Enfermedad de Fabry

Es un error metablico de herencia ligada al cromosoma X, debido a la

deficiencia de una enzima lisosomal que causa la acumulacin anormal de
un esfingolpido no degradado en diferentes rganos y tejidos.
Clasificacin: Metabolismo de las molculas complejas Enfermedades
lisosomales
Gen: GLA
Qu es la enfermedad de Fabry?

Es un error metablico de herencialigada al cromosoma X, debido a la

deficiencia de la enzima lisosomal -galactosidasa A. Este defecto causa
la acumulacin anormal de un esfingolpido no degradado,
laglobotriaosilceramida (Gb3) en diferentes rganos y tejidos, por lo que se
puede considerar una enfermedad de presentacin multisistmica.
Qu es el lisosoma?
El lisosoma es una organela celular que contiene enzimas capaces de lisar
(hidrolizar, degradar o romper) grandes molculas.
Qu es la -galactosidasa A?

Es una enzima lisosomal que degrada lpidos (grasas)

complejos, glucoesfingolpidos, como la Gb3.
Qu son los glucoesfingolpidos?
Estn formados por la unin de unaceramida (esfingosina + cido graso)
con azcares. El Gb3 est constituido por una ceramida unida a una
cadena de azcares formada por una glucosa y dos galactosas.
Por qu se produce una deficiencia de -galactosidasa A?
Cada una de las reacciones del metabolismo que van a dar lugar o a
degradar los compuestos que forman nuestro cuerpo est determinada
genticamente (codificada). Todos heredamos de nuestros padres la
informacin correcta o alterada que determina que se realice cada uno de
estos procesos del metabolismo. La deficiencia de actividad galactosidasa A es causada por mutaciones (cambios estables y
hereditarios) en el gen GLA que codifica esta enzima. Esta deficiencia es un
trastorno gentico de herencia ligada al cromosoma X, es decir, que es
de transmisin materna.
La enfermedad de Fabry es una enfermedad hereditaria rara que consiste
en un trastorno del metabolismo de los lpidos. Este trastorno metablico se

debe al dficit hereditario de una enzima llamada alfa-galactosidasa. Esta

enzima juega un papel importante en la degradacin de los metabolitos de
la grasa en las clulas del organismo. En la enfermedad de Fabry, esta
degradacin no se lleva a cabo o se reduce, por lo que las grasas se
acumulan en las diferentes clulas. Esta enfermeda debe su nombre al
mdico alemn Johann Fabry que, simultneamente al dermatlogo
britnico William Anderson, fue el primero en describir los sntomas tpicos
de la enfermedad a finales del siglo XIX.
La enfermedad de Fabry tiene causas hereditarias: el trastorno metablico
lo desencadena un cambio en la informacin gentica (llamado mutacin).
Este cambio daa un portador especfico hereditario (gen), el gen llamado
alfa-galactosidasa. Este defecto gentico responsable de la enfermedad de
Fabry puede tener diversos efectos:
Carencia total de la enzima alfa-galactosidasa en el cuerpo.
Carencia parcial de la enzima; es decir, el organismo la produce en
concentraciones bajas.
La enzima est presente en una forma inactiva.
La enzima est presente en una forma activa dbil.
La alfa-galactosidasa es una enzima esencial para el metabolismo humano,
pues es responsable de la descomposicin de ciertas sustancias grasas que
forman los componentes de la membrana celular. En la enfermedad de
Fabry, la actividad de esta enzima es insuficiente o inexistente, por lo que
las grasas del cuerpo tienen poca o ninguna descomposicin. Como
resultado, estas grasas se depositan en diversas clulas (como las clulas
musculares de los vasos sanguneos y las clulas nerviosas) lo que causa los
sntomas tpicos de la enfermedad de Fabry.
Las causas subyacentes de la enfermedad de Fabry son hereditarias. Los
afectados pueden transmitir los genes causantes de esta enfermedad
hereditaria a sus hijos. Esta herencia se realiza a travs de la llamada
herencia del cromosoma X. El material gentico humano est formado por
46 filamentos portadores de informacin gentica, los cromosomas. Estos se
crean en pares, por lo que cada persona tiene 23 pares de cromosomas, que
constan de los llamados cromosomas sexuales (XX en las mujeres y XY en
los hombres). El defecto gentico responsable de la enfermedad de Fabry se
encuentra en el cromosoma X.
Enfermedad de Fabry Descripcin general
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Descrita por primera vez de forma independiente en 1898 por los
Dres. William Anderson (Inglaterra) y Johann Fabry (Alemania), la
enfermedad de Fabry es tambin conocido como angioqueratoma corporal
difuso universale, enfermedad de Fabry, y la enfermedad de Anderson-Fabry.
La enfermedad de Fabry es una de ms de 40 trastornos genticos
conocidos conocidos como trastornos de almacenamiento lisosomal. Cada
una de estas enfermedades es causada por un defecto gentico innato que
resulta en una deficiencia de una enzima lisosmica particular, o
enzimas. 1 La edad de inicio, el sistema de rgano afectado (s), y la
gravedad de estos trastornos varan notablemente, pero todos son
progresiva.
Etiologa y fisiopatologa
La enfermedad de Fabry es causada por un defecto en el gen para la enzima
lisosomal -galactosidasa A (-GAL, tambin conocida como galactosidasa-A, y trihexosidasa ceramida). Deficiencia parcial o total de

resultados -GAL en una incapacidad para catabolice lpidos con residuos de

-galactosilo terminales. Estos lpidos, en particular globotriaosilceramida
(GL-3; Gb3, trihexsido ceramida, o CTH), se acumulan progresivamente en
el endotelio vascular y en los tejidos viscerales por todo el cuerpo, dando
como resultado principalmente en el dao multisistmico progresivo en el
rin, corazn y sistema cerebrovascular. 2
La acumulacin de GL-3 en el endotelio vascular

La deficiencia de la acumulacin celular del sustrato GL-3 en el endotelio

vascular y en los tejidos en todo el cuerpo. Las flechas indican las zonas de
acumulacin en esta micrografa electrnica del endotelio capilar renal en
un paciente Fabry. Usado con permiso de RJ Desnick, MD, PhD.
Progresin de la enfermedad
En la enfermedad de Fabry, la acumulacin progresiva de GL-3 comienza
temprano en la vida y contina durante dcadas, y en ltima instancia
puede dar lugar a la implicacin vascular en todo el cuerpo, especialmente
en los riones, el corazn y el sistema nervioso central. Por la tercera a la
quinta dcada, renal ms grave, cardaco y complicaciones
cerebrovasculares ocurren normalmente. 2 , 3
El curso clnico precoz de la enfermedad de Fabry tpicamente involucra
sntomas que afectan principalmente a la calidad de vida: el dolor crnico,
angioqueratomas, hipohidrosis, calor e intolerancia al fro, los sntomas
gastrointestinales. A medida que la enfermedad progresa, renal, cardaco y
afectacin neurolgica pueden dar lugar a complicaciones que se convierten
en peligro la vida.
Ms informacin sobre la progresin de la enfermedad de Fabry
Bases moleculares
Los lisosomas son orgnulos que se encargan de descomponer orgnulos
difuntos (muertos), partculas endocytosed, y otros materiales que necesita
ser excretado o reciclado. Los lisosomas contienen numerosas hidrolasas
cidas que catabolizan macromolculas tales como protenas de complejos,
grasas, cidos nucleicos, hidratos de carbono y que son el resultado del
crecimiento normal y el metabolismo.
Biosntesis y el trfico de enzimas lisosomales
Enzimas lisosomales recin sintetizadas son reconocidas por la manosa-6fosfato (M-6-P) receptor en el aparato de Golgi, y trasladadas a los
lisosomas. Una proporcin de las enzimas se secreta en la circulacin y
pueden recuperarse. (TGN: la red trans-Golgi)
Cada enzima lisosomal es parte de una ruta compleja que reduce
macromolculas en componentes ms pequeos, que se pueden reutilizar
por la clula o eventualmente eliminados del cuerpo. La ausencia de una
enzima provoca un cuello de botella en la ruta catablica, lo que lleva a la

acumulacin progresiva de productos metablicos intermedios dentro del

lisosoma. Una fuente primaria de la acumulacin de GL-3 visto en la
enfermedad de Fabry se postula que las membranas de los eritrocitos
senescentes, que contienen el precursor globsido glicoesfingolpidos. 2 , 4
La presentacin clnica y secuelas
La edad de presentacin de la enfermedad de Fabry es variable, ya que son
los sntomas de presentacin y el curso clnico. La enfermedad por lo
general se presenta en la infancia con dolor en las manos y los pies, fiebre,
hipohidrosis, fatiga, intolerancia al ejercicio y. Sin embargo, los sntomas a
menudo pasan desapercibidos hasta la edad adulta cuando se ha producido
daos en el sistema de rganos. 3 El diagnstico precoz puede dar lugar a
una gestin ms eficaz de los sntomas.
La edad promedio de diagnstico es de aproximadamente 30 aos. 5 retraso
en el diagnstico puede ser debido a la rareza de la enfermedad y / o la
naturaleza no especfica de sus primeros sntomas.
rgano progresiva y el dao tisular asociado con la enfermedad de Fabry
puede resultar en la disminucin de la esperanza de vida
sustancialmente. Antes de la disponibilidad de la dilisis renal o un
trasplante, la edad promedio de muerte entre los pacientes con enfermedad
de Fabry clsica fue de 41 aos; 6 hoy, la esperanza media de vida es
todava slo 50 aos. 7 la enfermedad de Fabry clsica se describe como
que tiene actividad enzimtica menos del 1% y manifestaciones tpicas que
implican el rin, el corazn y el cerebro.
Ms informacin sobre los signos y sntomas de la enfermedad de Fabry
Variantes atpicas
La creciente evidencia indica que puede haber un nmero significativo de
"variantes atpicas":. Hemizygotes que tienen pocos o ninguno de los
sntomas caractersticos de la enfermedad de Fabry clsica 08.12 variantes
atpicas tener niveles residuales de plasma -galactosidasa A (-GAL) (1 % a
30% de lo normal) 9-12 y el presente mucho ms tarde en la vida que los
pacientes con la enfermedad de Fabry clsica. A menudo son identificados
por casualidad, y por lo general tienen manifestaciones predominantemente
en un sistema de rganos.
Ms informacin sobre la disfuncin cardaca en la enfermedad de Fabry
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