Dr Frank Stora

Daprs un entretien
avec le Pr Antoine Andremont
Service de Microbiologie,
CHU Bichat - Claude-Bernard, Paris

Le logo de lopration
de lAssurance Maladie

Limpact cologique
dune antibiothrapie

2. DES ESPECES MENACES PAR LES ANTIBIOTIQUES

DR

Gros plan sur

Les antibiotiques, cest pas automatique : cest ainsi que lAssurance Maladie
a baptis sa rcente campagne pour le bon usage des antibiotiques.
Une utilisation raisonne de ces mdicaments est en effet indispensable
pour endiguer la multiplication des souches microbiennes rsistantes.
Dans ce cadre, limpact des antibiotiques sur lcologie bactrienne
des flores commensales du malade apparat aujourdhui comme un des facteurs
les plus susceptibles de favoriser lapparition de rsistances.

1. CAPITALE MAIS MAL CONNUE : LA FLORE COMMENSALE DU COLON

Par ailleurs, les bactries commensales, par leur

nombre et leur varit, constituent un norme potentiel enzymatique grce auquel elles jouent un rle physiologique considrable. Ces bactries produisent
dinnombrables mtabolites qui ont, entre autres, dimportants effets sur la digestion.

28

Bouche
105 107
Germes
polymorphes

Rpartition de la flore le long du

tube digestif (concentrations bactriennes en nombre de bactries
par gramme de tissu). Le saut quantitatif et qualitatif entre le grle et
le clon est manifeste (daprs M.
Hagiage).

Estomac
102 103
Streptococcus
FLORE COLIQUE
DOMINANTE
(109 1011)
Bacteroides
Bifidobacterium
Clostridium non toxinognes
Eubacterium
Methanobrevibacter smithii
Peptotreptococcus
Ruminococcus

FLORE COLIQUE
SOUS-DOMINANTE
(106 108)
Escherichia non pathognes
Lactobacillus
Streptococcus

Duodnum
< 104 105
Streptococcus

Jjunum
105 106
Streptococcus

Ilon 103 107

Streptococcus
Bacteroides

COLON
109 1011

FLORE COLIQUE
EN TRANSIT
(105 106)
Citrobacter
Enterobacter
Escherichia
Klebsiella
Proteus
Pseudomonas
Staphylococcus
Candida

Ce clich de la muqueuse du clon transverse montre

les orifices de plusieurs cryptes. Les points blancs sont
des extrusions de mucus de cellules caliciformes.
Le clich de droite montre des cocci englobs dans
une couche de mucus.

La flore colique de chaque individu possde son

propre quilibre bactrien, quil faut maintenir. En effet,
les perturbations de cet quilibre entranent ou aggravent celles de la fonction intestinale. Par ailleurs, ltablissement dans le tube digestif de bactries qui ne
sont normalement que de passage peut avoir des
consquences long terme mconnues mais non moins
nocives.
Hlas, parmi les agresseurs de notre flore commensale, il faut ranger non seulement des souches microbiennes pathognes, mais aussi les antibiotiques, quils
soient utiliss bon escient ou de faon errone. Presque
tous les antibiotiques utiliss par voie orale sont actifs
sur la flore colique, ainsi que les antibiotiques administs par voie parentrale lorsquils ont une limination
biliaire. Les antibiotiques large spectre (pnicillines
de synthse, cphalosporines) sont les plus actifs, et
les associations accroissent le risque.
Lune des consquences les plus frquentes de
laltration de la flore colique par les antibiotiques est la
diarrhe, qui rsulte de la non digestion des hydrates
de carbone et de la diminution de la production dacides
gras volatils. Cet effet secondaire est sans doute le plus
frquent observ sous antibiotiques, et lun des plus
gnants pour le patient.
Laltration de la flore de barrire par les antibiotiques peut entraner la prolifration de certaines de
ses bactries (Clostridium spp), qui peuvent devenir dangereuses : lexemple type en est la redoutable
colite pseudo-membraneuse C. difficile. La destruction de la flore colique peut aussi permettre limplantation de souches exognes : exemple, la prolifration

2003 - A.I.M. 86

ISM

Les micro-organismes de la flore colique sont responsables de leffet de barrire colique. Aussi appel
rsistance la colonisation , cet effet reprsente le
pouvoir des bactries commensales dempcher linstallation ou la prolifration de bactries exognes ou
de bactries endognes nocives.
La flore de barrire se compose de diffrentes espces
bactriennes, rparties en flore dominante et flore
sous-dominante, la premire contrlant troitement la
croissance de la seconde (effet de barrire permissif) :
par exemple, les bactries anarobies strictes limitent
la prolifration des bactries anarobies facultatives. La
prsence de ces bactries et leurs interactions avec la
muqueuse intestinale permettent dliminer les bactries potentiellement dangereuses pour lquilibre de
lensemble (effet de barrire drastique). Cette barrire
sexerce contre la flore en transit , contitue despces
trangres la flore colique, mais aussi contre des
souches diffrentes despces prsentes dans cette
flore.
Il semble que seules certaines espces bactriennes,
qui font toujours partie de la flore dominante, soient
impliques dans la fonction de barrire. Chez lhomme,
il sagirait notamment de souches de Bacteroides, de
Peptostreptococcus et de Clostridium.
On ignore si cette fonction sexerce par comptition pour des substrats nutritifs ou pour des sites de liaison sur les parois des cellules de lpithlium colique
Selon dautres hypothses, la flore colique pourrait mme
produire des substances antibiotiques. Enfin, il a t
dmontr que certaines souches pouvaient empcher
la production de toxines par des bactries pathognes.
Quoi quil en soit, leffet de barrire constitue notre
premire ligne de dfense contre les infections bactriennes ou mycotiques du gros intestin.

exognes) a longtemps t dsigne du nom de putrfaction. Elle aboutit entre autres la production damines
biologiquement actives : histamine, tyramine, tryptamine et polyamines. Ces polyamines stimulent la synthse dADN au niveau du grle et favorisent, chez le
nouveau-n, le dveloppement des villosits intestinales.
La flore colique transforme aussi les acides biliaires
en sels biliaires secondaires dont une partie est rabsorbe, rentrant dans le cycle entro-hpatique.
Enfin, la flore colique peut agir sur certains mdicaments (exemples : inactivation de la digoxine, activation de leffet laxatif du sn).

Leur action sur le mtabolisme glucidique est la

mieux connue. La flore colique assure en effet lhydrolyse, la digestion et la fermentation des glucides non
absorbs par le grle : par exemple, les fibres (cellulose, hmicellulose, pectine), les glycoprotines, et 5
20 % de lamidon. La flore libre ainsi des gaz, mais
aussi des composs importants pour la trophicit des
muqueuses. La production dacides gras volatils partir des fibres serait en cause dans la protection du clon
contre les cancers.
La mtabolisation bactrienne des protines (rsidus de cellules et denzymes digestives ou protines

Nombre de P. aeruginosa/gramme de fces

Chacun de nous vit en symbiose avec les cinquante

cent mille milliards (50 100.1012) bactries de sa
flore intestinale. Cette impressionnante population, son
organisation et ses fonctions nous sont encore bien mal
connues. Ces bactries jouent pourtant un rle essentiel dans notre physiologie, car elles forment avec leur
hte un vritable cosystme trs stable.

Pseudomonas aeruginosa est

normalement en transit dans
le clon de lhomme.

Antibiothrapie

sous traitement antibiotique de Pseudomonas spp ou

de levures comme Candida albicans, habituellement
saprophytes.
Dans les deux cas existe le risque dune slection
de souches rsistantes aux antibiotiques.

Un traitement antibiotique (ici, par

bacitracine, nomycine et streptomycine) multiplie par 103 ou 104 le
nombre de Pseudomonas aeruginosa dans les fces de souris nude
en isolateur (daprs Tancrde et
coll., 1977).

Certes, en gnral, lquilibre normal se rtablit aprs

larrt de lantibiothrapie. Nanmoins, chez les sujets
risque (immunodprims, diabtiques, sujets gs ou
nourrissons), il ne faut pas mconnatre le risque
dune infection grave.

19

Transfert de
matriel
gntique
(ADN flche)
entre deux
colibacilles

LA SLECTION DUNE RSISTANCE CHEZ LE GERME PATHOGNE TRAIT

Antibiotique

2a

2b

Diminution
de la dose
dantibiotique

Bactries

Destruction
des bactries

Dbut de destruction
des bactries

Lorsque la gurison dun malade atteint dune infection bactrienne demande lutilisation dun antibiotique,
il faut faire en sorte que ce traitement ait la fois une
efficacit optimale et une bonne tolrance.
Lefficacit est obtenue par lemploi dune molcule adapte (de faon probabiliste ou aprs antibiogramme) au germe trait, mais aussi par le respect dune
posologie capable dassurer des concentrations antibiotiques appropries au site de linfection, administre pendant une dure de traitement suffisante. Dans
ces conditions, on limite au mieux le risque dapparition
et de slection dune mutation rsistante au sein de la
souche bactrienne traite. Ce risque est en effet valu une rsistance pour 10 100 millions de bactries
soumises lantibiotique (1 pour 107 108). Or, le foyer
infectieux compte 106 108 bactries pathognes. Le
risque que soit slectionne une bactrie pathogne
rsistante est donc faible si le traitement est bien conduit.
De ce fait, les rsistances apparaissant directement chez le germe pathogne trait malgr lobservance des rgles de bon usage de lantibiothrapie
sont relativement rares. Historiquement, on connat le
cas des rsistances du bacille de Koch la streptomycine utilise seule dans les mningites tuberculeuses,
lesquelles rechutaient presque toutes.
Malheureusement, la tolrance de lantibiotique
est assez souvent mdiocre. Nous lavons vu, en raison notamment de leffet des antibiotiques sur la flore
commensale du clon, beaucoup dantibiothrapies
sont responsables de diarrhes : ce sont les diarrhes
associes aux antibiotiques (DAA).
Les facteurs de risque de DAA sont aujourdhui
bien connus : ges extrmes de la vie (moins de 6 ans
et plus de 65 ans), svrit de la madie sous-jacente,
immunodpression, antcdents de DAA, hospitalisation, alimentation par sonde nasogastrique, antibiothrapie large spectre (cphalosporines, clindamycine),
association de plusieurs antibiotiques, antibiothrapie
prolonge ou rpte.
La physiopathologie des DAA (LV McFarland, Ann
Med Interne, 1998, 149), infectieuse ou mtabolique, est
lie aux perturbations de la flore intestinale normale (voir
schma).
Les diarrhes associes aux antibiotiques sont le
plus souvent peu graves en elles-mmes (mais pas toujours cest le cas des diarrhes C. difficile). Cependant, elles peuvent conduire le patient courter ou
allger indment son traitement. Cette rduction de la posologie peut alors laisser au germe pathogne la possibilit dvoluer suffisamment pour
quapparaisse une rsistance.

10

INDUCTION DIRECTE
DUNE RSISTANCE

Diarrhe

Apparition et slection
de bactries rsistantes

Il faut tcher dempcher cet engrenage par une

bonne information du patient, mais aussi par la prvention et le traitement de la diarrhe associe aux
antibiotiques. Dans ce but, la consommation daliments
probiotiques (yaourts) a traditionnellement t
recommande, bien quelle soit sans doute inutile, puisque
les germes apports (type Lactobacillus casei) sont euxmmes victimes des antibiotiques. Dans ce cadre, lutilisation dune levure thrapeutique (type Saccharomyces
boulardii) apparat plus logique. Les tudes exprimentales effectues chez lanimal sont encourageantes.

Parfois, tout va bien (1)

et le foyer infectieux est
limin sans effets
secondaires gnants.
Mais trop souvent, alors
que la destruction des
bactries pathognes
nest pas encore acheve, la perturbation de
la flore colique par
lantibiotique provoque
une diarrhe (2a) Le
patient allge son
traitement, des bactries rsistantes ont le
temps dapparatre et
sont slectionnes (2b).

Des tudes effectues chez lhomme ont confirm

lefficacit de S. boulardii dans la prvention de la DAA :
cest le cas dune tude en double insu de CM Surawicz
et al (Gastroenterology 1989 ; 96 : 981-8) effectue chez
180 patients hospitaliss et traits par antibiotiques.
Parmi ceux ayant reu un placebo, 22 % ont souffert de
DAA, contre 9,5 % de ceux ayant reu S. boulardii. Cette
levure agirait en exerant un effet trophique sur la
muqueuse colique et/ou en combattant la production
de toxines par les bactries (effet dmontr sur les toxines
de C. difficile).

ANTIBIOTHRAPIE

Perturbations de la flore intestinale normale

Perte de leffet
de barrire

Altration des fonctions

mtaboliques de la flore

Baisse de la digestion des hydrates

de carbone non absorbables

Prolifration de germes
pathognes :
Clostridium difficile ++,
Candida albicans, Klebsiella
oxytoca, Salmonella, etc.

Baisse de la production
dacides gras chane
courte
Scrtion deau
osmotique
Baisse de labsorption
colique deau et
dlectrolytes

Diarrhe
toxinogne
(ou par autre
mcanisme)

Diarrhe
dorigine
mtabolique

Risque de mauvaise
observance et dinterruption
de lantibiothrapie

Une conjugaison gntique (comme

ci-dessus) peut permettre des bactries commensales de transfrer
leur rsistance des pathognes
( gauche, bactries de la flore du
clon ascendant).

Crdit photo

Dennis Kunkel - Phototake - ISM

3. CLASSIQUE, MAIS RELATIVEMENT PEU FRQUENTE :

4. MOINS CONNUE, MAIS SANS DOUTE PLUS FRQUENTE :

LA SLECTION DUNE RSISTANCE DANS LA FLORE COMMENSALE,
SUIVIE DU TRANSFERT DE RSISTANCE AUX GERMES PATHOGNES
1

Ce mcanisme dapparition de
Antibiotique
Bactries
Antibiotique
pathognes sensibles
souches pathognes rsistantes a t
plus rcemment mis en vidence,
mais cest probablement aujourdhui
le plus frquent. Ici, la slection des
Virus ORL
souches rsistantes a lieu au sein
des nombreuses populations bacBactries
commensales
triennes commensales qui comrsistantes
posent les cosystmes des sujets
traits. Ensuite, celles-ci transfrent
leur rsistance aux bactries pathoBactries
gnes. Des travaux exprimentaux,
chez la souris, ont en effet montr que
Transfert
le transfert de gnes de rsistance
Pathognes
de gnes
est possible in vivo lintrieur du tube
rsistants
Pathognes
digestif, mme entre des bactries
sensibles
trs loignes phylogntiquement.
Slection de bactries
Apparition de bactries
Ce mcanisme en deux temps
commensales
rsistantes
pathognes
rsistantes
est particulirement inquitant pour
plusieurs raisons.
INDUCTION DUNE RSISTANCE EN DEUX TAPES.
Par la suite, lorsque le patient entre en contact avec un pathogne,
Dabord, les bactries comTrop souvent, linfection responsable de la prescription dantibiotique
celui-ci peut emprunter le(s) gne(s) de rsistance des bactries
mensales subissant laction de
est
virale.
Mais
lantibiotique
sattaque

la
flore
colique,
o
appacommensales rsistantes (2) et lorsque le pathogne provoque une
lantibiotique sont beaucoup plus
raissent des souches rsistantes (1).
infection, celle-ci est rsistante (3).
nombreuses que les bactries
pathognes (mme lorsque cellesci existent) : 1013 1014, rien que dans le clon (il y a aussi
position des cosystmes, justifiant pleinement son appellation dimpact cologique des antibiotiques. Il faudra laveles commensales de la peau, de la gorge), contre 106
CONCLUSION
nir en tenir compte dans la dfinition et la mise en uvre des
108 dans le foyer infectieux. De plus, ces bactries reprstratgies thrapeutiques. En ralit, une prescription dantisentent un grand nombre despces. Lensemble multiplie
Limportance de limpact des antibiobiotiques, en labsence dune infection bactrienne sensible
le risque dapparition de rsistances par un facteur de
tiques sur la flore intestinale apparat
qui limpose, nest pas seulement inutile : elle est nocive.
lordre de 106 au moins.
aujourdhui majeure. Les altrations de la
En effet, la prise de conscience de limpact cologique
Ensuite, la slection de rsistance peut se produire
flore colique lies aux antibiotiques jouent
de toute prescription dantibiotique conduit sinquiter de
lors de chaque administration de lantibiotique, que cellecertainement un rle capital dans la mulla croissance vertigineuse des prescriptions dantibiotiques
ci soit justifie ou non (alors que la slection directe de
tiplication des souches rsistantes.
en France : par exemple, de 1980 1990, + 3,7 % par an en
rsistance au sein dun foyer infectieux ne se produit viFace cette problmatique, chaque
moyenne (avec des pointes 10 % !). La consommation
demment pas lorsque linfection pour laquelle lantibiotique
mdecin doit apprendre viter les presdantibiotiques est en France le triple de ce quelle est en
a t prescrit tait en ralit virale).
criptions inutiles pour rduire la pression
Hollande et la proportion de souches rsistantes aussi.
Enfin, une fois des souches rsistantes apparues au sein
de slection antibiotique.
En pratique, chaque mdecin peut intervenir sur cet
de la flore commensale, elles peuvent y perdurer trs longMais limpact des antibiotiques sur la
impact cologique chaque possibilit de prescription dantitemps, jusqu ce que loccasion se prsente de transfrer
flore commensale sexerce aussi lorsque
biotique. Il nest videmment pas question de ne pas presleur rsistance un pathogne. De plus, si un gne de rsisla prescription dantibiotiques est justifie.
crire un antibiotique un malade porteur dune infection
tance a t intgr au sein dun plasmide de multirsistance,
Pour en rduire les consquences, on peut
bactrienne, mais il est souhaitable dapprendre viter les
il pourra tre coslectionn par un antibiotique trs diffrent
chercher amliorer lobservance par une
prescriptions inutiles ou inadaptes pour limiter les risques
de celui auquel il est associ.
meilleure ducation du patient et en sefforde prolifration des rsistances. Il a t dmontr quune dimiant dviter les effets secondaires des
nution de la pression de slection antibiotique pouvait bel et
Cette slection de rsistance chez les bactries comantibiotiques, dont la diarrhe, facteur frbien se traduire par une diminution du niveau de rsistance.
mensales retentit court, moyen et long terme sur la comquent dinobservance.

Possible apparition
de RSISTANCES
2002 - A.I.M. 86

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