UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICIN GENERAL

LUCRARE DE LICEN
Neoplasmul de col uterin- analiza comparativ
a statisticilor naionale cu cazuistica clinicii
OG I Craiova n perioada 2012-2013

Coordonator tiinific,

Prof. Univ. Dr. Cernea Nicolae

ndrumtor,
Asist. Univ. Dr. Cpitnescu Rzvan Grigora

Absolvent, Ctnescu Maria Violeta

2014

CUPRINS

INTRODUCERE

pg.3

PARTEA GENERAL
Capitolul I
HISTOLOGIA I INFRASTRUCTURA COLULUI UTERIN

pg.5

Capitolul II
CIN

pg.17

Capitolul III
GENERALITI CU PRIVIRE LA ETIOPATOGENIA,
EVOLUIA LEZIUNILOR NEOPLAZICE CERVICALE

DIAGNOSTICUL
pg.24

PARTEA PERSONAL
Capitolul I
SCOPUL LUCRRII
Capitolul II
MATERIAL I METOD
Capitolul III
REZULTATELE CERCETRII
Capitolul IV
CONCLUZII

pg.41
pg.42
pg.43
pg.51

BIBLIOGRAFIE

pg.53

INTRODUCERE

Neoplazia cervical a comportat dintotdeauna o deosebit importan, ce rezid

att din agresivitatea sa, ct i prin frecvena n cadrul populaiei, fiind considerat al
doilea tip de cancer care afecteaz femeile din ntreaga lume, cu o inciden de circa
20-25 /100.000, i principala form de malignitate la femei n rile n curs de
dezvoltare. Pentru limitarea sau chiar diminuarea frecventei n populatia feminina i-au
dat concursul specialitati precum ginecologia, anatomia patologic, epidemiologia,
imunologia, biologia molecular; datele de epidemiologie molecular au indicat n mod
neechivoc faptul c virusurile papiloma umane (HPV) constituie agentul etiologic al
cancerului de col uterin, aadar profilaxia cancerului de col uterin trebuie s priveasc
infecia genital cu HPV

mai putin ca o maladie cu transmitere sexual, ct mai

degrab ca un puternic factor de risc ce predispune la dezvoltarea cancerului cervical.

Diagnosticul i tratamentul precoce al cancerului cervical reprezint o provocare
extrem de delicat a societii, att prin cunotinele medicale i consecvena necesare
att pentru medicului ginecolog, ct i pentru pacient, care trebuie s manifeste o
deosebit complian, att n ceea ce privete profilaxia primar, ct i n legatura cu
tratamentul leziunilor constituite i al complicaiilor acestora.

PARTEA GENERAL

CAPITOLUL I. HISTOLOGIA I INFRASTRUCTURA

COLULUI UTERIN

Embriologie

Exist nc divergene de opinii asupra dezvoltrii embrionare a colului uterin,

anumii autori citnd n lucrrile lor dou posibiliti de dezvoltare embriologic [56]:
*

Teoria clasic susine c ncepnd din sptmna a 12-a a dezvoltrii

embrionare are loc alipirea pe linia median, apoi fuzionarea canalelor Mller i
formarea n sens craniocaudal a canalului utero-vaginal; acesta mpinge nainte i n jos
peretele dorsal al sinusului urogenital dnd natere tuberculilor Mller. Din

cadrul

acestei teorii rezult c epiteliul vaginal i exocervical sunt exclusiv de origine

mllerian, deci mezodermic. Se consider c numai 4/5 superioar ale vaginului sunt
de origine mllerian, dar c 1/5 inferioar ar proveni din tuberculii sinovaginali, de
origine sinusal, deci de origine endodermic.
*

O alt teorie consider c vaginul este n ntregime de origine

endodermal, iar uterul i o parte imprecis delimitat a colului uterin, de origine

mllerian. Astfel pornind de la nivelul tuberculilor Mller ncepe un intens proces
proliferativ care progreseaz cranial i realizeaz un cordon celular compact, alungit lama epitelial - care mpinge n sens cranio-dorsal canalele Mller. Permeabilizarea
acestui cordon celular duce la formarea lumenului vaginal. Jonciunea dintre epiteliul
provenit din proliferarea sinusului urogenital i cel mllerian se produce n regiunea
colului uterin n timpul sptmnii a 20-a a ontogenezei. Celulele provenite din
epiteliul sinusului uro-genital dau natere unui epiteliu stratificat pavimentos. Epiteliul
derivat din canalele Mller va fi cilindric, muco-secretor. Jonciunea dintre cele dou
epitelii este bine definit dup cum susin Davies i Kusama dup sptmna a 28-a,
dar are o localizare variabil posterior de orificiul extern al colului uterin. Uneori,unirea
celor dou epitelii are loc n canalul cervical sau n exterior de orificiul extern. La nivelul
regiunii de ntlnire a celor doua tipuri epiteliale, stratul bazal al epiteliului pavimentos se
5

poate ntrerupe brusc, astfel c straturile intermediare sunt cele care realizeaz
continuitatea cu epiteliul de provenien mllerian care este pseudostratificat sau
direct, simplu cilindric. Celulele subcilindrice de la nivelul zonei de jonciune sunt
interpretate ca celule de rezerv. Metaplazia celulei de rezerv embrionar poate de
natere tuturor categoriilor de epiteliu care tapeteaz sistemul canalicular genital:
epiteliul pseudostratificat tubar, epiteliul de tip endometrial, secretor sau ciliar, epiteliul
muco-secretant

endocervical i chiar epiteliul pavimentos. Situaia embriologic

considerat a fi o anomalie a jonciunii celor dou epitelii poate fi denumit ectopie

congenital (colposcopic), fenomen de o importan major n cursul vieii fertile.

Organogeneza

Canalele paramezonefrotice reunite pe linia median vin n contact cu sinusul

uro-genital prin captul terminal reprezentnd poriunea caudal a primordiului
uterovaginal sau tuberculul Mller. Aceasta situaie se ntlnete la embrionul uman de
8 sptmni. Epiteliul poriunii inferioare a canalului uterovaginal prolifereaz i
ocluzioneaz complet canalul; n jurul canalului se organizeaz esut mezenchimal din
care va deriva stroma i musculatura uterului i a vaginului [56].
n ultimul trimestru de sarcin are loc o cretere accelerat a mucoasei
endocervicale, aceasta se plicatureaz transversal realiznd aspectul caracteristic
palmat i criptele endocervicale ce ncep s secrete mucus sub influen hormonal
placentar - hormoni steroizi placentari. Mucoasa endocervixului, cilindric , se extinde
i pe poriunea endovaginala a colului uterin, rezultnd ectopia congenital care poate
cuprinde bolta vaginului n unele cazuri, observndu-se jonciunea scuamo-cilindric [7].
S-au descris urmtoarele tipuri de col uterin [56]:
*

Cervix tip I (guler cervical). Se constat un an circular pe suprafaa

prii intravaginale a colului care mparte colul n dou zone:

-central, ntre an i orificiul extern al colului, i
-extern, ntre an i jonciunea cervico-vaginal. anul poate fi complet sau parial,
ngust sau larg, slab schiat sau profund. Zona central poate apare colposcopic ca o

ectopie (acoperit de epiteliul cilindric), iar cea lateral acoperit de epiteliul

pavimentos.
*

Cervix tip II (orificiul extern n plnie). Se caracterizeaz printr-o zon

deprimat n jurul orificiului extern, care apare nfundat. Depresiunea conine, de regul,
epiteliul cilindric unistratificat, dar poate apare i o metaplazie pavimentoas. Restul
colului este de aspect normal, uneori se poate observa colposcopic o zon de ectopie.
*

Cervix tip III (ectopie ntins). Se caracterizeaz printr-o acoperire total

cu epiteliu cilindric endocervical, cu corespondent colposcopic ectopia.

*

Protuberana cervical anterioar (tip creast de coco). La nivelul buzei

anterioare a colului poate fi observat o proeminen cu dimensiuni 0,5 cm- 1,5 cm,
unic, rareori dubl, cu marginile neregulate, tip creast de coco, rugoas, acoperit
de epiteliu cilindric, uneori metaplazic combinat. n unele cazuri, protuberana mbrac
aspect chistic, iar epiteliul de acoperire este pavimentos.
*

Pseudopolipul este o formaiune hipertrofic derivat din epiteliul

endocervical, cu localizare frecvent la nivelul extern al colului uterin, acoperit de

epiteliul cilindric endocervical.
Sunt menionate toate aceste posibiliti pentru c deseori variantele descrise
anterior au avut un final oncologic.
Originea epiteliului scuamos vaginal i exocervical este din placa vaginal;
pentru epiteliul cilindric exocervical exist mai multe teorii privind originea lui. S-a
descris originea lui din epiteliul scuamos derivat al plcii vaginale, care la nivel
endocervical se transform n epiteliul cilindric. S-a emis ipoteza c acest tip de epiteliu
endocervical provine din metaplazia celulelor stromale de la acest nivel. Alte variante
susin originea mezonefrotic a acestuia, 1% din colurile examinate prezentnd resturi
de canale mezonefrotice n pereii laterali cervicali.

La nou-nscut colul uterin

reprezint 2/3 din lungimea uterului, proporie care se reduce progresiv, n perioada
peripubertal raportul col-uter fiind relativ egal, pentru ca dup pubertate raportul devine
egal cu al femeii adulte nulipare [56].

Structura mucoasei colului uterin

Colul uterin prezint dou feluri de mucoas: exocervical i endocervical, pe

care le vom descrie n continuare. Att exo- ct i endocolul prezint la nivelul
mucoasei urmtoarele structuri: epiteliu i corion vasculo-conjunctiv delimitate de o
membran bazal. Epiteliul exocolului este pavimentos stratificat, iar cel al endocolului
este cilindric unistratificat.
Actualmente se descriu trei tipuri de epitelii la nivelul colului: cilindric, scuamos
originar i metaplazie normal sau pavimentos originar, cilindric originar i cel de-al
treilea asemntor cu cel pavimentos care apare n cursul nlocuirii i pe care se
formeaz chiste Naboth, insule de ectopie i congestie cu vase tipice. Epiteliul de
nlocuire se formeaz prin dou mecanisme [6]:
1. epitelizare scuamoas
2. metaplazie scuamoas.
La femeia adult, datorit multiplelor modificri ale microclimatului vaginal (PH
modificat, infecii, traume), zona anterior descris de metaplazie treptat este nlocuit de
un epiteliu pavimentos originar similar cu cel al vaginului i exocolului. Poriunea
aceasta se numete zon de transformare normal i reprezint aria mturat de
dinamica epiteliului metaplazic. Cnd epiteliul metaplazic se matureaz i produce
glicogen este numit zon de transformare vindecat, care este relativ rezistent la
stimului oncogeni [7].

Epiteliul pavimentos

Epiteliul exocolului este , din punct de vedere structural, similar cu cel al

vaginului, de tip pavimentos stratificat i un fin receptor al variaiilor hormonilor ovarieni
i suprarenali, percepnd modificrile ritmice ale acestora.
Epiteliul scuamos originar al exocolului are patru straturi. Iniial s-au descris 3
straturi: bazal, mijlociu i superficial. Stratul bazal avea funcie de regenerare continu a
epiteliului; cel mijlociu, cel mai bogat celular funcie de aprare; iar cel superficial,
descuamativ.
8

Cele patru straturi descrise n literatura de specialitate la momentul actual sunt:

Primul strat stratul bazal, stratul cilindric, bazal profund, germinativ; este
constituit dintr-un singur rnd de celule imature, cilindrice sau ovalare, orientate
perpendicular pe membrana bazal, cu nuclei rotunzi sau ovalari, voluminoi, iar
citoplasma este intens bazofil. Aceste celule au dimensiuni cuprinse ntre 12 i 20 de
microni, nucleul lor fiind mare, hipercromatic, raportul nucleo-citoplasmatic este ridicat.
Pe frotiu, aceste celule se ntlnesc, de aspect mic, sunt de 2-3 ori mai mari dect
polimorfonuclearele i sunt rotunde, pierzndu-i forma cilindric.
Al doilea strat stratul parabazal, spinos profund , bazal superior, zona
ntunecat a lui Traut este format din mai multe rnduri de celule (3-5) rotunde sau
ovalare unite ntre ele prin puni intercelulare (spini - de unde i denumirea de strat
spinos profund). Aceste celule sunt imature cu mitoze normale ce nlocuiesc celulele
stratului subiacent. Celulele devin mai evidente n straturile superioare, dimensiunile lor
fiind mai mari dect cele ale stratului bazal, 15-20 microni, cu nucleu mare, ovalar cu
cromatin fin strcturat, reticular, rari nucleoli. Aceste celule au o citoplasm bazofil,
cu halou clar, perinuclear. Intensitatea cromatinei nucleare confer acestui strat
aspectul ntunecat. Pe frotiu aceste celule iau diverse forme, citoplasma lor fiind mai
puin bazofil dect a celor din stratul anterior; celulele parabazale predomin n
frotiurile prepuberale sau atrofice de menopauz, dar i la femeile cu insuficien
foliculinic. n perioada de activitate genital apar, de obicei, n procese inflamatorii,
eroziuni mecanice, cnd lipsesc straturile superficiale ale epiteliului. De la acest nivel se
pun n eviden granule fine de glicogen.
Al treilea, stratul intermediar, spinos extern, spinos superficial, zona luminoas
Traut, este cel mai bine reprezentat strat din acest epiteliu format din 6-12 rnduri de
celule mari i, mai nou, din 4-6 rnduri de celule, cu dimensiuni cuprinse ntre 25-30
microni, bogate n citoplasm, cu form poliedric, separate de un spaiu intercelular.
Forma lor poliedric prezint o tendin de aplatizare sau de transformare fusiform.
Dinspre profunzime spre suprafa, poziia celulelor se schimb din perpendicular pe
membrana bazal n paralel cu aceasta. Tot n acest sens, spre suprafa citoplasma
i modific discret tinctorialitatea, n sensul scderii ei; citoplasma i transform
culoarea din albastru-verzui n profunzime, n albastru pal, chiar glbui n rndurile
9

superficiale. n straturile superioare nucleii devin din mari i sferici n picnotici,

modificndu-se i raportul nucleo-citoplasmatic n avantajul citoplasmei. Nucleii i
pstreaz aspectul veziculos. Acest strat reprezint, n totalitatea lui, piesa de
rezisten a epiteliului, pentru femeia activ genital, de aceea n afara acestei perioade
epiteliul se subiaz i ajunge la 2-4 straturi. Pe frotiu celulele stratului intermediar sunt
poligonale, cu tendin de alungire, dar se difereniaz de celelalte straturi prin nucleul
mare i veziculos; se ntlnesc n frotiurile recoltate perimenstrual i n sarcin (fr s
fie specifice celulele naviculare prezint o caracteristic a gestaiei) precum i n
hipofoliculinemii i menopauz. Punile intercelulare, unde apar diferenele de producie
de glicogen, se identific prin microscopie optic.
Ultimul, stratul superficial cornos, stratul cornos dup Papanicolau, stratul
funcional dup Dierks, este format din 5-8 rnduri de celule mari plate, poligonale, cu
dimensiuni ntre 50-60 microni i care se aplatizeaz ctre suprafa. Nucleul este mic,
picnotic, inconstant prezent, iar n straturile de suprafa lipsete. Pe frotiu, celulele
acestui strat

sunt, pe departe, cele mai frecvente i sunt caracteristice datorit

nucleului mic, formei poligonale, marginilor plicaturate, i citoplasmei transparente,

clare, fr vacuole, eozinofil cel mai frecvent. Ocazional n hiperkeratoze ca n
leucoplazii sau prolapsuri apar celule eozinofile anucleate ca urmare a procesului de
kariorexis si karioliz [56].
Dierks mai descrie i un al 5-lea strat (anterior celui descris ca fiind ultimul),
numit stratul superficial precornos, stratul granulos, zona intraepitelial, zona de
densificare Stemshorn, zona de cornificare Dierks, este foarte subire format din 2-3
rnduri de celule condensate, compacte. Celulele sunt aplatizate n care nucleii, nc
prezeni, precum i citoplasma confer acestui strat un aspect ntunecat. Rolul acestui
strat se presupune c ar fi de cornificare. Citoplasma este nc slab bazofil sau chiar
eozinofil, iar nucleii sunt prepicnotici sau picnotici.
Se descrie frecvent un al aselea strat, stratul descuamativ, dar, mai nou, acesta
ar fi un strat ipotetic, practic el fiind constituit din celulele moarte de la toate nivelurile.
Dinamica epiteliului pavimentos stratificat este asigurat de mitoze, care scad
dinspre stratul bazal spre cel superficial, concomitent cu dimensiunile i raportul
nucleo/citoplasmatic. Celulele bazale posed fosforilaz i 1-6 aminoglicozidaz,
10

enzime care produc glicogen. Legtura intercelular este asigurat de puni

intercelulare. Cliclul prin care o celul bazal ajunge la stadiul de celul superficial
este de 4-5 zile. Datorit rolului lor de receptor hormonal, aceste celule au o cretere
accelerat de hormoni estrogeni. Femeile gravide nu au celule superficiale ci doar
naviculare. La femeia n menopauz se ntlnesc celule superficiale numai dup un
tratament prealabil cu hormoni estrogeni, efectuat n scopul unei evaluri ct mai reale
a atmosferei intravaginale.
Uneori, n epiteliul pavimentos stratificat pot s apar i un alt tip de celule, care
nu sunt prezente n mod constant:
Mastocite, probabil migrate de la nivelul corionului subiacent ntlnite mai ales
n faza proliferativ a ciclului menstrual. Rolul acestora este puin delimitat, i le-ar fi
atribuit o aciune antiproliferativ mediat de efectul inhibitor al heparinei asupra
fosfatazelor.
Celulele dendritic-like identificate prin impregnare cu aur sau electrono-optic,
sunt celule clare, fr puni intercelulare, gsindu-se, mai ales n stratul bazal i
parabazal, corespunznd celulelor descrise de Langerhans la nivel epidermic. Ali autori
le descriu ca melanocite i presupun apartenena lor la sistemul APUD, iar alii le
consider adevrate macrofage, datorit coninutului crescut n hialuronidaz.
S-au descris urmtoarele tipuri de legturi intercelulare [56]:
*

desmozomii (macula adherens) sunt tipici pentru epiteliile de protecie i

sunt dispui ntr-o zon n care membranele celulare sunt uor distanate 200 . n
spaiul dintre 2 celule apare o lamel central, electrono-dens, spre care converg
filamente fine ce solidarizeaz membranele celulelor adiacente;
*

jonciunile strnse (tight jonctions, zonula ocludens) constau n alipirea i

cimentarea strns a straturilor externe ale membranelor celulare implicate n legtur.

Se realizeaz o cuplare solid care face imposibile transferurile moleculare;
*

jonciunea

intermediar

(zonula

adherens)

presupune

alipirea

membranelor a 2 celule adiacente, dar nu este foarte strns, lsnd loc unui spaiu
intercelular, iar citoplasma din vecintate apare mai dens.
*

gap jonctions (nexus jonctions) este o alt form de legtur

intercelular cu important rol metabolic.

11

hemidesmozomii creaz aderena celulelor bazale la membrana bazal i

constau dintr-un evantai de tonofilamente ce se aglomereaz n direcia membranei

celulare crescnd densitatea electrono-optic.
Celulele care alctuiesc epiteliul mucoasei cervicale se afl ntr-un permanent
proces de rennoire, acest proces avnd la baz pstrarea echilibrului dintre
regenerarea celular i apoptoza celular. Ciclul celular este parcurs n timp i spaiu
de la apariia unei noi celule la baza epiteliului pn la senescen i descuamare n
suprafaa epiteliului.
Se descriu mai multe faze ale procesului menionat anterior:
Diviziunea celular ce aparine celulelor mai puin difereniate din primele dou
straturi bazale;
Diferenierea celular, ce presupune modificri de volum i form a celulelor i
pregtirea lor pentru a ndeplini o anumit funcie;
Perioada funcional sau metabolic a celulei mature ce const n aciunea de
protecie i se realizeaz prin solidarizarea celulelor prin complexul desmosomal;
Perioada de senescen i descuamaie reprezentnd afuncionalitatea celulei
i, n consecin, moartea ei. Perioada de timp necesar celulelor unui esut de a trece
prin toate aceste faze se numete timp de rennoire sau turnover. Acest turnover
variaz de la epiteliu la epiteliu i depinde de factorii hormonali: funcia ovarian
normal, postmenopauz sau climax cu stimulare estrogenic.
S-a stabilit durata n ore a ciclului celular innd cont de deplasarea celulelor din
stratul profund spre superficial:
Funcia ovarian normal stratul bazal 790 ore, stratul parabazal aproximativ
60 ore;
Postmenopauz strat bazal 640 ore, stratul parabazal 85 ore;
Postmenopauz stimulat estrogenic stratul bazal 273 ore, stratul parabazal
40 ore.
Durata unui ciclu celular ar fi n medie de pn la 80 de ore, iar durata medie a
migrrii de 96 de ore. Timpul de tranzit nu este modificat de influenele hormonale, ceea
ce, de exemplu, s-ar putea descrie n situaia n care, dei, estrogenii micoreaz

12

durata ciclului celular (adic ritmul de rennoire crete), ei determin i ngroarea

epiteliului, astfel c celulele parcurg un drum mai lung, deci fenomenele se echilibreaz.
Cnd o celul se divide, cele dou fiice rezultate necesit un spaiu dublu fa de
celula mam, ele nu ncap n rndul n care s-au nscut deoarece membrana bazal
mpiedic deplasarea lor n aceast direcie, ele se pot deplasa n direcia suprafaei
epiteliale, unde spaiile intercelulare sunt mai mari. Tranzitarea epiteliului de la baz
spre suprafa nu se reduce la o simpl deplasare mecanic, acest idee pe faptul c
punile intercelulare se pot rupe uor, dar se i refac uor, desmozomii fiind ntr-un
continuu proces de conectare-deconectare.
Corionul mucoasei exocervicale este format din esut conjunctiv fibros cu fibre de
colagen care urmresc conturul papilelor, reprezentnd zona papilar. La nivelul
papilelor esutul conjunctiv conine numeroi fibroblati dispui, cu predilecie, n
profunzimea acestuia. Subiacent zonei papilare apar fibrele de colagen dispuse
orizontal n mnunchiuri intercalate de fibr de elastin mai ales perivascular.
Acest corion prezint o vascularizaie bogat, vase ce se gsesc sub form de
ax capilar papilar cu corespondent venos o reea subpapilar. Vasele apar la examenul
colposcopic sub dou forme:
1. form papilar cnd se evideniaz axul conjunctivo-vascular prin
transparena epiteliului i
2. reeaua colectoare, subpapilar, n caz de atrofie a acestui epiteliu.
n corionul epiteliului exocervical, cu predilecie n zona subpapilar, se gsesc
plasmocite i limfocite. Cele din urm pot forma nodului limfoizi, ovalari sau rotunzi, cu
un pedicul vascular n hil ce conine vase limfatice i sangvine eferente la periferie.

Zona de transformare
Trecerea de la epiteliul pavimentos la cel cilindric se face printr-o zon numit
epiteliu metaplazic i are ca limite: extern jonciunea scuamo-cilindric dinamic i
intern, spre endocol jonciunea scuamo-cilindric fix. JSC, n funcie de statusul
femeii, este dinamic i prezint celule metaplazice susceptibile la stimuli oncogeni,
rezultnd focare de cili. S-a sugereaz [7] c CIN se declaneaz mai ales n timpul
13

menarhi sau dup natere, cnd fenomenul metaplazic este maxim ca intensitate.
Acest epiteliu este evideniat la nivelul JSC i ia natere la nivelul celulei de rezerv
subcilindric. Consecin a stimulrii de ctre aciditatea vaginal, celulele de rezerv
prolifereaz, ridicnd epiteliul cilindric. Aceste celule au origine mezodermic i
pstreaz capacitatea de regenerare i metaplazie, drept pentru care, li se acord un
rol n constituirea CIN-ului [7].
Celula de rezerv este o celul primitiv ce apare sub stratul bazal sau ntre
celulele bazale i membrana bazal. Nucleul acesteia este mare n raport cu
citoplasma, avnd form rotund sau oval, iar n totalitate celula este mai mic sau
asemntoare cu cea ciliat cu diferena c are un contur imprecis. Celulele
metaplazice, imature, au nuclei mari i coninut redus n citoplasm, fr glicogen. Pe
msur ce se produce maturarea normal a acestor celule, ele vor produce glicogen
[15].
Procesul metaplazic ncepe la extremitatea superioar a vilozitilor cilindrice i
pe msur ce acesta progreseaz capilaritatea central a vilozitilor regreseaz,
epiteliul se turtete, noul epiteliu avnd propria reea vascular tipic.
Metaplazia avanseaz de la jonciunea scuamocilindric (JSC) iniial ctre
interior, spre orificiul extern, depind vilozitile cilindrice. Dinamica acestui fenomen
mtur o zon numit zon de transformare. Zona de transformare va cpta aspect
similar cu cel al epiteliului scuamos original i se ntinde de la JSC iniial la JSC activ
fiziologic. Cnd aceast zon produce glicogenul capt rezisten crescut la stimuli
oncogeni i se numete zon de transformare vindecat.
Jonciunea scuoamo-cilindric reprezint limita dintre epiteliu exocervical i
endocervical, iar n varianta clasic se consider corespunztoare orificiului extern al
colului uterin. Se descriu, ca fiind general acceptate, patru variante anatomice ale
jonciunii [56]:

jonciune situat la nivelul orificiului extern;

jonciune situat n afar orificiului extern, n epiteliul exocolului;

jonciunea din canalul cervical, n apropierea orificiului extern;

jonciunea din canalul cervical la o distan apreciabil de orificiu extern.

14

Studiul variaiilor topografice ale jonciuni pavimentoase-cilindrice, executat de

Ober, ilustreaz nou raporturi posibile, dintre care numai ase se ntlnesc n mod
obinuit, alternnd n funcie de vrst. Tranziia dintre epiteliul pavimentos i cel
cilindric se face, general acceptat, n apropierea orificiului extern i nu n totdeauna
brusc.

Epiteliul cilindric
Epiteliul cilindric este format dintr-un strat de celule cilindrice care secret mucus
n partea lor superioar i prezint un nucleu rotund spre baz. ntr-o prim faz
mucusul formeaz nite canalicule paralele, iar apoi o reea glicoproteic. Este situat pe
o membran infundibular n toate planurile rezultnd nite invaginaii acoperite de
epiteliul cilindric, formnd pseudoglande cu dispoziie pseudoinvaziv, adic apare o
gland n esut conjunctiv. Acest epiteliu se distribuie n esut conjunctiv cu o adncime
variabil i este alctuit din creste, scizuri, pliuri interne, iar cnd e acoperit de
metaplazie scuamoas are aspect de deschideri la nivelul glandei. Practic, endocolul nu
e gland dar se citeaz ca fiind folosit termenul de deschideri ale glandei.
Epiteliul unistratificat cilindric aparine endocolului este supus, prin constituie i
localizare unor factori de stres intrinseci-hormonali i extrinseci-chimici, fizici, biologici,
drept pentru care abordarea lui din punct de vedere clinic este dificil. n epiteliul
cilindric este simplu, tapeteaz lungimea ntregului canal cervical, de la istmul uterin
pn la orificiul extern, unde se continu cu epiteliul pavimentos pluristratificat. Zona de
trecere de la epiteliul unistratificat la cel pluristratificat se numete zon de jonciune i
reprezint punctul de minim rezisten la factorii de agresiune implicai n etiologia
neoplaziilor intraepiteliale ale colului uterin.
Suprafaa epiteliului cilindric este mult mrit de numeroase cripte i valuri,
aspect conferit de strctura glandular. Epiteliul cilindric ce tapeteaz suprafaa glandelor
cervicale este reprezentat de dou tipuri celulare:

celule de acoperire; ciliate, mai nalte, nguste, poliedrice, de dimensiuni

cuprinse ntre 30-50 de microni, cu citoplasma clar i cu un nucleu bazal, vezicular

15

celule mucipare, acestea fiind, de fapt, dou stri funcionale ale aceleiai

celule. Acelai tip de celule tapeteaz toate crestele i anurile, deci formaiunile
glandulare, mai adnci i mai bogat ramificate n 2/3 superioare ale canalului cervical.
Acestea sunt, de fapt, dou stri funcionale ale aceleiai celule.
Dinamica epiteliului cilindric a fost studiat de mai muli autori care au confirmat o
sintez mai sczut de ADN, ceea ce ar pleda pentru o activitate mitotic foarte redus,
anumite infecii stimulnd sinteza ADN-lui. S-a demonstrat c ciclul celular al celulelor
ciliate este de 10-20 ori mai mare ca cel al celulelor pavimentoase.
Corionul epiteliului cilindric se caracterizeaz prin bogia de fibre colagene i
raritatea celular. Acesta este similar cu cel al epiteliului pavimentos i, teoretic, este
chiar mai bine vizualizabil datorit unicului strat de celule cilindrice. Practic, este mai
greu vizualizabil din cauza faptului c epiteliul cilindric tapeteaz endocolul. Dispoziia
papilar realizeaz colposcopic aspectul de bob de strugure. Substratul aspectului
anterior descris este un ax conjunctivo-vascular i arborescena vaselor colectoare
subpapilare.

Membrana bazal
Membrana bazal este subire, din material dens, omogen, fin granular care se
impregneaz la nitrat de argint amoniacal i este PAS pozitiv. Este constituit din mai
multe straturi ce fac legtura ntre celulele profunde ale stratului epitelial i corion:

membrana reticular bazal;

lamela (lamina) bazal

un spaiu liber de aprtoximativ 200 ;

membrana celular a celulelor din stratul bazal.

Substana constitutiv amorf a membranei bazale este o condensare de

mucopolizaharide polimerizate, produse chiar de celulele epiteliale. Ea are aspect
papilar vlurit la nivelul epiteliului cilindric, iar la nivelul epiteliului pavimentos se
insinueaz sub form de creste n depresiunile interpapilare, aici epiteliul avnd
grosimea cea mai mare [7].
16

CAPITOLUL II
CIN
Factori intrinseci
1.

Factori endocrini. S-a discutat posibila influen a estrogenilor mai ales innd

cont de vrsta la care CIN-ul are maxim de inciden: pentru CIN I-II incidena maxim
sub 30 ani, pentru CIN III 40-50 de ani. Trecere de la un grad la altul de CIN se face
lent, n funcie i de ceilali factori favorizani. Att pentru CIN I ct i pentru CIN II
factorul estrogenic este prezent, n perioada activ genital i perimenopauzal (ciclurile
anovulatorii dau un exces foliculinic mai ales n menopauz) [56].
2.

Factori genetici. S-a descris un factor familial dar a fost imprecis conturat, mai

ales un factor suspect de mutaii genetice sub influena unui stimul carcinogenic. De
asemenea, s-a descoperit prezena unui antigen din clasa HLA, i anume HLA -B44 mai
ales la femeile cu grad de CIN avansat. S-a demonstrat c creterea ADN-ului este n
relaie direct cu gradul de severitate al CIN-ului i apoi cu invazia. De asemenea, a
fost izolat pe cromozomii 13 i 23 o gen RB implicat n mai multe forme de cancer
[7].
3.

Vrsta. CIN crete maxim n jurul vrstei de 25-29 ani i chiar pn la 34 de

ani, apoi descrete rapid pn la 49 ani, CIN avnd un maxim la 60-64 de ani.
4.

Factori rasiali. A fost sesizat o inciden crescut de 2,24 ori n CIN la

negrese. Cancerul de col este mai sczut la asiatice fa de caucazieni i negri datorit
probabil factorilor genetici i a maturrii precoce a aparatului genital [56].

Factori extrinseci
1.

Factori de mediu. Preponderent ar fi cel urban, probabil legat de vrsta la

prima natere, practici sexuale.

2.

Igiena sexual i genital, alturi de factori smegmatici, spermatici (rolul

protector al circumciziei) i sexualizarea precoce sunt implicai n geneza CIN. ntr-o

anumit faz, celulele joncionale active elibereaz o cantitate de ADN nuclear n
citoplasma celulei, care apoi migreaz spre superficial ce formeaz ADN de sondaj care
preia informaia, prin spermin i spermidin cu aviditate mare pentru ADN, din ADN-ul
17

pur spermatic rezultnd ADN mbogit care genereaz mutaii celulare. Se definete
astfel o categorie de brbaii numii de risc [7].
3.

Sexualizarea poate interveni n geneza CIN-ului prin carcinogenez generat

de poluare sexual, parteneri multipli i contracepie chimic i hormonal fr

discernmnt. S-a lansat n ultimii ani afirmaia c CIN-ul este o boal transmisibil
sexual [56].
4.

Factori virali, bacterieni, parazitari implicai n formarea CIN-ului sunt : Virus

Simplex 2, Papilloma Virus, Citomegalovirusuri, Chlamydia Trachomatis, Mychoplasme,

Trichomonas, Lues, Gonococul. Acetia pot fi ntlnii singuri sau asociai, dar, cu ct
numrul lor n antecedentele femeii este mai mare, cu att riscul de a dezvolta o leziune
preneoplazic a colului este mai mare [56].
5.

Endocrini: administrarea la femei gravide de dietilstilbestrol poate da patologie

cervical la fei de sex feminin.

6.

Fumatul: La nivelul glerei cervicale, la femeile fumtoare, s-a detectat o

concentraie crescut de nicotin ce ar aciona, probabil, prin deprimarea imunitii

locale permind astfel aciunea factorilor agresionali.

Histogeneza CIN
S-au formulat dou teorii:
1.Teoria pluricentric (a cmpului) care susine c pe o metaplazie pavimentoas
are loc o transformare neoplazic [56];
2.Teoria clonal care susine c originea CIN este ntr-un locus de 10-15 celule
ce cresc centrifug [7].
n cadrul oricreia dintre ele, n histogeneza CIN-ului apar diferite etape ale
aceluiai epiteliu i anume: epiteliu normal, epiteliu atipic, epiteliu atipic agravat,
carcinom invaziv. Un examen citologic poate decela un CIN de la prima diskarioz sau
nu, dar, dup clasificarea Papanicolau, are acuratee pentru identificarea substratului
histologic al leziunilor cervicale de 92-94 procente, n timp ce, TBS lanseaz teoria c
diagnosticul CIN este un diagnostic citologic care doar necesit o confirmare
histopatologic n vederea stabilirii atitudinii terapeutice ulterioare [56].

18

Etape i mijloace de diagnostic n CIN

1. EXAMEN CLINIC subiectiv i obiectiv.
Cel subiectiv presupune: anamnez, vrst, antecedente personale fiziologice
(numr de nateri, avorturi), antecedente personale patologice n sfera genital cum ar
fi infecii genitale, avorturi spontane. n cadrul aceluiai examen, pacienta se poate
prezenta la medic pentru urmtoarele simptome: leucoree purulent, fetid, hemoragii
postcoitale.
Examenul obiectiv presupune un examen genital uzual examen cu valve ce
vizualizeaz colul i vaginul, colul lezional i leziuni de vagin, ce se poate extinde, dac
condiiile locale gsite permit acest lucru, la prelevri pentru cultur cu antibiogram din
endocol, la recoltarea examenului citologic complet i la un examen simplu de secreie
vaginal. Tueul vaginal apreciaz supleea vaginului, integritatea lui, consistena
colului, orificiul extern deschis sau nchis, fundurile de sac i hipertrofia de col .

2. EXAMENE PARACLINICE
Examen citologic, Babe-Papanicolau, cu cele cinci clase ale lui care are 95%
fiabilitate i poate merge pn la aprecierea gradului de CIN :

CIN I celule atipice bazale 10%

CIN II celule atipice bazale 20%
CIN III celule atipice bazale >30% [56]

Examen citologic, clasificare Bethesda

ASCUS caracterizeaz orice modificare atipic de la nivelul epiteliului

pavimentos stratificat, greu de clasat, dar sugestive pentru CIN i infecie HPV

AGUS caracterizeaz orice anomalie a celulelor epiteliale glandulare

de la nivelul epiteliului cilindric.

19

Examenul colposcopic, cu un grad de acuratee de 96%, intete locul biopsiei,

urmrete leziunea n evoluie i elucideaz cazuri ce nu concord citologic. Aceast
metod reprezint pivotul diagnosticului de CIN consecutiv stabilirii leziunii cervicale
anormale [6].
Bethesda prezint trei tablouri colposcopice:

ZTN - zona de transformare normal;

TAG I - transformare atipic gradul I, caracteristic este absena
glicogenului, aprnd zona iod negativ net; corespunde, n general,
leziunilor de grad jos.

TAGII - transformare atipic gradul II apare o transformare a

epiteliului malpighian; corespunde, n general, leziunilor de grad nalt.

Colpomicroscopia - mrete de 200 de ori dup o prealabil coloraie

cu albastru EVANS; evalueaz densitatea anomaliilor nucleare i
urmrirea leziunilor fr biopsie.

screening-ul enzimatic - 6 PGD, betaglicuronidaz,

alfamonoxidaz, fosfataz acid, dehidrogenaz succinic;

screening-ul genetic - determinri de cariotip:

o tip diploid sau hipotetraploid n displazii
o tip aneoploid n carcinoame

microspectrofotometria ce evalueaz coninutul de ADN

din celula atipic cu un laser
Testul cu acid acetic 5% i testul Lham-Schiller completeaz colposcopia i
stabilesc, cu mai mare exactitate dect o colposcopie simpl, zona de esut, din care,
ulterior, se va recolta proba pentru examenul histopatologic i imunohistochimic. Proba
cu acid acetic are la baz evidenierea esuturilor bogate n proteine, rezultnd epiteliul
aceto-alb, primul marker de anormalitate n leziunile preinvazive ale colului. Testul
Lahm-Schiller se efectueaz cu soluie iod iodurat i fixeaz substana acolo unde
exist glicogen n celule [6].

20

Clasificri CIN

Epiteliul pavimentos prezint dou mari categorii de leziuni i anume diskarioza

cu modificarea citoarhitectonicii i leziuni ce intereseaz epiteliul n grad variabil, dar
niciodat tot, leziunile ncepnd de la baza epiteliului.
Clasic, CIN-ul se clasific astfel [60]:
1.

CIN I similar cu displazie uoar ce prezint celule atipice din toate straturile

superficiale i intermediare i 10% din stratul bazal; epiteliul este nelinitit sau atipic,
leziunile ocup o zon bazal.
2.

CIN II similar cu displazie medie i prezint celule atipice 10-20% din stratul

bazal; epiteliul este nelinitit sau atipic, cuprinde 1/2 din grosimea epiteliului bazal,
mitozele sunt mai numeroase.
3.

CIN III similar cu displazie agravat, stadiul 0, EIE, CIE, cu celule atipice peste

30% din stratul bazal. Se perturb arhitectura epiteliului n toat grosimea, celulele
canceroase au diferite grade de anomalie. Aceast faz include EIE sau stadiul O.
Leziunile de debut

au loc la nivelul jonciunii scuamo-cillindrice i sunt mici

(hiperplazie a celulelor de rezerv), aceast leziune crete i se poate transforma n

CIN I, n clasificarea TBS are drept corespondent ASCUS i L-SIL, n vecintatea
epiteliului pavimentos i se transform n CIN II - III (H-SIL) n vecintatea epiteliului
cilindric. Leziunile apar simultan n diferite grade [6].
Dac stimulul acioneaz pe epiteliul cilindric (apariia n cadrul clasificrii
Bethesda a categoriei AGUS) va rezulta o hiperplazie a celulelor de rezerv (AGUS
posibil AIS) ce va degenera n cancer invaziv cu celule mici. Dac stimulul acioneaz la
nivelul epiteliului pavimentos apare o hiperplazie a stratului bazal ce poate deveni
atipic i apoi CIN i carcinom invaziv keratinizat. Dac stimulul acioneaz n zona de
metaplazie pavimentoas apare o transformare imatur ce va genera metaplazie atipic
i n final carcinomul invaziv cu celule mari care este cel mai frecvent .
Carcinomul intraepitelial se clasific astfel [56]:
1. Anaplazic cu celule mici: se dezvolt din celula de rezerv, nu are keratinizare,
precede carcinomul invaziv slab difereniat;

21

2. Keratinizat are origine n exocol, unde are loc keratinizarea, are un grad de
difereniere i stratificare la suprafa, evolueaz spre bolta vaginal, precursor al
carcinomului invaziv pavimentos;
3. Moderat difereniat cu celule mari, tipul intermediar se dezvolt n interiorul
jonciunii scuamo-cilindrice i evolueaz spre endo i exocol, stratificarea este profund
perturbat, persist un grad de difereniere i chiar keratinizare, este precursorul
carcinomului invaziv relativ bine difereniat n care celule izolate prezint un grad de
keratinizare.

Modificri histopatologice caracteristice CIN

Fenomenele histopatologice ntlnite n CIN presupun modificarea entitii

epiteliale i intereseaz celulele (n funcie de gradul CIN), toate componentele celulare
ale acestora precum i liantul intercelular. n principal se pot descrie modificri
corespunztoare cu termenul de anizokariocrometrie (modificri de form, tinctorialitate,
volum n special ale nucleului). Gradul de activitate mitotic, de proliferare a celulelor
imature i a anomaliilor nucleare determin gradul neoplaziei.
1. inhibiia maturrii- cel mai puin caracteristic apare n inflamaii, traumatisme,
remanieri; celulele epiteliale sunt de tip imatur, bazale i ocup peste o treime din
grosimea epiteliului cervical, apare i n cancer.
2. creterea proliferrii - mitoze tipice i atipice pe toat grosimea epiteliului.
3. pleiomorfism celular- variaiile dimensiunilor celulelor, form, culoare, nuclei,
atipiile nucleare fiind cel mai important element de diagnostic al celulei neoplazice.
4. pierderea polaritii celulare; dispare n totalitate arhitectonica epitelial [20].

Diagnosticul diferenial al CIN-ului

Diagnosticul

diferenial

al

CIN-ului

se

histopatologice ce apar n situaii similare uneori :

22

va

face

cu

diverse

modificri

 fenomene regenerative postraumatice n care apare inhibiia maturaiei i

mitoze, dar normale n situaia aceasta ;

procese inflamatorii specifice, n principal factori infecioi generai de

HPV, Chlamydia Trachomatis, Trichomonas, etc. Apar, n aceast situaie, la
nivelul epiteliului, o serie de atipii celulare iar la nivelul stromei un infiltrat
inflamator;

hiperplazia celulelor de rezerv de la gravide i femei ce au consumat

contraceptive orale i presupune o cretere n palisad a celulelor bazale cu
polaritate pstrat.
Evoluie, prognostic CIN

CIN-ul este o leziune care poate regresa spontan n absena tratamentului, dar n
procent relativ egal poate evolua ctre carcinom invaziv. Astfel, se poate spune c
regresia poate fi spontan, dup tratamente nespecifice, biopsii, conizaie, sau nimic.
Un alt mod de evoluie este stagnarea n sine a leziunilor precanceroase ale colului,
dar, mai nou, este de preferat o atitudine terapeutic gradual [7].
De obicei, CIN-ul apare i evolueaz destul de rapid dup natere i avort, cnd
este foarte posibil ca depleia imunitar, n aceast situaie, s fie cel mai important
factor favorizant; netratat corespunztor CIN-ul poate evolua rapid ctre carcinom
invaziv.
Cnd, n timpul sarcinii, se diagnosticheaz orice form de CIN sau chiar CIS,
este destul de probabil ca, dup ntreruperea sarcinii prin avort sau dup natere,
acesta s regreseze spontan [7].
Fenomenele histopatologice de CIN III sunt reversibile. Ireversibilitatea se
instituie ncepnd cu CIS [7, 56,].
Cancerul de interval este CIN-ul aprut ntre dou controale ginecologice
efectuate la un interval de 1-3 ani, primul control fiind negativ iar al doilea pozitiv.
Unele CIN-uri apar spre membrana bazal i progreseaz n sensul invadrii ei,
mergnd direct spre carcinom invaziv i reprezint 10-15% din cancerele colului
numindu-se Spray carcinoma care evolueaz grav i are debut unifazic.
23

CAPITOLUL III
GENERALITI CU PRIVIRE LA
ETIOPATOGENIA, DIAGNOSTICUL I EVOLUIA
LEZIUNILOR NEOPLAZICE CERVICALE

I.1. FRECVENA CANCERULUI DE COL UTERIN

O cincime din cancerele genitale la femei, respectiv 4% din toate formele de

cancer la femei sunt reprezentate de cancere cervicale.
Aceast maladie apare apare n stadiul invaziv cel mai frecvent n intervalul 40-49
de ani; vrsta medie a femeilor cu cancer preinvaziv fiind de 35 de ani.
Circumstanele care poteneaz incidena cancerului cervical sunt reprezentate la
femeile active sexual care i ncep viaa sexual nainte de 20 de ani, n special n
primii ani de adolescen i care au avut parteneri sexuali multipli.
Din fericire resursele materiale umane i materiale investite n lupta cu aceast
maladie au dat rezultate, iar mortalitatea acestui rspndit neoplasm a sczut cu peste
70% n ultimii 40 de ani prin controalele regulate de sntate, frotiu Papanicolaou anual
i tratamentul leziunilor precanceroase.

I.2. ETIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN

Factorii de risc cei mai importani sunt reprezentai de: vrsta de debut a vieii
sexuale, numrul de parteneri, istoricul de BTS.
Virusul uman papilloma (HPV) i virusul herpex simplex tip II (HSV-2) au fost
identificai ca fiind posibili ageni cauzatori. Leziunile intraepiteliale pavimentoase apar
exclusiv la femeile active sexual. A fost demonstrat rolul primordial al virusului papilloma
uman n etiologie, care infecteaz celulele metaplazice i determin mutaii care, mai
ales n contextul unei imuniti deficitare, duc la dezvoltarea unei neoplazii.

24

Au fost identificate circa 100 de genotipuri de virusuri papyloma (HPV), 40 dintre

acestea infectnd tractul genital. n cadrul acestei mari familii de virusuri HPV, au fost
recunoscute tipuri cu oncogenitate nalt (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58,
59, 66, 68), medie (54, 70), mic (6, 11, 40, 42, 43, 44, 61,72, 74 , 81), necunoscut
(34,57,83).

I.2.1. Bazele genetice ale teoriilor etio-patologice virale

Oncogenele virale E6 i E7 din ADN-ul HPV confer risc nalt, fiind responsabile
de inducerea transformrii atipice i persistena sa n celulele cervicale canceroase, n
principal prin abrogarea controlului ciclului celular i a mecanismelor de inducere a
apoptozei. Interaciile E6-p53 i E7-pRB par a compromite mitoza.
Mai mult, activarea telomerazei de ctre E6 (pe o cale independent de legarea
la p53), ca i inducerea duplicaiilor anormale ale cromozomilor de ctre E7 (printr-un
mecanism independent de inactivarea pRB i a membrilor acestei familii) contribuie la
manifestarea proprietilor transformante ale acestor oncoproteine. n timp ce
keratinocitele normale au o durat de via limitat, cele infectate cu HPV, prin
exprimarea E6 i E7

pot fi imortalizate. Trecerea peste bariera senescenei este dat

de interferena oncogenelor virale cu proteinele tumorsupresoare p53, respectiv pRB.

25

I.2.2. Persistena i evoluia viral

La femeile tinere, cu status imunitar bun, infecia cu HPV este frecvent ntlnit,
dar se vindec spontan. Se presupune c anumite alele ale HLA de clasa I i II, ca i
genele KIR (killer immunoglobulin-like receptor), singure sau n combinaie, pot conferi
protecie sau susceptibilitate n persistena viral.
Pe de alt parte, persistena viral i are originea n infecia primar a celulelor
proliferative din stratul bazal al epiteliului scuamos. Deci, n dezvoltarea leziunilor spre
CIN, pot juca un rol att background-ul genetic, ct i natura celulei int infectate.

I.3. DIAGNOSTICUL N CANCERUL DE COL UTERIN

Depistare:

Test screening:
o Cancerul de col uterin este precedat de CIN, aadar poate fi uor depistat

prin examenul citotumoral nainte ca leziunea s devin vizibil macroscopic. n rile

n care exist programe de depistare sistematic, rata mortalitii datorate cancerului de
col a fost redus de la 30 la 5 la 100.000 n mai puin de 40 ani.

Periodicitate:
o S-a demonstrat tiinific c rata de mortalitate prin cancer de col nu este

modificat semnificativ dac examenul citotumoral este efectuat anual sau la 2-3 ani.
Astfel, recomandarea actual este de efectuare la 3 ani, pentru un raport ct mai bun
cost/eficien.

Vrsta de la care se demareaz screening-ul: dup opiniile exprimate de diverse

coli, depistarea trebuie nceput de la 18 - 25 ani, sau din anul / anii (3 - 5) care
urmeaz debutului relaiilor sexuale.

26

Teste adjuvante: datorit ratei de rezultate fals-negative ale examenului

citotumoral (15-20%), se mai utilizeaz n depistarea precoce a cancerului de col
colpo-cervicoscopia i tipajul HPV.

Dou clasificri sunt larg utilizate n nomenclatura i clasificarea rezultatelor

examenului citotumoral :
CIN 1 displazie uoar
RICHART

CIN 2 displazie moderat sau medie

CIN 3 displazie sever sau grav sau carcinom in situ (CIS)
Leziune intraepitelial:

BETHESDA

De grad sczut: LSIL (corespunde CIN 1)

De grad nalt:

HSIL (corespunde CIN2, CIN3, CIS)

CIN depistate prin examenul citotumoral sunt diagnosticate prin efectuarea

examenului histo-patologic (H.P.) al piesei obinut prin biopsie dirijat colposcopic.
Evidenierea de zone aceto-albe (leucoplazii), punctaii, mozaic, vase atipice, ne
permite dirijarea biopsiei intit ctre zonele afectate.
Grade de neoplazie cervical intra-epitelial observate la examenul H.P.:
CIN I

Celulele

neoplazice

nedifereniate

ocup Displazie uoar

treimea inferioar a epiteliului

CIN II

Celulele neoplastice nedifereniate ocup cele Displazie moderat

dou treimi inferioare ale epiteliului

CIN III

Celulele neoplastice nedifereniate ocup toat Displazie grav

grosimea epiteliului

cancer in situ

Cum tratamentul CIN difer substanial de cel al cancerului invaziv,

colposcopistul trebuie s se asigure c toate posibilitile de invazie neoplazic sunt
eliminate. Dac examenul colposcopic nu este satisfctor sau dac apare o
discordan important ntre citologie, colposcopie i biopsie, o conizaie diagnostic a
colului uterin trebuie efectuat, dup cum se observ i n protocolul schematizat de
diagnostic al leziunilor cervicale:
27

n cancerul de col uterin este depit membrana bazal a epiteliului, iar stroma
este invadat. Stadiile cancerului invadant, adoptate n 1987 de Federatia Internaional
de Ginecologie i Obstetric (FIGO) sunt:
Stadiul 0

Carcinom in situ, cazurile de carcinom intraepitelial de grad 0 nu

trebuie incluse n nici o statistic terapeutic pentru carcinom
invaziv

Stadiul I

Carcinomul este strict limitat la cervix

Stadiul IA1

Carcinoamele cervixului diagnosticate doar prin microscopie

Stadiul IA2

Leziunile detectate la microscop care pot fi msurate. Limita

superioar a msurtorii nu trebuie s arate o adncime de
invadare mai mare de 5mm, de la baza epiteliului, de suprafa
sau glandular, din care i are originea, iar o a doua dimensiune,
extinderea orizontal, nu trebuie s depeasc 7mm.
Leziunile mai mari dect cele din stadiul IA2, indiferent dac sunt

Stadiul IB

observate clinic sau nu. Implicarea spaiului preformat nu trebuie

28

s schimbe stadiul, dar trebuie s fie nregistrat exact pentru a

determina dac va afecta deciziile legate de tratament n viitor.
Stadiul II

Carcinomul se extinde dincolo de cervix, dar nu s-a extins la

peretele pelvian. Carcinomul implic vaginul, dar nu treimea
inferioar.

Stadiul IIA

Nici o afectare parametrial evident

Stadiul IIB

Afectare parametrial evident

Carcinomul s-a extins la peretele pelvian. La examinarea rectal,

Stadiul III

nu exist spaiu fr cancer ntre tumor i peretele pelvian.

Tumora invadeaz treimea inferioar a vaginului.
Toate cazurile cu o hidronefroz sau un rinichi care nu
funcioneaz trebuie incluse, cu excepia altor cauze.

Stadiul IIIA

Extindere la peretele vaginal.

Stadiul IIIB

Extindere la peretele pelvin i/sau hidronefroz.

Stadiul IV

Carcinomul s-a extins dincolo de pelvis sau a afectat clinic

mucoasa vezicii sau a rectului.

Stadiul IVA

Extinderea tumorii la organe adiacente

Stadiul IVB

Extinderea la organe aflate la distan

n cazul n care cancerul invaziv al cervixului este diagnosticat, se pot recomanda

proceduri adiionale de diagnosticare: cistoscopia - pentru a verifica dac este afectat
vezica i uretra, urografia intravenoas - pentru a determina prezena obstrucionrii
uretrale, irigografia i rectoscopia - pentru a detecta afectarea rectal. Tomografia
computerizat (CT) sau limfangiografia sunt folosite pentru a evalua afectarea ficatului
i a nodulilor limfatici. Se poate efectua examinarea sub anestezie pentru a observa i a
palpa extinderea bolii n cavitatea abdominal.

29

Examenul citotumoral
EXAMENUL BABE-PAPANICOLAU se efectueaz pe trei frotiuri, funduri de sac
vaginale, endocol, i exocol i urmrete prezena celulelor de descuamaie n mod
normal, a celulelor inflamatorii n cazul unor leziuni cervicale simple precum i prezena
diskariozelor n leziunile cervicale suspecte sau pozitive. Clasic, Babe i Papanicolau
clasific citologia exfoliativ a colului uterin n cinci categorii:
1. Clasa I : celule normale,
2. Clasa II : celule cu modificri atipice benigne (celule inflamatorii),
3. Clasa III: citologie sugestiv, dar neconcludent pentru malignitate sau frotiu
suspect (rare celule diskariotice, izolate),
4. Clasa IV: citologie puternic sugestiv pentru malignitate (celule diskariotice
izolate sau grupate n insule mici),
5. Clasa

V: citologie concludent pentru malignitate (placarde de celule

diskariotice).
Toate aceste clase au la baz prezena celulei diskariotice care genereaz
suspiciune de malignitate intraepitelial. Celula diskariotic este o celul epitelial
modificat n sensul intensificrii i vizualizrii mitozelor, uneori multinucleat sau
pseudomultinucleat prin apariia monstruozitilor nucleare, hipercromazie nuclear,
citoplasm redus, multiple vacuolizri citoplasmatice nencadrabile n aspectul normal
[40].
Mai nou, examenul citologic se recolteaz doar n dou lame: exocol i endocol.
Cea de-a treia, din fundul de sac vaginal posterior se recolteaz numai n condiiile de
citologie suspect n antecedente sau posthisterectomie din trana vaginal, atunci
cnd operaia s-a efectuat i pentru o patologie de col.
O alt tehnic a examenului citologic const n recoltarea simultan (cu Cervix
Brush) a celulelor din endocol i exocol care se vor etala fie pe aceeai lam mprit
n dou, fie pe dou lame separate, urmnd a fi colorate cu coloraia Papanicolau.
Aceast coloraie, eventual dup o fixare, n preleabil, cu o soluie de alcool 96%,
studiaz esutul descuamat, iar dup anul 1991, cnd a aprut clasificarea Bethesda
reactualizat n 2001, reealoneaz clasele citologice .

30

National Cancer Institut stabilete, n 1988, dezvoltarea unei terminologii

uniforme a diagnosticului descriptiv pentru citologia cervico-vaginal i anume The
Bethesda System (TBS) [47].
SISTEMUL BETHESDA 2001 se folosete pentru raportarea diagnosticelor citologice
cervico-vaginale ntr-o manier extins, cuprinznd i modificrile citologice induse de
infeciile genitale specifice sau nespecifice ce nu se regseau n examenul anterior i
statusul hormonal.
n cadrul sistemului Bethesda 2001 s-au creat urmtoarele categorii de frotiuri de
evaluare citologic [6]:

Adecvarea frotiurilor

Frotiul satisfctor n care se ntlnesc celule epiteliale n peste 10% din

suprafaa lamei, apar celule endocervicale sau joncionale i n care se menioneaz

att datele clinice ct i ultima menstruaie.

Frotiul satisfctor dar limitat de: absena celulelor endocervicale sau

joncionale, paucicelularitate, citoliz marcat i lipsa datelor clinice.

Frotiu nesatisfctor din cauza existenei unui numr foarte mare de

polimorfonucleare neutrofile i hematii

Caracterizare general

Presupune stabilirea clasei frotiului care poate fi:

n limite normale

modificri celulare benigne (din diagnosticul descriptiv)

anomalii celulare epiteliale(din diagnosticul descriptiv)

31

Diagnosticul descriptiv

Modificri celulare benigne:

a. infecii fungi (Candida), protozoare (Trichomonas), bacterii (cocobacili Gardnerella, Actynomices), virusuri (Herpes simplex), altele
b. sugernd modificri reactive asociate cu: inflamaia, atrofie cu inflamaie,
iradiere, dispozitive intrauterine, etc.

Anomalii ale celulelor epiteliale:

c. Celule pavimentoase (scuamoase)
1. ASCUS (athypical scuamous cells of undetermined significance)

ASCUS-H (echivoc H-SIL)

ASCUS-NOS (no other specification)

2. L-SIL (low grade scuamous intraepithelial lesion) HPV, displazie

uoar (CIN I)
3. H-SIL (high scuamous intraepithelial lesion) displazie moderat (CIN
II), displazie sever (CIN III), carcinom n situ (CIN III)
4. Carcinom epidermoid (scuamos)
d. Celule glandulare (ciliate)
1. prezena de celule endometriale benigne n climax
2. AGUS

(athypical

glandular

cells)

AGUS-

probabil

AIS

(adenocarcinoma in-situ)
3. adenocarcinom endocervical (AIS), endometrial, extrauterin
4. alte adenocarcinoame

Alte proliferri maligne (Sarcom, melanom, limfom)

Evaluare hormonal
1. model hormonal compatibil cu vrsta i istoricul
2. model hormonal incompatibil cu vrsta i istoricul pentru c (se
menioneaz cauza)
32

3. evaluare hormonal imposibil din cauza (se menioneaz cauza)

Recomandri fcute de ctre citolog, eventual repetarea analizei dup

tratament, refacerea frotiului din diverse cauze, mesaj ctre ginecolog.

S-au descris o serie de avantaje ale TBS cum ar fi:

ofer o terminologie uniform pentru diagnostic, ceea ce mbuntete

comunicarea ntre citopatolog i clinician, precum i ntre citopatologi;

terminologia este bazat pe nelegerea patogeniei i biologiei neoplaziei

cervicale;

formatul cuprinde evaluarea adecvabilitii frotiului ca parte integrant a

raportului;

elimin clasele Papanicolau.

n cadrul caracterizrii generale se descriu mai multe tipuri de celule epiteliale

ntlnite pe frotiurile cervico-vaginale i anume [28]:
1. Celule superficiale scuamoase. Sunt mari, poligonale, dispuse predominant
izolat, atingnd maximum 60 microni, avnd nucleul mic (6 microni), cu cromatin
condensat i citoplasm roz palid (coloraie MGG) sau orange sau verde-albstrui n
funcie de starea de maturare (coloraie Papanicolau). Uneori apar forme diferite ale
maturrii i diferenierii celulelor scuamoase numite scuame epiteliale anucleate,
regsite, patologic, n inflamaii, prolaps uterin, prezena dispozitivelor intrauterine,
infecii cu HPV i leucoplazie, carcinoame de col.
2. Celule pavimentoase intermediare. Acestea sunt celule mature cu forme
variabile i dimensiuni de maxim 35 microni, care n coloraia MGG prezint citoplasma
eozinofil, iar n coloraia Papanicolau, caracteristic apar marginile celulei ce sunt intens
bazofile fa de zona perinuclear clar. Se gsesc n grupuri, iar nucleul lor (maxim 10
microni) prezint 1-2 nucleoli mici; raportul dintre citoplasm i nucleu este aproximativ
6/1. Din aceeai categorie fac parte i celulele naviculare, alungite, n form de barc,
ce apar ca rezultat al unui metabolism glicogenic crescut cauzat de prezena n
cantitate mare a progesteronului. Celulele naviculare sunt de dou feluri: pre- i
33

postmenstruale i de sarcin; cele din urm au margini intens colorate i apar dup
administrarea estrogenilor sau creterea lor n sarcin, hiperfoliculinemie i postpartum.
Un alt tip de celule intermediare sunt cele de lactaie (caracteristic prezint numeroase
vacuole la nivelul citoplasmei) i de tip androgenic (prezint citoplasm tipic bazofil, cu
vacuole mari).
3. Celule pavimentoase parabazale. Sunt mai mici dect cele intermediare,
rotunde sau ovale i au un raport ntre nucleu i citoplasm de 1/4-1/5. Aceste celule
predomin nainte de apariia ciclurilor menstruale i dup terminarea acestora, iar
patologic n traumatisme, leziuni generate de inflamaii sau insuficien ovarian.
4. Celule pavimentoase bazale. Sunt mici, cu nucleu mare, iar raportul
nucleocitoplasmatic este de 1/2,5. Acestea caracterizeaz mucoasa atrofic din
menopauza avansat fiziologic sau chirurgical, tratamente hormonale, traumatisme
inflamatorii.
5. Celule epiteliale endocervicale. Sunt de aspect alungit, cilindric dup
recoltare, dar pot s apar i sub form rotund n condiiile exfolierii spontane;
aspectul lor este de fagure de miere i sunt de aproximativ dou ori mai mari dect
cele endometriale. De obicei, acest tip de celule, sunt uninucleate, dar se pot gsi i
sub form de celule multinucleate n fenomene regenerative sau inflamatorii cronice. Se
pot ntlni pe frotiu sub dou forme: celule cilindrice ciliate cu numeroi cili roii-violei la
polul opus nucleului i celule cilindrice secretorii n care predomin vacuolizarea
citoplasmatic.
6. Celule endometriale. Acestea sunt de dou tipuri: celule epiteliale
endometriale, dispuse n lambouri, cu o zon periferic de celule secretorii i una
central de celule stromale; i celule stromale cu descuamare izolat dar i n grupuri,
care prezint nucleu ovoid, fr limite distincte i sunt de dimensiuni mici. n mod
normal, aceste tipuri apar pe frotiu ncepnd din prima zi a menstruaiei pn cel mult a
12-a zi, iar prezena lor trebuie menionat n cazul menopauzei deoarece poate avea o
semnificaie hiperestrogenic.
7. Alte celule. Se mai ntlnesc uneori limfocite i plasmocite n inflamaii;
macrofage care normal sunt caracteristice menstrei i dup sarcin, iar patologic, n

34

cancer genital i dup iradiere; polimorfonuclearele neutrofile ce nu sunt n mod

obligatoriu apanajul infeciilor, dar se ntlnesc frecvent n faza secretorie.
Modificrile celulare benigne sunt de obicei asociate cu fenomene inflamatorii i
infecioase, astfel nct, se va urmri evidenierea agentului patogen, rspunsul
celulelor epiteliale la inflamaie i aprecierea fenomenului inflamator. n cadrul
procesului inflamator apar:numeroase polimorfonucleare neutrofile integre, n inflamaia
acut; polimorfonucleare modificate alturi de limfocite i plasmocite, n inflamaia
subacut; limfocite mature i imature alturi de histiocite, n inflamaia cronic.
n aceeai categorie intr i identificarea agentului patogen, ce se constituie ntrun examen citobacteriologic complex. Lactobacilii, n coloraia Papanicolau, sunt
germeni gram pozitivi i apar sub form de beioare mici, uor curbate, situai pe
fondul lamei, dar i pe celule. Se coloreaz n rou sau albastru n coloraia
Papanicolau sau roz n coloraia MGG. Ei produc citoliza celulelor epiteliale
intermediare.
ntre agenii patogeni identificai prin tehnica TBS se numr:

Gardnerella Vaginalis, ce are drept corespondent citologic clue cells, adic

celule scuamoase cu margini flu, ce se gsesc sub form de diplococi mici, gram
pozitivi sau negativi n funcie de starea de maturitate [18].

Trichomonas Vaginalis, are ca semn indirect pentru manifestarea infeciei

fals eozinofilie a celulelor epiteliale intermediare i parabazale i prezint vacuolizri

intracitoplasmatice. Este un protozoar neflagelat, piriform sau ovalar, cu nucleu mic,
elipsoidal, excentric. Se gsete n asociaie sau nu cu cocii gram pozitivi.

Neisseria Gonorheae este un diplococ gram negativ intracelular aezat n

perechi n citoplasma polimorfonuclearelor neutrofile sau pe suprafaa celulelor

epiteliale intermediare i parabazale [24].

Chlamydia Trachomatis este un microorganism intracelular gram negativ cu

comportament dual de virus i bacterie, coninnd ADN i ARN. Genereaz la nivelul

celulelor epiteliale incluziunile citoplasmatice caracteristice lui. Formez dou tipuri de
incluzii sau corpi elementari i reticulai. Corpii elementari sunt nite granulaii fine
dispersate ntr-o citoplasm vacuolar sau cu localizare perinuclear. Corpii reticulai
sunt de dimensiuni mai mari, cu delimitare net iar localizarea lor n apropierea
35

nucleului le d aspectul de target like. Se mai descriu i un al treilea tip de corpi

generai de Chlamydie, corpii agregai prezentnd dou tipuri: corpii agregai nespecifici
ce sunt incluziuni granulare grosolane cu localizare intravacuolar care duc la modificri
ale formei nucleului i distensia citoplasmatic; i corpii agregai nebuloi, ce se gsesc
sub form de incluziuni granulare fine, intravacuolare, care pstreaz forma nucleului i
a citoplasmei, dar sunt ntlnii foarte rar i prezint specificitate foarte mare. Expresia
citologic a infeciei cu Chlamydia se face, n principal, prin identificarea corpilor
agregai i reticulai [24, 48, 64].

Citomegalovirusul are drept expresie citologic celulele epiteliale gigante

izolate cu nucleu intens hipercromatic n interiorul cruia se gsete o unic incluziune

mare, oval, nconjurat de un halou clar numit ochi de bufni. La nivelul citoplasmei
se gsesc mici incluziuni bazofile [24, 6].

Virusul Herpes Simplex paraziteaz, cu predilecie, celulele pavimentoase

metaplzice sau normale i prezint patru etape de dezvoltare a ciclului viral:

o Faza 1 n centrul nucleului mrit apar granulaiile
o Faza 2 evideniaz granulaiile i un halou perinuclear clar, numit i
ochi de pete
o Faza 3 nucleul este granular n geam mat
o Faza 4 apar granulaiile cu aspect de teanc de farfurii.

Human Papillomavirus este un agent cauzal important n leziuni de tip

proliferativ condiloame i n cele degenerative din celulele epiteliale. Pe frotiuri, ca

expresie a infestrii celulelor cu acest virus, apar trei tipuri de celule scuamoase
modificate, i anume: koilocitele, diskeratocitele i celule parabazale atipice sau
condilomatoase.
o Koilocitele sunt celule PAS negative, bi sau multinucleate, cu nuclei
hipertrofici, hipercromi, cu membran nuclear neregulat, cromatin
dens sau macrogranular, fr nucleoli i prezint un halou clar
perinuclear. Sunt celule epiteliale modificate, mai ales din stratul
intermediar i superficial.
o Diskeratocitele sunt celule mici, ovale sau alungite, cu nuclei picnotici
i citoplasm strlucitoare orange. Prezint deseori atipii nucleare, lipsind,
36

ns, diateza tumoral. Ele se exfoliaz n celule izolate sau grupate,

tridimensionale.
o Celulele parabazale atipice sunt celule mici ce posed un nucleu
hipercrom de talie mare, uneori binucleate cu cromatin granular i halou
perinuclear [57].
Modificrile celulare reactive asociate cu atrofia corespund descrierii celulelor
intermediare dar cu nuclei picnotici. Nucleul lor este hipertrofic genernd aa zisele
celule parabazal-like. n aceast situaie se ntlnete fenomenul de autoliz a
citoplasmei ce genereaz nuclei denudai, iar fondul frotiului este murdar din cauza
tinctorialitii bazofile i granulaiilor blue blobs (adic celule parabazale degenerate
sau mucus condensat).
Modificrile celulare regenerative, caracteristice postiradiere sau prin purtare de
dispozitive intrauterine, se caracterizeaz prin modificarea celulelor pavimentoase
intermediare care-i mresc nucleul de aproape trei ori cu anizonucleoz
caracteristic regenerrii atipice dispuse n placarde intime. Citoplasma este bazofil,
iar fondul frotiului, cu sau fr reacie inflamatorie, este curat. n cazul folosirii prelungite
a

steriletelor

modificrile

antreneaz

celulele

endometriale,

metaplazice,

endocervicale i chiar stromale [6].

Anomalii ale celulelor apiteliale scuamoase

ASCUS (athypical scuamous cells of undetermined significance) reprezint

modificri anormale ale celulelor epiteliale scuamoase, mai importante dect cele
atribuite fenomenelor reactive i care nu pot defini concret un diagnostic clar de SIL
(scuamos intraepithelial lesion). Aceste modificri constau n hipertrofia nucleului de
pn la trei ori fa de nucleul normal i o cretere a raportului nucleo-citoplasmatic,
uneori binucleaie i variaie n forma i dimensiunea nucleelor. Conturul nucleului este
neted i cromatina distribuit uniform.

SIL (scuamos intraepithelial lesion) sau leziunile celulelor intraepiteliale

scuamoase reprezint expresia citologic a displaziei uoare i modificri asociate cu

HPV pentru L-SIL i displazie moderat, sever i CIS pentru H-SIL [6, 36]
o

L-SIL prezint urmtoarele criterii citologice de diagnosticare:

celulele se exfoliaz izolat dar i grupate, apar anomalii la nivelul celulelor

37

epiteliale pavimentoase superficiale i intermediare, nucleul prezint un

contur uor neregulat, uneori multinucleat, cromatina apare condensat n
cazul infeciei cu HPV alturi de celelalte modificri caracteristice iar
nucleolii sunt de cele mai multe ori abseni sau foarte discret vizibili.
o

H-SIL se caracterizeaz prin apariia celulelor dispuse n placarde

sinciial-like, cu pierderea polaritii, apariia anomaliilor nucleare n

celulele mici, cromatina uniform distribuit, membran nuclear ngroat
i neregulat, nucleoli abseni, citoplasm puin, bazofil, grupuri celulare
hipercromatice.

CIS se caracterizeaz citologic prin apariia n exclusivitate a celulelor

epiteliale ce se exfoliaz n placarde sinciial-like, cu limite citoplasmatice slab

delimitate; aceste celule sunt mici, imature, cu un raport crescut nucleo-citoplasmatic,
hipertrofie i hipercromazie nuclear importante, cromatin grunjoas i neomogen,
pierderea polaritii nucleare n cadrul lambourilor exfoliate, absena diatezei tumorale
[59].

Carcinomul

scuamos

invaziv

(CIS)

are

drept

criterii

citologice

de

diagnosticare nucleul de form rotund, oval sau neregulat, mrit de 2-10 ori fa de
cel al celulelor scuamoase normale i hipercromazie, raport nucleo-citoplasmatic
crescut, contur nuclear discontinuu, membran nuclear ngroat. Cromatina este n
grunji mari, neregulai sau arii de hipercromazie alternnd cu arii de clarefiere anormal,
nucleolii sunt adesea mari, unici sau multipli, cu anizonucleoz, citoplasma mai
abundent dect n CIS. Apare diateza tumoral. Aceasta const n apariia pe frotiu a
celulelor inflamatorii, hematii, fibrin, detritus celular i depozit proteinaceu eozinofilic
granular [6].

AGUS este un diagnostic citologic care permite aprecierea prezenelor

atipiilor celulare la nivelul celulelor glandulare, lansndu-se chiar teoria displaziei

acestora.

S-a sugerat c displazia glandular nu trebuie folosit ca diagnostic din

cauza cunotinelor limitate despre semnificaia reproductibilitii celulelor epiteliale

cilindrice. Se caracterizeaz prin atipii nucleare cum ar fi hiperplazia nucleului,
hipercromazia, pleiomorfism i cromatin anormal, cu o cretere a ratei mitotice i o
arhitectur anormal din cauza depleiei de mucus.
38

AIS (adenocarcinoma in-situ) se diagnosticheaz citologic prin prezena

celulelor epiteliale glandulare gsite n grupuri tridimensionale, cu nucleu hipercromatic,

polaritate nuclear alterat intens, cretere mare a raportului nucleo-citoplasmatic i
diatez turmoral [6].
Ca numitor comun ntre cele dou metode citologice Papanicolau i TBS apar
modificrile celulare benigne, caracterizate de infecii, corespunztoare unei clase
Papanicolau tip II, pe cnd cele reactive asociate cu inflamaia i atrofia ar caracteriza o
clas citologic Papanicolau tip II/III. Anomaliile celulare ale epiteliului scuamos
corespunztoare clasei ASCUS i L-SIL ar corespunde, n clasificarea clasic, cu
Papanicolau tip III. Clasa IV de Papanicolau i clasa V prezint, citologic, similitudini cu
H-SIL i carcinom epidermoid scuamos. La nivelul endocolului, n mod particular,
apariia AGUS are drept corespondent n vechea clasificare cu Papanicolau tip III, iar
AGUS-posibil AIS cu Papanicolau tip III/IV i IV.

39

PARTEA PERSONAL

40

SCOPUL LUCRRII
Cancerul de col uterin (CCU) ocup locul doi n lume dintre tumorile maligne ale
organelor genitale la femei i cedeaz locul doar cancerului glandei mamare. Anual,
sunt diagnosticate aproximativ 500 mii de cazuri noi de CCU, cifr ce constituie 14,2%
dintre toate neoformaiunile maligne la femei. Estimativ se consider c pe viitor
incidena acestuia va crete, de exemplu ctre anul 2050, anual vor fi diagnosticate mai
mult de un milion de cazuri noi. Cancerul de col uterin (CCU) este cauza principal de
deces (80%) la femeile n rile n curs de dezvoltare.
Studiile din ultimii ani arat i o ntinerire a cancerului cervical, astfel nct n
perioada 2008-2011 vrsta medie a pacientelor diagnosticate a constituit 51,2 ani, pe
cnd n 2012 50,5 ani. Dinamica este i mai proast n cazul leziunilor precanceroase:
vrsta medie pentru 2009 este de 32 de ani fa de 2005, cnd acest indice constituia
41 ani.
Scopul acestei lucrri este acela de a realiza o evaluare a contextului
epidemiologic n care se dezvolt leziunile neoplazice ale colului uterin, important
problem care acompaniaz perioada reproductiv a femeii i cu implicaii majore n
buna evoluie a sntii femeii i a reproducerii.

41

MATERIAL I METOD
Lucrarea a fost efectuat n Clinica I Obstetric - Ginecologie a Spitalului Clinic
Judeean de Urgen Craiova, cu date culese pe o perioad care a totalizat 2 ani,ntre
ianuarie 2012 i decembrie 2013, de la 86 paciente, diagnosticate n cadrul clinicii cu
ocazia internrii.
Metodele de diagnostic au fost reprezentate de examen clinic, biopsie cu
examen histopatologic, computer tomograf, cistoscopie.
Fia de screening cervical, protocolul standard de evaluare a pacientelor cu col
lezional n clinic, cuprinde urmatoarele:
Date personale:
NUME, PRENUME,
VRSTA, STAREA CIVIL cstorit(c)/ necstorit(n)/ divorat/ vduv(v),
DOMICILIU,
TELEFON,
COLARIZARE fr(0)/ primar(p)/ gimnaziu(g)/ liceu(l)/ coal postliceal()/ fac.(f)
PROFESIE: omer/ casnic/ muncitoare/ agricultoare/ medic/ inginer/ cadru didactic/ servicii/
altele,
CONDIII DE VIA I MUNC:
normale / alcool / cafea / toxice profesionale / fumat.../zi...ani,
Numr parteneri sexualiCstorii multiple..
Partenerul actual:- Nr.cstorii - Ocupaia- Infecii genitale- Alcoolism - Alte partenere
Antecedente:
FAMILIALE(Cancer col sau alte cancere),
PERSONALE menarha, debutul activitii sexuale, vrsta la prima cstorie
OBSTETRICALE:
nr. nateri,
vrsta la prima natere,
nr. avorturi,
vrsta la primul avort
GINECOLOGICE:
infecii vaginale, vrsta cnd au debutat;
leziuni cervicale diagnosticate, tratamente urmate;
condilomatoz n antecedente, tipajul hpv nu / da;
ex. citologice anterioare, biopsii col + ex. ap.;
boal inflamatorie pelvin da / nu, alte afeciuni ale aparatului genital;
contracepie.
Rezultatele obinute au fost comparate cu datele naionale din aceeai perioad

42

REZULTATE I DISCUII
1.

Incidena cancerului de col uterin la pacientele internate n Clinica de Obstetric

i Ginecologie I n perioada studiat

Incidena CCU la pacientele internate n

perioada studiat
87- 5,54%

total internri
paciente cu CCU

1568

Incidena poate prea mare, dar trebuie avut n vedere c studiul este efectuat la
paciente care s-au prezentat pentru probleme ginecologice i procentajul nu se refer la
incidena n populaia general. La nivel naional incidena cancerului de col uterin se
situeaz n aceei perioad la 29/0000 n populaia feminin neselecionat.
Totodat trebuie menionat c odat cu implementarea programului naional de
screening pentru cancerul de col uterin a crescut numrul de paciente trimise pentru
diagnostic din teritoriu ( astfel incidena n perioada 2008-2011 a fost de 3,71%).

43

2.

Repartiia pacientelor diagnosticate cu CCU dup mediul de provenien.

Repartiia pacientelor cu CCU n funcie de

mediul de provenien

49

urban

38- 43,67%

rural

10

20

30

Analiznd lotul de studiu din punct de vedere

40

50

al mediului de provenien

constatm o uoar predominen a pacientelor ce provin din mediul urban (aproximativ

56%). Aceast distribuie poate fi explicat prin accesul mai mare la instituii medicale a
pacientelor din mediul urban precum i de o adresabilitate crescut din partea acestora,
cel mai probabil datorit unei educaii sanitare superioare i a accesului mai facil la
informaie.
La nivel naional datele relev de asemenea un procent uor mai crescut al
pacientelor din mediul urban.

44

3. Repartiia pacientelor cu CCU pe grupe de vrst.

60

50

49

40

30

29

20

10

0
<30

30-40

40-50

>50

Se remarc incidena maxim a cazurilor diagnosticate cu CCU n grupa de

vrst 40-50 de ani cu un procent de 56%. Dei rezultatele se aliniaz celor de la
nivelul registrelor naionale totui se remarc o scderea a intervalului de vrst pentru
diagnosticul cancerului de col uterin, interval care se ncadra ntre 51-55 de ani nainte
de 2008.

45

4.

Studiul antecedentelor obstetricale la pacientele diagnosticate cu CCU.

antecedente obstetricale
40
35

36

30

30

25
20
15

21

10
5
0
0-1 avort

2 avorturi

3 sau mai multe

Din studiul antecedentelor obstetricale ale pacientelor incluse n lotul studiat

reiese c peste 2 treimi au avut 2 sau mai multe avorturi la cerere n antecedente.
Comparnd datele din studiul nostru cu registrele regionale observam o inciden
similar a antecedentelor obstetricale de tip avort la cerere la nivel naional. Aa cum a
fost subliniat n partea general, un istoric obstetrical ncrcat, grevat de un numr mare
de avorturi (manipulri i traumatizri ale colului uterin) reprezint un factor de risc n
apariia neoplasmului de col uterin.

46

5.

Simptomatologia dominant care a determinat prezentarea la medic.

Simptomatologia dominant la internare

10

8
sngerare

11

dureri pelvine difuze

58

leucoree
scdere ponderal

Hemoragia este cel mai important simptom ce sugereaz o neoplazie cervical

(mai ales n postmenopauz) i care joac dublu rol:

pentru examene de specialitate.

Pe cazuistica studiat pacientele cu sngerare la toaleta local au prezentat i
sngerare la contact sexual, astfel nct ponderea pacientelor cu hemoragie ca
simptom dominant la internare a fost de 66,6%. Alte simptome au fost reprezentate n
ordinea frecvenei de dureri pelvine difuze, leucoree i scdere ponderal.
Analiza

registrelor

naionale

relev

prezena

hemorgiei

intermenstruale,

postcoitale sau postmenopauzale cu o frecven de aproximativ 54% ca unic simptom

sau asociat cu simptomatologie nespecific.

47

6.

Repartiia cazurilor din lotul studiat n funcie de forma microscopic a tumorii

(examen histopatologic din piesa de biopsie)

Formele histopatologice ale CCU n lotul studiat

10

adenocarcinom

29

carcinom epidermoid SD

32

carcinom epidermoid MD

16

carcinom epidermoid SD

10

15

20

25

30

35

n ceea ce privete formele anatomo-patologice, s-a constatat predominana

covritoare a carcinomului epidermoid n proporie de aproximativ 89%, cu variantele
moderat difereniat i slab difereniat reprezentnd peste 2 treimi din cazuri ( prognostic
infaust la pacientele cu grad sczut de difereniere). Similar statisticilor naionale,
incidena adenocarcinomului a fost de aproximativ 10%.

48

Repartiia lotului studiat n funcie de stadiul leziunii n momentul diagnosticului

7.

Stadiul clinic n momentul diagnosticrii

35

30

30

25

20

19

18
15

14

10
6

0
CIS

II

III

IV

Cel mai frecvent, n cadrul lotului studiat, stadiul clinic n momentul diagnosticului
a fost II ( n spe IIa) n proporie de 34%. Comparativ cu statisticile naionale se
remarc un procent semnificativ de cazuri diagnosticate n stadiul 0 (CIS) n proporie
de aproximativ 7%, stadiu cu rat de supravieuire de 100% dup aplicarea
tratamentului chirurgical cu viz curativ. Totui peste o treime din pacientele din lotul
studiat s-au prezentat cu un stadiu clinic avansat IIIb sau IV.

49

8.

Managementul terapeutic la pacientele din lotul studiat

Managementul terapeutic la lotul studiat

40
35
30

38
29

25
20
15

20

10
5
0
chirurgie cu viz curativ

radioterapie + chirurgie

tratament oncologic
paleativ

Majoritatea cazurilor din lotul studiat au fost tratate dup schema radioterapiechirurgie cu viz curativ.

50

CONCLUZII
1.

Incidena CCU n perioada 2012-2013 a fost 5,54%, dar trebuie avut n vedere c

studiul este efectuat la paciente care s-au prezentat pentru probleme ginecologice i
procentajul nu se refer la incidena n populaia general. La nivel naional incidena
cancerului de col uterin se situeaz n aceei perioad la 29/0000 n populaia feminin
neselecionat.

2.

Analiznd lotul de studiu din punct de vedere

al mediului de provenien

constatm o uoar predominen a pacientelor ce provin din mediul urban (aproximativ

56%). Aceast distribuie poate fi explicat prin accesul mai mare la instituii medicale a
pacientelor din mediul urban precum i de o adresabilitate crescut din partea acestora,
cel mai probabil datorit unei educaii sanitare superioare i a accesului mai facil la
informaie.

3.

Se remarc incidena maxim a cazurilor diagnosticate cu CCU n grupa de

vrst 40-50 de ani cu un procent de 56%. Dei rezultatele se aliniaz celor de la

nivelul registrelor naionale totui se remarc o scderea a intervalului de vrst pentru
diagnosticul cancerului de col uterin, interval care se ncadra ntre 51-55 de ani nainte
de 2008.
4.

Din studiul antecedentelor obstetricale ale pacientelor incluse n lotul studiat

reiese c peste 2 treimi au avut 2 sau mai multe avorturi la cerere n antecedente.
Comparnd datele din studiul nostru cu registrele regionale observam o inciden
similar a antecedentelor obstetricale de tip avort la cerere la nivel naional. Aa cum a
fost subliniat n partea general, un istoric obstetrical ncrcat, grevat de un numr mare
de avorturi (manipulri i traumatizri ale colului uterin) reprezint un factor de risc n
apariia neoplasmului de col uterin.
5.

Pe cazuistica studiat pacientele cu sngerare la toaleta local au prezentat i

sngerare la contact sexual, astfel nct ponderea pacientelor cu hemoragie ca

51

simptom dominant la internare a fost de 66,6%. Alte simptome au fost reprezentate n

ordinea frecvenei de dureri pelvine difuze, leucoree i scdere ponderal. Analiza
registrelor naionale relev prezena hemorgiei intermenstruale, postcoitale sau
postmenopauzale cu o frecven de aproximativ 54% ca unic simptom sau asociat cu
simptomatologie nespecific.
6.

n ceea ce privete formele anatomo-patologice, s-a constatat predominana

covritoare a carcinomului epidermoid n proporie de aproximativ 89%, cu variantele

moderat difereniat i slab difereniat reprezentnd peste 2 treimi din cazuri ( prognostic
infaust la pacientele cu grad sczut de difereniere). Similar statisticilor naionale,
incidena adenocarcinomului a fost de aproximativ 10%.
7.

Cel mai frecvent, n cadrul lotului studiat, stadiul clinic n momentul diagnosticului

a fost II ( n spe Iia ) n proporie de 34%. Comparativ cu statisticile naionale se

remarc un procent semnificativ de cazuri diagnosticate n stadiul 0 (CIS) n proporie
de aproximativ 7%, stadiu cu rat de supravieuire de 100% dup aplicarea
tratamentului chirurgical cu viz curativ. Totui peste o treime din pacientele din lotul
studiat s-au prezentat cu un stadiu clinic avansat IIIb sau IV.

52

BIBLIOGRAFIE

1. ACOG Committee Opinion #300: Cervical cancer screening in

adolescents. Obstet Gynecol 2004, 104: 885.
2. ACOG Practice Bulletin No. 109: Cervical cytology screening.
Obstetr & Gynec, 2009, 114(6): 1409-1420.
3. ACOG Committee Opinion No. 463: Cervical cancer in adolescents:
screening, evaluation, and management. Obstet Gynecol 2010;116:4
6972.
4. Crauciuc E, Doina Iancu, Pricop Florentina. 2000. Cervical cancer
and the importance of the cytological investigation. The first national
congress of oncology, Chiinu, Collection of articles and theses, 5861.
5. Crauciuc E, Doina Iancu, Pricop Florentina. 2000. Pregnancy
associated with cervical neoplasia. Elements of diagnosis andi
treatment, Bul Perinatol, Chiinu, 3: 9-11.
6. Crauciuc E, Doina Iancu, Pricop Florentina. 2001. Cervical neoplasia
associated with pregnancy. Etiological and clinico-statistical study.
The practical and scientific conference dedicated to the 40 years of
activity jubilee for the Municipal Clinical Hospital no.1, Chiinu,
279-285.
7. Crauciuc E, Pricop Fl, Masheh O. 1999: The value of the cytological
examinations in the diagnostic of cervical cancer. Br. J. Fam. Plann
(ed. Lb. Rom.), 4(1): 3-5.
8. Iancu Doina, Crauciuc E, Pricop Florentina. 2001. Cervical neoplasia
and the early debut of the sexual life. Bul Perinatol, Chiinu, 4: 17-20.
9. Iancu Doina, Eduard Crauciuc, Ovidiu Toma, Dragos Crauciuc.
2010. Histopathologic diagnostic of the cervix neoplasma. Scientific
Annals of Alexandru Ioan Cuza University, Department of Genetics
and Molecular Biology, XI(1): 55-61.
10. Iancu Doina, Eduard Crauciuc, Ovidiu Toma, Dragos Crauciuc.
2010. The cytological diagnostic of the cervical cancer. Scientific
Annals of Alexandru Ioan Cuza University, Department of Genetics
and Molecular Biology, XI(1): 49-55.48
11. Iancu Doina. 2009. General aspects of cervical cancer, Junimea
Publisjing House Iai; ISBN 978-973-37-1374-6.
12. Inoue M, Okamura M, Hashimoto S, Tango M, Ukita T. Adoption of
HPV testing as an adjunct to conventional cytology in cervical
cancer screening in Japan. Int J Gynaecol Obstet. 2010 Aug 11.
53

13. Insinga RP, Dasbach EJ, Elbasha HE. Epidemiologic natural history and
clinical management of Human Papillomavirus (HPV) Disease: a
critical and systematic review of the literature in the development of an
HPV dynamic transmission model. BMC Infect Dis, 2009, 9: 119.
14. Kang WD, Oh MJ, Kim SM, et al. Significance of human
papillomavirus genotyping with high-grade cervical intraepithelial
neoplasia treated by a loop electrosurgical excision procedure. Am J
Obstet Gynecol, 2010; 203: 72.e1-6.
15. RCOG. Scientific Advisory Committee Opinion Paper 7 - Progress
in Cervical Screening in the UK, June 2010.
16. RCOG. Scientific Advisory Committee Opinion Paper 7 - Progress
in Cervical Screening in the UK, June 2010.
17. Rodrguez AC, Schiffman M, Herrero R. Longitudinal study of
human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial
neoplasia grade 2/3: critical role of duration of infection. J Natl
Cancer Inst, 2010, 102(5): 315-324.
18. Schiffman M, Wentzensen N. From human papillomavirus to cervical
cancer. Obstetr Gynecol, 2010, 116(1): 177-185.
19. SOGR, Colegiul Medicilor din Romnia. Cancerul de col uterin.
Ghidul 32/Revizia O, 02.12.2007. Buzu, Alpha MDN, 2010.
20. Sundstrm K, Eloranta S, Sparn P. Prospective study of HPV types,
HPV persistence and risk of squamous cell carcinoma of the cervix.
Cancer Epidem Biomark Prev, 2010, 29.
21. Tota J, Mahmud SM, Ferenczy A, Coutle F, Franco EL. Promising
strategies for cervical cancer screening in the post-human
papillomavirus vaccination era. Sex Health, 2010, 7(3): 376-382.
22. Wang S, Lang JH, Cheng XM. Cytologic regression in women with
atypical squamous cells of unknown significance and negative human
papillomavirus test. Am J Obstet Gynecol 2009, 201: 569.e1-6.
23. Wright TC. Natural history of HPV infections. J Fam Pract, 2009,
59(9): S3-7.
24.http://www.iocn.ro/Centrul-de-prevenire-si-control-al-cancerului/Registrulregional-de-cancer/Cancerul-in-Regiunea-de-NordVest-a-Romaniei-in-anul2013.html
25. Guo L, Wilkinson N, Buckley CH i colab.: Proliferating cell nuclear antigen
(PCNA) immunoreactivity in ovarian serous and mucinous neoplasms: diagnostic
and prognostic value, Intl J Gynecol Cancer, 3 391-394, 1993.
26.
Hagensel M E Diagnostic tests of chlamydia and other organisms;
Foster Betler, Thirteenth Meeting of the International Society for Sexually
Transmitted Diseases Research, July 11-14, 1999, Denver, Colorado
54

27. Hock Y L, Ramaian E S, Marrisa M, Marston L, Marshall Y, Kendall K,

Teale A Outcome of women with inadequate cervical smears followed up for five
years, J. Clin. Pathol 2003; 56: 592-595
28. Hudson H. B., Coleman D. V., Brown C. L. The 1998 Bethesda System for
reporting cervical-vaginal diagnosis, Acta Cytol. 34:902, 1990
29. Iglesias E A, Alderman E, Fox A Use of Wet Smear to screen for Sexually
transmitted dieases, Infect Med, 17(3); 173-185, 2000
30. Jasani B, Scmid KW: Imunocytochemistry in diagnostic histopathology, Ed.
Churchill Livingstone: 140-153, 1993
31. Johnson R A Diagnosis and threatment of common sexually transmitted
diseases in women, Excerpta Medica Inc, 2000, 1-11
32. Johnson S, Sidebottom D, Bruckner F, Collins D Identifications of
Mycoplasma fermentans in the synovial fluid samples from arthritis patients with
inflamatory diseases, Journ. Of Clinical Microbiol., 2000; vol. 38, iss. 1, 90-3
33. Keating JT, Ince T, Crum CP: Surrogate biomarkers of HPV infection in
cervical neoplasia screening and diagnosis, Advances in Anatomin Pathology 8:
83-92, 2001
34.
Klebanoff SJ, Hillier SL, Eschenbach DA, Waltersdorph AM Control
of the microbial flora of the vagina by H2O2 generating lactobacilli. J Infect Dis
1991; 164: 94-100.
35. Koss L. G. Diagnostic Cytology and itDiagnostic Cytology and its
histopathologic base, 2nd edition, Edit. Lippincott, Philad., 1968
36. Koss L. G. The new Bethesda System for reporting results of smears of the
uterin cervix, J. Stat Cancer Ins. 82, 988, 1990
37. Kurki P, Vanderlaan M, Dolbeare F i colab.: Expression of proliferating
cell nuclear antigen (PCNA/ciclin) during cell cycle, Exp Cell Res, 166: 209-219,
1986.
38. Lepargneur J-P, Rousseau V. Rle protecteur de la flore de Doderlen, n
Journal de Obstetrique et Gynecologie et biologie de la reproduction, nr. 5, vol. 31,
sept. 2002, p. 485-494.
39. Leroy J L, Boman F Vers un depistage optimal des cancers et prcancers
du col uterin par frottis cervicaux, La Presse Mdicale 2003; 32: 174-9.
40.
Malkasian G. D. Cytopathological interpretation and medical
consultation, JAMA 262: 942, 1989
41. Marshall R A The Detection of Precancerous Cervical Lesions Can be
Significantly Increased, Arch. Pathol. Lab. Med 2003; 127: 143-145
42. Mogoan, L, Georgescu C V, Popescu C F s.a., Ghid de tehnici de
histologie, citologie i imunohistochimie, edit. Medical Universitar, Craiova,
2003

55

43. Monif G - Classification and patogenesis of vulvovaginalis candidosis,

Amer. J. Obst. Gynaec., 1985; 152
44. Monsonego J. , Dpistage du cancer du col: cibler les populations risque,
Impact mdicine 2003; 36:25 p. 34.
45. Montero AY, Larkin JA, Houston HS, Toney J: Examining the complex
relationship of Human Papilloma Virus to cervical dyspasia and carcinoma,
Medscape Womwn Health 2(6), 1997
46.
Nagy E., Froman G., Mardh P., Fibronectin binding of lactobacillus
species isolated from women with and without bacterial vaginosis, J Med
Microbiol 1992; 37: 38-42.
47. National Canen Institute Workshop The Revised Bethesda System for the
1991 Bethesda Workshop, Acta Cytol 36: 273, 1992
48. Orfila J., Diagnostic dDiagnostic dun infection Chlamydia, Rev.
Laborama, nr. 32, Juillet 1991
49. Paitici D P Unele corelaii ntre intervenia factorilor de risc i infeciile
la col n incidena i evoluia neoplasmului de col uterin, Tez de doctorat,
Craiova, 1998, p. 135.
50. Peeling R, Brunhamm R Chlamydial as Pathogens: New species and New
Issues, 1997; 307-319
51. Pop A, Lupu N G Microflora vaginal normal i vaginoza bacterian,
Rev. Laborator Clinic Tehnic medical, no. 1, 1999, p. 28
52. Poulouin L., Gallet O., Imhoff J. - La fibronectine: proprits et fonctions
de la molcule native et de ses fragments, Med Sciences 1997: 369-81.
53. Prasad CY, Sheets E Seling AM, et al: The binucleate squamous
intraepithelial lesions, Med Pathol, 6: 313-317, 1993
54. Qiuinn CM, Wright NA: The usefulness of clinical measurements of cell
proliferation in gynecological cancer, Int J Gynecol Pathol, 11: 131-143, 1992.
55. Raab S S Human Papillomavirus Reporting. Impact on Bethesda Cytology
Reports, Arch. Pathol. Lab. Med 2003, 127: 969-972
56. Rdulescu C Ginecologie, vol. II, Edit. Medical, Bucureti, 1985, p. 193206.
57. Reid R, Camion HJ - HPV associated lesions of cervix. Biology and
colposcopic features, in Obstet Gyecol 1989; 32 (1): 157-180
58. Reynes J Les rsistance aux antifongiques, La revue du practicien, no 16,
Paris, 1997, 47:1748-51
59. Richart R. M. A modified terminology for cervical intraepithelial
neoplasia, Obstet Gynecol, 75: 131, 1990
60. Richart R. M. Cervical intraepithelial neoplasia, Edit. Appleton Century
Crafts, New-York, 1973

56