Anda di halaman 1dari 10

Sindrom Cushing yang Disebabkan Pengobatan dengan Kortikosteroid

Tesa Iswa Rahman


102012179
F2
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA
Koresponden: tesarahman@gmail.com

Pendahuluan
Sistem endokrin merupakan sistem yang memungkinkan komunikasi antara bagianbagian yang terletak jauh dalam tubuh. Tiga komponen penting dalam sistem endokrin
adalah, kelenjar endokrin yang mensekresikan hormon sebagai pembawa pesan kimia,
hormon itu sendiri, dan reseptor hormon pada sel. Tiap-tiap hormon memiliki fungsi yang
berbeda-beda dan akan terjadi gangguan fisiologis jika kadar hormon menjadi berlebihan
ataupun kekurangan.
Salah satu hormon penting pada manusia yaitu kortisol. Kortisol merupakan suatu
hormon yang dihasilkan oleh korteks kelenjar adrenal yang berada diatas ginjal. Hormon ini
akan mempengaruhi berbagai metabolisme dalam tubuh, yang akan dibahas kemudian. Jika
kadar kortisol berlebih dari normalnya dan berlangsung cukup lama maka dapat
menimbulkan keadaan yang disebut sindrom cushing. Nama penyakit ini diambil dari Harvey
Cushing seorang ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasi penyakit ini pada tahun 1912.
Penderitanya akan mengalami gangguan metabolisme protein, glukosa, dan lemak yang akan
menyebabkan berbagai kelainan seperti kelemahan dan atrofi otot,obesitas, osteoporosis,
fragilitas pembuluh darah, supresi gonad, serta bentuk wajah dan bahu yang khas.
Pembahasan
Anamnesis
Pada kasus, hasil anamnesis didapatkan hasil berikut:
Identitas: Laki-laki 44 tahun.
Keluhan utama: sering lemas sejak 1 bulan lalu
Keluhan lain: Pasien pada malam hari terbangun 3-4 kali untuk buang air kecil.
Riwayat penyakit dahulu: Pasien memiliki riwayat asma
Riwayat penyakit keluarga: pasien meiliki keluarga dengan diwayat dm tipe 2
Riwayat sosial & obat: pasien mengkonsumsi prednison sehari sekali untuk asmanya.
1

Selain itu hal-hal lain yang dapat ditanyakan adalah adanya penambahan berat badan
dan obesitas, perubahan penampilan, hirsutisme, amenore, infertilitas, adanya striae, lebam,
tulang mudah fraktur.1
Pemeriksaan Fisik
Terlebih dahulu dilakukan pemeriksaan TTV, bisa didapatkan adanya hipertensi.
Setelah itu dilakukan pemeriksaan fisik dan yang paling penting adalah inspeksi, banyak
gejala klinis pada sindrom cushing yang dapat dilihat yaitu, Obesitas sentral dengan jaringan
adiposa meningkat di mediastinum dan peritoneum, peningkatan ratio pinggang-pinggul
yakni >1 pada pria dan >0,8 pada wanita terlihat juga moon face, buffalo hump. Kelainan
kulit serta pembuluh darah yang terjadi menimbulkan facial plethora,striae, ekimosis, dan
kulit yang lebih tipis. Hal-hal lain yang diperhatikan adalah adanya atrofi otot, hirsutisme,
edema, serta adanya kelemahan otot. Sedangkan untuk pemeriksaan palpasi, perkusi, dan
auskultasi tidak terlalu banyak membantu untuk mendiagnosis sindrom cushing.1,2
Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan darah pada pasien dengan sindrom cushing dapat menunjukkan beberapa
hal berikut, yaitu peningkatan hemoglobin dan polisitemia, karena kortisol merangsang
eritropoesis, leukopenia, neutrofilia, limfopenia, eositopenia karena kerja kortisol yang
menekan sistem imun tetapi dapat juga terjadi leukositosis karena sering terjadi infeksi
oportunistik. Selain itu terjadi gangguan metabolisme glukosa akan menyebabkan
hiperglikemia dan hipokalemi dapat timbul akibat efek kortisol sebagai mineralokortikoid.3
Kadar kortisol bebas urin dan uji deksametason dosis rendah merupakan uji skrining
awal terbaik. Kadar kortisol bebas urin diukur dengan menggunakan spesimen urin 24 jam
dan dikatakan positif sindrom cushing jika kadar kortisol lebih dari 150 g/hari. Uji
deksametason dosis rendah dilakukan dengan cara pemberian deksametason 1,0 mg pada
malam hari sebelum tidur dan diperiksakan kadar kortisol serum pasien esok paginya.
Normalnya kadar kortisol akan menurun karena deksametason sebagai steroid sintetik akan
menekan hipotalamus dan hipofisis sehingga pengeluaran kortisol adrenal akan berkurang
dan kadar kortisol plasma <5 g/ml. Tetapi pada penderita sindrom cushing biasanya terdapat
neoplasma yang secara otonom memproduksi hormonnya dan tidak bereaksi terhadap
deksametason dosis rendah sehingga akan didapatkan kadar > 10 g/ml.3,4

Setelah diagnosis sindrom cushing ditegakkan, pengukuran kadar ACTH diperlukan


untuk membedakan etiologinya. Pada ATCH independen karena terjadi umpan balik pada
hipofisis maka kadar ACTH pasien akan sedikit, kurang dari 5 pg/ml. Sedangkan berbeda
dengan

dependen ACTH yang kurang berespon pada dosis rendah deksametason

menghasilkan ACTH akan didapatkan kadar lebih dari 10-20 pg/ml. Uji supresi dengan
deksametason dosis tinggi semalaman adalah uji untuk membedakan penyakit cushing dan
ACTH ektopik. Setelah spesimen dasar untuk pemeriksaan kortisol pagi hari diambil,
diberikan deksametason dosis tunggal 8 mg peroral yang diberikan pada jam 11 malam, dan
kortisol plasma diukur pada jam 8 pagi hari berikutnya. Pada penyakit Cushing, dosis tinggi
akan membuat respon pada hipofisis sehingga kadar kortisol plasma akan berkurang sampai
kurang dari 50% nilai dasar pada 95% pasien, sedangkan sekresi steroid pada pasien-pasien
dengan sindroma ACTH ektopik atau tumor tumor adrenal yang memproduksi kortisol tidak
tersupresi sampai sejumlah itu dan biasanya tidak berubah. Uji dosis tunggal ini lebih
terpercaya dibandingkan dengan uji dosis tinggi selama 2 hari dan dapat dipertimbangkan
sebagai suatu prosedur terpilih.5
Pemeriksaan radiologi selanjutnya dilakukan setelah pemeriksaan biokimia.
Pemeriksaan yang dilakukan sesuai dengan kecenderungan etilogi yang ditunjukkan
pemeriksaan biokimia. CT san abdomen dilakukan jika terdapat kecurigaan adanya
neoplasma adrenal primer. MRI hipofisis dilakukan pada penderita terduga sindrom cushing,
serta CT scan thoraks dan abdomen untuk kecurigaan ektopik ACTH.2

Diagnosis Kerja
Sindrom Cushing
Sindrom cushing adalah sindrom yang ditimbulkan oleh kadar glukokortikoid yang
berlebihan pada tubuh secara kronis. Sindrom ini membuat ketidakseimbangan metabolisme
protein, lemak dan karbohidrat sehingga akan menimbulkan berbagai masalah klinis.
Penyebab kadar kortisol yang berlebih ini bisa karna faktor eksogen yaitu konsumsi steroid
ataupun endogen yaitu terjadi produksi berlebihan kortiso oleh kelenjar adrenal.6
Diagnosis Banding
Penyakit Cushing
Penyakit Cushing atau Cushing disease adalah salah satu penyebab timbulnya
sindrom cushing. Pada penyakit Cushing terjadi sekresi yang berlebih ACTH oleh hipofisis,
3

keadaan ini biasanya terjadi karena adanya adenoma hipofisis atau hiperplasia hipofisis.
Kadar ACTH berlebih akan merangsang kortisol yang akan membuat kadar kortisol tinggi di
dalam darah.6
Diabetes Mellitus Tipe 2
Diabetes mellitus adalah penyakit metabolik endokrin kronik yang ditandai dengan
adanya hiperglikemia kronik. DM dibagi mejadi beberapa tipe yaitu tipe 1,tipe 2, tipe lain dan
diabetes gestasional. DM tipe dua dulu dikenal sebagai tipe dewasa dan serring berkaitan
dengan obesitas. DM tipe 2 disebabkan kegagalan relatif sel beta pankreas dan resistensi
insulin, yaitu turunnya kemampuan insulin untuk merangsang pengambilan glukosa oleh
jaringan perifer. Manifestasi klinisnya yang khas yaitu polidipsi, poliuri, dan polifagi. Selain
itu lemas, kesemutan, juga mata kabur.7
Etiologi dan Klasifikasi
Penyakit ini dapat disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam
dosis farmakologik (iatrogenik) atau disebabkan adanya hipersekresi kortisol karna
disebabkan adanya gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan).6
Sindrom cushing iatrogenik sering ditemui pada penderita artritis rematoid, asma,
limfoma, serta gangguan kulit umum yang mendapatkan terapi glukokortikoid sintetik
sebagai anti inflamasi. Sedangkan pada sindrom cushing spontan terjadi hiperfungsi korteks
adrenal yang menghasilkan glukokortikoid bisa karena stimulasi berlebihan oleh ACTH
ataupun terjadi patologi pada kelenjar adrenal itu sendiri. Sindrom cushing dapat dibagi
menjadi dua jenis yaitu dependen ACTH dan independen ACTH.4,6
Pada jenis dependen ACTH hipersekresi kortisol oleh adrenal disebabkan karena
adanya stimulasi dari kadar ACTH yang berlebih, keadaan disebabkan oleh 2 hal yaitu,
penyakit cushing dan penghasil ACTH ektopik. Penyakit cushing diartikan sebagai kondisi
dimana terjadi hipersekresi ACTH yang abnormal oleh hipofisis. Pada 80% pasien ditemukan
adanya adenoma hipofisis yang menyekresi ACTH dan sisanya ditemukan hiperplasia
hipofisis pada pemeriksaan histologis. Istilah penyakit Cushing perlu dibedakan dengan
sindrom cushing, Penyakit cushing merupakan etiologi tersering dari sindrom cushing
spontan ( sekitar 70%). Mekanisme kedua sindrom Cushing dependen ACTH adalah adanya
neoplasma-neoplasma yang dapat mebuat peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun
secara fisiologik. Jadi kadar ACTH yang tinggi pada keadaan ini berasal dari neoplasma dan
bukan dari hipofisis dan small cel karsinoma paru merupakan penyebab 50% kasus.4,6

Pada sindrom cushing independen ACTH, biasanya dikarenakan adanya neoplasma


primer korteks adrenal, tersering adenoma dan lebih jarang karsinoma. Tumor-tumor ini tidak
dipengaruhi hipofisis dan menyekresi kortisol secara otonom. Pada kasus yang jarang adalah
hiperplasia bilateral adrenal.4,6
Epidemiologi
Kasus terbanyak sindrom cushing ialah iatrogenik. Insiden sindrom cushing endogen
diperkirakan sebanyak 13 kasus per satu juta orang. Penyebabnya adalah cushing disease
70%, ACTH ektopik 15%, dan Tumor adrenal primer 15%. Kasus terbanyak pada wanita
dibanding pria dengan perbandingan 7:1 dan sebagian besar terjadi saat usia dekade ketiga
atau keempat.8
Patofisiologi
Kelenjar adrenal banyak mensekresikan hormon. Pada bagian korteks adrenal
dihasilkan hormon Glukokortikoid (kortisol), Mineralokortikoid (aldosteron), dan hormon
seks (terutama DHEA/dehidroepiandrosteron). Kadar Glukokortikoid diatur oleh hubungan
adrenal-hipofisis-hipotalamus. Hipotalamus menyekresikan hormon CRH (cortocotropin
releasing hormon) yang akan merangsang hipofisisis mensekresi ACTH (adreno corticotropik
hormon). ACTH selanjutnya merangsang kelenjar adrenal untuk memproduksi kortisol.
Kadar kortisol yang tinggi akan mengirimkan umpan balik negatif pada hipotalamus dan
hipofisis sehingga menimbulkan inhibisi CRH dan ACTH, kadara kortisol dapat
dipertahankan dalam range normal.9
Sindrom cushing adalah manifestasi yang ditimbulkan karena adanya kelebihan
hormon glukokortikoid (kortisol). Secara umum kadar kortisol yang berlebih akan
mempengaruhi keadaan-keadaan berikut: Metabolisme protein dan karbohidrat, distribusi
jaringan adiposa, elektrolit, sistem kekebalan, sekresi lambung, fungsi otak, eritopoesis.
Hormon glukokortikoid mekanisme utamanya adalah merespon terhadap stress dan
merangsang glukoneogenesis melalui pemecahan protein dan lemak.6
Glukokortikoid bekerja sebagai hormon katabolik protein dan akan menyebabkan
pemecahan serta penghambatan sintesis protein. Sebagai akibatnya terjadi kehilangan protein
pada jaringan seperti kulit, otot, tulang, dan pembuluh darah. Akibatnya otot menjadi atrofi
dan menjadi lemah. Kulit menjadi lebih tipis dan tidak mampu melawan tahanan yang terjadi
pada aktivitas normal sehingga menyebabkan terjadinya striae. Penipisan dinding pembuluh
darah serta melemahnya jaringan perivaskuler menyebabkan mudah timbul luka memar.
5

Pembuluh darah menjadi rapuh sehingga mudah timbul ekimosis dan petekie. Ketika terjadi
regangan kulit di atas tempat penimbunan lemak baru ditambah hilangnya elastisitas karena
katabolisme protein mengakibatkan ruptur permukaan pembuluh darah. Darah merembes
melalui celah yang terjadi akibat katabolisme kolagen pada jaringan ikat dibawah kulit
sehingga dapat dilihat adanya striae merah keunguan. Tulang juga terpengaruh, hilangnya
matriks protein tulang menyebabkan keadaan osteoporosis, tulang menjadi rapuh, dan
terjadnya fraktur patologis. Osteoporosis paling sering terjadi pada tulang belakang
menyebabkan kolaps vertebra disertai nyeri punggung dan pengurangan tinggi badan.6,8
Metabolisme karbohidrat juga terganggu, glukokortikoid bekerja secara antagonis
dengan insulin, glukokortikoid merangsang glukoneogenesis dan menghambat uptake
glukosa perifer. Akibatnya penderitanya dapat terjadi hiperglikemi. Pada orang dengan
kapsitas produksi insulin normal, efek ini akan dilawan dengan peningkatan produksi insulin.
Tetapi penderita dengan kempuan sekresi insulin yang menurun tidak mampu
mengompensasi keadaan ini dan akan menimbulkan manifestasi klinis sebagai diabetes
melitus tipe lain.6,8
Kadar glukokortikoid yang berlebihan juga mempengaruhi distribusi jaringan adiposa
yang terkumpul di daerah sentral tubuh dan menyebabkan obesitas sentral, pada wajah (moon
face), memadatnya fossa supraklavikularis, dan tonjolan servikodorsal. Glukokortikoid
memiliki efek minimal pada elektrolit serum, tetapi juka jumlahnya berlebih maka efek
mineralokortikoidnya akan cukup menonjol dan akan menyebabkan retensi natrium,
pembuangan kalium, edema, dan alkalosis metabolik.6,8
Kortisol dan androgen adrenal (DHEA) dibentuk pada zona yang sama pada korteks
adrenal. DHEA merupakan hormon testosteron yang memiliki efek kurang dibandingkan
testosteron yang dihasilkan testis. Namun, peningkatan kadar DHEA pada wanita akan
membuat terjadinya hirsutisme, peningkatan ini juga akan menginhibisi GNRH
(gonadotropin releasing hormon), yang akan menimbulkan amenore. Pada pria akan terjadi
penurunan libido. Infertilitas juga merupakan keluhan yang disebabkan hal ini.6,8
Sistem imun menjadi kurang efisien, memudahkan timbulnya infeksi bakteri maupun
oportunistik. Kepekaan terhadap infeksi seiring dengan tingginya kadar kortisol. Efek kortisol
terhadap respons imunologis dan inflamasi antara lain menurunkan pembentukan antibodi,
menurunkan jumlah limfosit, eosinofil dan monosit sirkulasi, menurunkan produksi dan
menghambat kerja interleukin dan interferon, menstabilkan lisosom, menghambat migrasi
leukosit dan menghambat fagositosis. Semua efek ini membuat tubuh tidak mampu
melokalisir infeksi dan mengakibatkan tingginya angka kematian.6,8
6

Gejala Klinis
Obesitas
Merupakan manifestasi klinis yang paling sering dijumpai, dan penambahan berat
badan biasanya merupakan gejala awal. Keadaan ini secara klasik bersifat sentral, terutama
mengenai wajah, leher, badan, dan abdomen, dan bersifat relatif di ekstremitas. Akumulasi
lemak pada wajah menyebabkan terjadinya moon facies yang khas yang terdapat pada 75%
kasus . Akumulasi lemak di sekeliling leher terutama terdapat pada jaringan lemak
supraklavikuler dan dorsoservikal, keadaan yang terakhir ini menyebabkan "punuk sapi"
(buffalo hump).4
Perubahan pada Kulit
Sering terjadi, dan adanya keadaan ini harus dipikirkan disebabkan oleh kortisol yang
berlebihan. Atrofi kulit dan jaringan ikat di bawahnya menyebabkan penipisan (gambaran
kulit yang transparan). Mudahnya terjadi memar akibat trauma kecil saja terjadi pada 40%
kasus, striae terjadi pada 50-70%; ini khas berupa gambaran penekanan kulit berwarna merah
sampai keunguan, yang terjadi sekunder akibat hilangnya jaringan ikat di bawah kulit, leher
(tidak jarang selebar 0,5-2 cm) dibandingkan striae putih dadu yang dapat timbul pada
kehamilan atau peningkatan berat badan yang berlangsung cepat. Striae-striae ini sering
ditemukan di abdomen tetapi dapat pula terjadi di sekitar payudara, pinggul, pantat, paha dan
aksila. Luka-luka minor dan abrasi mungkin lambat menyembuh.4
Hirsutisme
Terjadi pada sekitar 80% pasien-pasien berjenis kelamin perempuan akibat
hipersekresi androgen-androgen adrenal. Hirsutisme fasial paling sering dijumpai, tetapi
peningkatan pertumbuhan rambut dapat pula terjadi di daerah abdomen, payudara, dada dan
paha bagian atas. Akne dan seborea biasanya timbul menyertai hirsutisme. Jarang terjadi
virilisme kecuali pada karsinoma adrenal, yang timbul dengan frekuensi kurang lebih 20%.4
Hipertensi
Hipertensi adalah gambaran klasik dari sindroma Cushing spontan; terdapat pada
kurang lebih 75% kasus, tekanan darah diastolik lebih dari 100 mmHg pada lebih dari 50%
pasien. Hipertensi dan komplikasikomplikasinya menjadi penyebab utama dari angka
morbiditas dan mortalitas sindroma Cushing spontan.4

Disfungsi Gonad
Sering dijumpai sebagai akibat dari meningkatnya androgen (pada perempuan) dan
kortisol (pada laki-laki dan dalam jumlah yang lebih kecil pada perempuan). Amenorea
terjadi pada 75% wanita-wanita di usia premenopause dan biasanya disertai dengan adanya
infertilitas. Sering terdapat penurunan libido pada laki-laki, dan sebagian mengalami
pengurangan rambut tubuh dan testis melunak.4
Gangguan-gangguan Psikologi
Terjadi pada sekitar sebagian besar pasien. Gejala-gejala yang ringan mencakup
labilitas emosionil dan peningkatan iritabilitas. Anxietas, depresi, konsentrasi yang buruk
serta ingatan yang buruk juga dapat timbul. Sering terjadi euforia, kadang-kadang timbul
manifestasi euforia pada pasien. Pada sebagian besar pasien timbul gangguan tidur, berupa
insomnia atau terbangun di dini hari.4
Kelemahan otot
Terjadi pada sekitar 60% kasus, sering terjadi di bagian proksimal dan biasanya paling
prominen pada ekstremitas bagian bawah.4
Osteoporosis
Terdapat pada kebanyakan pasien; nyeri di bagian belakang tubuh merupakan keluhan
awal pada 58% kasus. Fraktur-fraktur patologis terjadi pada kasus-kasus yang berat, terjadi
pada iga-iga dan korpus vertebra. Fraktur kompresi di tulang belakang terlihat pada
pemeriksaan radiologis pada 16-22%.4
Batu ginjal
Batu ginjal yang terjadi akibat hiperkalsiuria yang disebabkan oleh glukokortikoid
terjadi pada sekitar 15% pasien, kolik ginjal kadang-kadang timbul sebagai keluhan yang
menyebabkan pasien datang ke dokter. 4
Haus dan Poliuri
Sekunder akibat adanya hiperglikemia berat dan diabetes melitus terjadi pada sekitar
10% pasien, lebih sering dijumpai intoleransi glukosa yang asimtomatik. 4

Tabel 1. Gambaran klinik sindrom Cushing.4


Gejala Klinik
Obesitas
Pletora fasial
Hipertensi
Kelemahan Otot
Nyeri tubuh bagian belakang
Striae
Akne
Gejala psikologik
Luka memar
Gagal jantung kongestif
Edema
Batu Ginjal
Sakit kepala
Polidipsi poliuri
Hiperpigmentasi

Persentase
94
84
82
76
58
52
40
40
36
22
18
16
14
10
6

Penatalaksanaan
Penatalaksanaan sindrom cuhsing tergantung dari etiologinya. Jika dikarenakan
pemberian preparat glukokortikoid sintetik maka diusahakan penggantian steroid dengan
terapi lain. Untuk sindrom cushing endogen/spontan terapi yang paling dianjurkan adalah
tindakan bedah.
Penyakit cushing paling baik diterapi dengan reseksi tumor transfenoidal. Tetapi jika
ditemukan hiperfungsi hipofisis tetapi tumor tidak ditemukan, dapat dilakukan radiasi kobalt
pada kelenjar hipofisis. Selanjutnya dapat digunakan obat obatan kimia yang mampu
menginhibisi sel-sel penghasil kortisol seperti ketokonazol dan mitotane. Terapi ketokonazol
jangka panjang adalah yang paling populer dibandingkan obat lainnya walaupun ada resiko
efek samping yang harus diterima oleh pasien. Terakhir jika reseksi tumor transfenoidal,
terapi radiasi, dan obat-obatan gagal penyakit ini dikontrol dengan adrenalektomi total.
Pasien akan membutuhkan pemberian dosis fisiologik kortisol selama hidupnya. Untuk
tumor-tumor penghasil ACTH ektopik terapinya hampir sama diusahakan untuk mereseksi
tumor-tumor tersebut jika tidak berhasil dilakukan terapi obat-obatan dan adrenalektomi total.
Pada sindrom cushing independen ACTH, juga harus dilakukan reseksi pada neoplasma yang
ada.6
Prognosis
Prognosis pasien bergantun pada keberhasilan terapi yang dilakukan.

Kesimpulan
Berdasarkan keterangan kasus, pada anamnesis, hasil pemeriksaan fisik dan
pemeriksaan penunjang menunjukkan bahwa pasien ini menderita sindrom cushing.
Penyebab terjadinya sindrom cushing pada pasien ini terjadi karena pasien mendapat terapi
prednison sekali sehari untuk penyakit asma yang dideritanya, bukan oleh penyakit cushing
ataupun neoplasma. Hipotesis yang diambil diterima.
Daftar Pustaka
1.

Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Jakarta: Penerbit Erlangga;

2005. h.142.
2. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit
3.
4.
5.
6.

Dalam. Edisi 5. Jakarta: Interna Publishing ; 2009.


Speicher CE, Smith JW. Pemilihan uji laboratorium yang efektif. Jakarta: EGC; 2006.
Baxter JD, Tyrell Jd, Endocrinology and Metabolism. Edisi 2. McGraw-Hill, 1997.
Sacher RA. Tinjauan klinis hasil laboratoriom. Edisi 11. Jakarta: EGC; 2004.
Price SA, Wilson LM. Patofisiologi konsep klinis proses-proses penyakit. Edisi 6.
Jakarta: EGC; 2006. h.918-23.

7. Mansjoer A, Kuspuji T, Savitri R. Kapita selekta kedokteran. Edisi 3. Jilid 1. Jakarta:


Media Aesculapius; 2008.
8. Sarlis NJ, Chanock SJ, Nieman LK, 2000, Cortisolemic Indices Predict Severe Infections
in Cushing Syndrome due to Ectopic Production of Adrenocorticotropin. Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism 85(1); 42-7
9. Sherwood L. Fisiologi manusia: dari sel ke sistem. Jakarta: EGC; 2001. h. 652-6

10