Du bon usage du mdicament

IN 2001
(c) MARSU BY FRANQU
www.gastonlagaffe.com

Pharmacologie
de la douleur
2 Les antalgiques de niveau I,
dits priphriques
Vite, un antalgique

epuis des millnaires,

un des soucis majeurs
des thrapeutes est dallger la souffrance. Mais malgr
les progrs raliss, le traitement
efficace de la douleur pose encore de nombreux problmes
au praticien.

Pour bien lutter contre son

ennemi, il faut bien le connatre
en lespce, il faut pouvoir
quantifier la douleur. Les tudes
font ressortir la complexit de
cette question. En effet, la simple
description dune souffrance lgre ou intense nest pas suffisante, dautant quelle est spcifique chaque malade.

Cet article est le huitime de la srie

PHARMACOLOGIE
ET PRATIQUE
QUOTIDIENNE
Parus :

Pharmacologie de la fatigue
(AIM 76)
Chronopharmacologie
1) Est-il temps de passer
la pratique ? (AIM 77)
2) Cur, cerveau :
soigner la bonne heure (AIM 78)
3) Cancer, asthme, infections :
les horaires de lefficacit
et de la tolrance (AIM 79)
4) Chronobiologie et nutrition
(AIM 80)
Pharmacologie des vertiges
(AIM 82)
Pharmacologie de la douleur
1) Voies, centres et mdiateurs
(AIM 84)
A paratre :

Analgsiques centraux

2003 - A.I.M. 85

Une chelle quantitative a

t propose par lUniversit
McGill Montral. Elle repose
sur une liste de mots classs
en catgories, dcrivant trois aspects diffrents de la douleur :
sa qualit sensorielle, sa qualit affective ou motionnelle
et sa qualit estime globalement. En pratique, on demande
aux patients de slectionner
les mots qui dcrivent le
mieux leur douleur et parmi
eux, didentifier celui qui correspond le mieux leur tat.
Ainsi, chaque douleur est caractrise non seulement par un
score, mais galement par un
profil : un mal de dent est dcrit diffremment dune douleur
arthritique.
Il faut ensuite savoir choisir, dans larsenal disponible, le
mdicament le mieux adapt
et, en fonction de ses proprits pharmacologiques, mettre en
place une prescription efficace.
La premire rgle est de
prescrire un traitement dont
la nature et la puissance
soient adaptes lintensit de
la douleur et sa cause.
Ne pas avoir peur de
prescrire des antalgiques majeurs, mme si ceux-ci ncessitent des ordonnances scurises
ou un carnet souche, est la seconde rgle. En France, moins
dun mdecin sur deux possde
un carnet souche ou des ordonnances scurises : du coup,
la prescription lgale dopiacs
par habitant est la moiti de
celle de lAmrique du Nord. Les
douleurs de lenfant sont trop
souvent encore ignores, ou
combattues avec des produits
non analgsiques (tranquillisants) qui suppriment lagitation
et donnent bonne conscience au
mdecin et aux parents, mais

La classification OMS
Les analgsiques sont classs en six catgories selon une chelle
inspire de celle de lOMS.
Niveau I

Anti-inflammatoires non strodiens (AINS),

Floctafnine, Noramidopyrine, Nfopam,
Paractamol, Salicyls.

Niveau II a

Opiacs dactivit faible (Codine, Dihydrocodine,

Dextropropoxyphne, extrait dOpium, Tramadol).

Niveau II b

Opiacs agonistes/antagonistes (Buprnorphine,

Nalbuphine).

Niveau III a

Morphiniques par voie orale.

Niveau III b

Morphiniques par voie sous-cutane ou IV.

Niveau III c

Morphiniques par voie pridurale, intrathcale,

ou intracrbroventriculaire.

Certains mdicaments utiliss comme analgsiques dans certaines

indications (antidpresseurs par exemple) ou des mdicaments spcifiques de certaines douleurs (antimigraineux) ne figurent pas dans cette
classification ce qui ne signifie pas quil faille les oublier !

laissent persister la douleur. Cela

devrait changer, mais les habitudes font que cette volution
ne peut tre que lente.
Une douleur prend naissance en un point de lorganisme, puis est conduite au cerveau o elle est intgre. Les
antalgiques dits priphriques agissent au niveau de la
sensation douloureuse. Ils peuvent agir en inhibant leffet des
substances algognes libres
par les lsions cellulaires primitives et/ou la synthse des prostaglandines (PG E notamment)
qui renforcent les effets des substances algognes.
Les antalgiques dits centraux, et en particulier les opiacs, ont pour point dimpact les
voies de conduction et les
centres dintgration.
Nous avons, pour les titres
de cet article et du suivant,
conserv cette classification des
antalgiques, bien quelle soit
quelque peu dpasse. La classification de lOMS distingue les

antalgiques en trois niveaux selon leur puissance et leur nature, avec des sous-classes qui
portent six le nombre de catgories. Elle nous parat prfrable, mme si elle nglige
certains produits (antidpresseurs) et quelle classe au niveau I des mdicaments qui,
dans certaines indications, peuvent tre trs puissants*.
Nous traiterons dans cet
article des antalgiques de niveau I, rservant pour le prochain les mdicaments centraux , de niveau II et III.
Nous avons cart de ces
chapitres diffrents traitements
spcifiques, dont les antimigraineux, qui feront lobjet dun article spar.

Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)
* Erratum Cette classification,
publie dans AIM 84, comportait une
omission : parmi les opiacs dactivit faible doit figurer lextrait
dopium. Le tableau, complt, est
reproduit ci-dessous.

19

Aspirine et AINS

Les antalgiques de niveau I

Les antalgiques de niveau I ont principalement une action priphrique.
Nanmoins, ils ne sont pas dnus deffets centraux, encore souvent mal connus.

Aspirine et AINS
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Le paractamol

De trs larges indications

Cest sans aucun doute lanalgsique de
premire intention pour les douleurs lgres
modres, qui sont supprimes ou au moins
trs attnues par une prise de 500 mg. Une rcente mta-analyse a montr que 1 g est un peu
plus efficace que 500 mg pour traiter les douleurs post-opratoires, principalement aprs
chirurgie orale, gyncologique ou orthopdique.
En revanche, il ny a pas de donnes publies
montrant quune dose de 1 g soit plus efficace
que 500 mg pour le traitement de douleurs plus
banales.
Une grande scurit demploi
Une trs bonne tolrance et une grande
raret des interactions mdicamenteuses (en
particulier, pas dinteraction avec les anticoagulants oraux et les hypoglycmiants) renforcent
lintrt de ce produit*.

Une ventuelle atteinte hpatique en relation

avec le paractamol serait essentiellement due
un mtabolite toxique form par oxydation.
Chez les sujets sains, cette oxydation est une
voie mineure et le mtabolite form est inactiv
par conjugaison. A linverse, en cas dinsuffisance
hpatique et chez les alcooliques, le risque dapparition du mtabolite toxique est plus lev. Cependant, les donnes disponibles montrent que
les posologies de paractamol recommandes ne sont pas hpatotoxiques mme chez
les alcooliques chroniques. La prudence conduit
nanmoins contre-indiquer ce produit dans linsuffisance hpatocellulaire et ne pas dpasser
les doses maximales recommandes :
4 grammes par 24 heures par voie orale chez
ladulte et 60 mg/kg/jour chez lenfant, en respectant un dlai de 6 heures entre les prises.
En dehors de ce risque hpatique, les effets
indsirables observs sont trs rares : ractions
cutanes allergiques et thrombopnies. On souligne labsence deffets indsirables gastriques.

Cyclooxygnase

Sensation
douloureuse

Aspirine, AINS
et paractamol

Cyclooxygnase

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Autres antalgiques
de niveau I

Autres
prostaglandines

Prostaglandines

3 Au niveau crbral, laspirine et les AINS,

Thalamus

mais aussi le paractamol, diminuent

la synthse des prostaglandines
qui accentuent la sensation de douleur.
PG E2

Histamine

Faisceau inhibiteur
descendant
(antalgique)

Srotonine Bradykinine
Neurone
nociceptif

Nfopam,
antidpresseurs

1 Salicyls et AINS agissent au niveau priphrique, en diminuant

De nombreuses formes et spcialits

Une large gamme de spcialits est disponible. Il existe des comprims, des comprims effervescents, et des formes lyocs, sachets, solutions, suppositoires et injectables, adaptes tous
les types de patients. Une prodrogue injectable
en perfusion (propactamol) libre du paractamol sous laction des estrases et des hydrolases.
* Alors que la phnactine, dont le paractamol est un mtabolite, a t retire du march
en raison de sa nphrotoxicit cumulative.

4 Les inhibiteurs de la recapture

la synthse des prostaglandines qui sensibilisent les rcepteurs

nociceptifs aux substances algognes.

2 Aspirine et AINS agissent

aussi au niveau mdullaire,
en rduisant la synthse
de la PG E, qui augmente
la libration de substance P,
donc la transmission
nociceptive.

de la srotonine (nfopam, antidpresseurs)

favorisent la stimulation du faisceau
inhibiteur descendant, donc le contrle
mdullaire des influx douloureux.

Aspirine
et AINS

La floctafnine est le seul rescap des

drivs anthraniliques aprs le retrait de la
glafnine en 1992. Elle na pas de toxicit hpatique, mais reste sous surveillance troite
en raison de risques de raction immuno-allergique et de nphrotoxicit.
Cest un antalgique pur, sans effet
antipyrtique, dont le mode daction est
incertain. Son effet est variable dun individu lautre : certains sujets sont totalement insensibles au produit.

PG E2
Premier neurone
nociceptif

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Faisceau ascendant
spino-thalamique

Deuxime neurone
nociceptif

PG E2
Prostaglandines

Substance P

Fibres du tact

Premier neurone
nociceptif

Signal

Deuxime
neurone
nociceptif

Stimulus
douloureux

Les cibles des antalgiques de niveau I

Les AINS
Laspirine et ses drivs
Plus dun sicle et toujours en premire ligne
Nous avons il y a quelques mois dtaill tous les effets, bien connus ou supposs, de laspirine, toujours
dactualit plus dun sicle aprs son invention.
Cest un analgsique des douleurs modres, trs
largement utilis contre les cphales, arthralgies,
myalgies, douleurs dentaires et douleurs articulaires
localises. Son efficacit est bien tablie en traumatologie et en post-opratoire (mme si son incidence sur
la coagulation restreint ses indications en post-op). Elle
a en revanche peu deffet sur les douleurs viscrales.
Faut-il rappeler que laspirine est galement un traitement antipyrtique de choix (chez ladulte), qu forte
dose, cest un antirhumatismal et uricosurique et qu
faible dose, cest lanti-agrgant plaquettaire de rfrence.
Un effet la fois priphrique et central
Laspirine inhibe laction des cyclo-oxygnases,
rduisant ainsi la production des prostaglandines, ce
qui diminue la sensibilit des rcepteurs aux substances algognes.
A ct de cette action priphrique, laspirine
possde un effet central expliqu par deux hypothses

20

Antalgiques priphriques
La noramidopyrine existe seule
ou associe dautres molcules (paractamol, codine, cafine).
La noramidopyrine a un effet antalgique suprieur celui de laspirine ou
du paractamol, dont le mcanisme est
mal connu. On le sait, il existe un risque
dagranulocytose mortelle et imprvisible. Il convient de ne pas prendre cet
avertissement (mention obligatoire) la
lgre, mme si la frquence de cet accident est faible et peu documente.
La prescription est rserve aux douleurs aigus rebelles aux autres antalgiques
(coliques hpatiques, coliques nphrtiques,
algies noplasiques).

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Un mcanisme daction mal connu

Leffet analgsique du paractamol est probablement li une inhibition de la synthse
des prostaglandines au niveau du systme
nerveux central (de mme que son action antipyrtique qui, comme pour laspirine, serait due
une baisse des taux de prostaglandines dans
lhypothalamus). Le paractamol ne semble pas
possder daction priphrique (un comble pour
un analgsique priphrique ) sur la cyclooxygnase 2 (Cox 2), do son absence daction
anti-inflammatoire. On suppose que son action
pourrait sexercer sur une nouvelle classe de Cox
uniquement centrale (Cox 3 ?).

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qui ne sont pas incompatibles : une diminution de la

synthse des prostaglandines au niveau des voies
de conduction et des centres dintgration de la
douleur (effet proche de celui du paractamol) et une
libration de srotonine au niveau de ces centres (
ce niveau, la srotonine est implique dans la modulation de la douleur, alors quelle est algogne au niveau
des rcepteurs).
Leffet antipyrtique de laspirine passe galement par une inhibition au niveau du thermostat hypothalamique des prostaglandines et notamment de
la PG E2, dont la production est induite par linterleukine 1. Laspirine permet ainsi un rglage du thermostat un niveau infrieur avec perte de chaleur
par sudation et vasodilatation. Cet effet antipyrtique
est exclusivement central et laspirine est sans effet
sur les hyperthermies priphriques lies leffort
musculaire, la thyrotoxicose, lexposition la chaleur
Des effets secondaires lis au mcanisme
daction
Inhibiteur non spcifique des cyclo-oxygnases,
laspirine agit donc sur la Cox 2, ce qui est souhaitable
au niveau des tissus enflamms (traumatiques ou arti-

culaires), mais aussi et surtout sur la Cox 1, implique

dans la synthse des prostaglandines gastriques dont
le rle est de stimuler la production de mucus et dions
alcalins protecteurs de la muqueuse de lestomac. Il en
rsulte sous aspirine un risque dhyperacidit et dulcrations gastriques.
En dehors de ces effets indsirables digestifs, laspirine peut tre responsable dun syndrome hmorragique, dun syndrome de Reye chez lenfant et de ractions allergiques. Ces dernires (2 pour 1000) peuvent
tre graves, notamment chez lasthmatique.
Connues de tous sont les associations contre-indiques, avec les AVK ou le mthotrexate, et les associations dconseilles ou surveiller, avec les autres
inhibiteurs des cyclo-oxygnases (corticodes, AINS),
les antidiabtiques, les diurtiques, les hparines, les
thrombolytiques et la pentoxifylline.
Une foule de spcialits
On ne saurait passer en revue toutes les spcialits analgsiques contenant de laspirine, seule ou associe. Rappelons simplement quen fait, sous le nom
daspirine, nom de marque devenu gnrique dans
lusage, on range lacide actylsalicylique et ses drivs, lactylsalicylate de lysine, le carbasalate calcique et le bnorilate.

A.I.M. 85 - 2003

Une question dtiquette et de posologie

Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS), spcifiques de la Cox 2 ou non, ont tous un effet sur la douleur. Cependant, certains sont spcifiquement commercialiss comme antalgiques et antipyrtiques, alors que
les autres sont rservs aux traitements anti-inflammatoires. Cest ainsi quun certain nombre dAINS, dont les
brevets sont tombs dans le domaine public, sont commercialiss doses modres comme analgsiques de
niveau I (mdicaments de prescription, rembourss, ou
produits-conseils, non rembourss).
Citons libuprofne, le ktoprofne, le naproxne,
lacide mfnamique et le diflunisal (un driv salicyl
daction prolonge).

Une partie de ces molcules sont galement commercialises comme anti-inflammatoires antirhumatismaux,
mais sous dautres noms de spcialit et avec un dosage
suprieur, car leur effet sur linflammation napparat qu
des doses plus leves que les doses antalgiques.
Un mcanisme daction voisin de laspirine
Les AINS non spcifiques rduisent la synthse des
prostaglandines en inhibant les Cox 1 et 2.
Comme laspirine, leur action antalgique est la fois
priphrique (dsensibilisation des rcepteurs aux substances algognes) et centrale.
Nous aurons enfin des effets indsirables gastriques
et des interactions du mme type que ceux de laspirine.

Antalgiques centraux
Le nfopam est un antalgique
non morphinique daction centrale,
administr par voie intraveineuse. Cest
un inhibiteur de la recapture de la srotonine et des catcholamines. Cette
action est rapide et est potentialise par
laspirine.
En raison de proprits anticholinergiques, il est contre-indiqu en cas
de glaucome et chez les sujets ayant
un risque lev de convulsions ou de
rtention durine.
Les autres inhibiteurs de la recapture de la srotonine, dhabitude
utiliss comme antidpresseurs, prsentent galement des effets analgsiques et potentialisent les effets de laspirine. Ils ne font pas partie de la
classification OMS officielle , mais
sont largement utiliss, notamment
dans les douleurs neurognes.

Conclusion
Toute douleur doit tre prise en charge. Le choix de lantalgique dpend
non seulement de lintensit de la douleur, mais aussi de sa cause et du patient lui-mme. En labsence dvaluation du seuil et de lintensit de la douleur, le mieux est de prescrire en premire intention le paractamol et laspirine, puis de monter dans lchelle des antalgiques si la douleur persiste.

Prochain article :
Les analgsiques centraux
21