da flora intestinal, seguida de um teste padro de
ordem zero. [77]

V para:
CONCLUSO
Desenvolvimento farmacutico do sistema de entrega de droga est a ser
perseguido com entusiasmo em muitos laboratrios na ndia. Estes esto a
ser investigados in vitro para o padro de libertao e em alguns casos in
vivo em animais de farmacocintica, mas menos frequentemente para
eficcia. H uma escassez de dados sobre estudos clnicos e utilidade do
DDS em pacientes. necessrio que os farmacuticos devem ser envolvidos
na investigao de farmacocintica e farmacodinmica do DDS se os
produtos chegaram ao seu resultado significativo - o uso clnico.