Defectos congnitos:Poblacin general

2 a 4 %,menos del 1% atribuible a

frmacos
Entre el 19 al 90 % de las embarazadas
reciben medicamentos
Hasta un 50% de embarazos no son
planeados
De acuerdo a FDA,91% de 486
medicamentos aprobados entre1980 y
2000 tiene riesgo indeterminado

Clasificacin FDA

Clasificacin ADEC

Clasificacin FASS

Estudios controlados
en mujeres fallaron
para demostrar
riesgo en el feto
durante el primer
trimestre (no
evidencia de riesgo
posterior). Posibilidad
de dao fetal
remota

Frmacos ingeridos
por gran nmero de
mujeres embarazadas
y mujeres en edad
reproductiva, sin
aumento en
frecuencia de
malformaciones u
otros efectos nocivos
fetales directos o
indirectos.

Productos medicinales que

se asume han sido usados
por gran nmero de
embarazadas y mujeres en
edad reproductiva sin que
se haya identificado
alteraciones
reproductivas. Comprende
drogas que han estado
disponibles por varios aos,
usadas por muchas
mujeres en las condiciones
sealadas o aquellas con
estudios retrospectivos
satisfactorios en
embarazadas.

Clasificacin FDA

Clasificacin ADEC

Clasificacin FASS

Estudios de
reproduccin animal no
demostraron riesgo fetal,
pero no hay estudios
controlados en
embarazadas o estudios
de reproduccin animal
que hayan mostrado
efectos adversos
(diferentes a la
disminucin en fertilidad)
que no fueron
confirmados en estudios
controlados en el primer
trimestre del embarazo
(no evidencia en otros
trimestres).

Frmacos que han sido

tomadas por un nmero
limitado de embarazadas
o mujeres en edad
reproductiva sin aumento
en la frecuencia de
malformaciones
congnitas o efectos
nocivos fetales directos o
indirectos.
Experiencia en humanos
es limitada. Los resultados
de los estudios de
toxicologa estn
indicados para hacer tres
subdivisiones:

Productos medicinales que

puede asumirse que han
sido usados por un nmero
limitado embarazadas o
mujeres en edad
reproductiva sin identificarse
alteraciones en los procesos
reproductivos. La
experiencia de los efectos
de estos productos
medicinales en el hombre
est limitada en esta
categora, los resultados de
los estudios de toxicidad
reproductiva en animales
indican su distribucin en tres
subgrupos:

Clasificacin
FDA

Clasificacin ADEC
B1: Estudios en animales no
han mostrado evidencia de
aumento de dao fetal

B2: Estudios en animales son

inadecuados o pueden faltar,
pero datos disponibles
muestran carencia de
evidencia de aumento en
dao fetal; las significancia de
ello es considerada incierta
en humanos.
B3: Estudios en animales han
mostrado evidencia de
aumento de dao fetal, la
significancia de ello se
considera incierta en
humanos.

Clasificacin FASS
B1: Estudios de toxicidad
reproductiva que no han mostrado
evidencia de aumento en la
incidencia de dao fetal o de otros
efectos deletorios.
B2: Estudios de toxicidad
reproductiva inadecuados o
faltantes pero los datos disponibles
no indican un aumento en la
incidencia de dao fetal o de otros
efectos deletorios.
B3: Estudios de toxicidad
reproductiva en animales revelan
aumento en la incidencia de dao
fetal u otros efectos deletorios, la
significancia de ello se considera
incierta en humanos.

Clasificacin FDA

Clasificacin ADEC

Clasificacin FASS

Estudios en animales
han revelado efectos
adversos sobre el feto
y no hay estudios
controlados en
mujeres o en estas y
en los animales.
Deberan administrarse
estos frmacos
nicamente si el
beneficio potencial
justifica el riesgo
potencial sobre el
feto.

Frmacos los cuales

debido a su efecto
farmacolgico han
causado o se
sospecha que han
causado efectos
nocivos fetales en
humanos o neonatos
sin causar
malformaciones. Estos
efectos pueden ser
reversibles. Se
recomienda consultar
para mayores detalles.

Productos medicinales
que por sus efectos
farmacolgicos han
causado o debera
sospecharse de hacerlo.
Alteraciones en el
proceso reproductivo que
pueden involucrar riesgo
al feto sin ser
directamente
teratognicos.

Clasificacin FDA

Clasificacin ADEC

Clasificacin FASS
En estudios
experimentales en
animales se ha
encontrado un aumento
en la frecuencia de
lesiones fetales o de otras
alteraciones del proceso
reproductivo de
significancia incierta en
humanos. Estos hallazgos
son los sealados para
drogas en esta categora.

Clasificacin FDA

Clasificacin
ADEC

Clasificacin FASS

Hay evidencia positiva

de riesgo fetal en
humanos pero los
beneficios para su uso
en embarazadas
pueden ser aceptables
haciendo a un lado el
riesgo, por ejemplo en
enfermedades que
ponen en peligro la
vida para las cuales no
existe otras con eficacia
o que ofrezca mayor
seguridad.

Frmacos que han

causado un
aumento en la
incidencia de
malformaciones
fetales en humanos
o dao irreversible.
Estas drogas podran
tener tambin
efectos
farmacolgicos
adversos.

Productos medicinales los

cuales han causado un
aumento en la incidencia de
malformaciones fetales u otros
daos permanentes en
humanos o aquellos que sobre
las bases de estudios de
toxicidad reproductiva se
sospecha que pueden
hacerlo.
Esta categora comprende
frmacos con efectos
teratognicos primarios que
pueden ser nocivos directa o
indirectamente sobre el feto.

Clasificacin FDA

Clasificacin ADEC

Los estudios en animales

o en humanos han
demostrado
anormalidades fetales o
hay evidencia de riesgo
fetal basado en la
experiencia humana o
ambos; el riesgo del uso
del frmaco en el
embarazo claramente
sobrepasa los beneficios.
El frmaco est
contraindicado en el
embarazo o en aquellas
que deseen
embarazarse

Los frmacos que

tiene un alto riesgo de
causar dao
permanente en el feto
que deberan no
usarse en el embarazo
o cuando haya la
posibilidad de ello.

Clasificacin FASS

FDA ADEC FASS

Estradiol

B1

B2

Existen datos de teratogenia animal, pero

no en humanos

Anticonceptivos
orales

B3

B3

Clomifeno

B3

B3

Triazolam

Algunos reportes han asociado el uso con

varios defectos, en particular con cambios
en el desarrollo de rganos sexuales. Sin
embargo dos meta-anlisis no muestran
aumento de malformaciones genitales,
generales o externas.
Escasa informacin en humanos, no hay
estudios mostrando algn aumento en el
riesgo de malformaciones al utilizarlo
durante embarazo
No hay estudios epidemiolgicos sobre su
uso durante el embarazo. Sin embargo,
una meta-anlisis no muestra aumento del
riesgo
despus
del
uso
de
benzodiacepinas en primer trimestre.

FDA

ADEC FASS

Misoprostol

Norestistero
na

Etretinoina

Danazol

Estudios de serie de casos o casos control

muestran aumento del riesgo de
Sndrome de Moebius consecuencia de
su uso como abortivo.
Teratogenicidad animal. Masculinizacin
defecto femenino

Potente
teratgeno
en
animales.
Reportes de caso y series de casos
asociados al uso con aumento de riesgo
en CNS, o lesiones craneofaciales,
cardiovasculares u otros defectos
Reporte
de
casos
y
estudios
retrospectivos asociados a exposicin en
tero
de
pseudohermafroditismo
femenino

1) Cul sistema prefiere o es ms til ?

2) Cul es la utilidad prctica de dichos
sistemas?
3) Recomendara un sistema mexicano?
Podramos pensar en un grupo de
asesores farmacologos?
Participacin de Industria , Academia y
Autoridades?

 Estos

mtodos se refieren a estudios de

reproductividad animal y sobre toxicidad
en el desarrollo fetal.

Tambin

incluyen estudios clnicos

aleatorizados, los cuales tienen una
aplicacin muy limitada por realizarse en
el embarazo.

Los estudios de toxicidad reproductiva y en

el desarrollo se conducen en especies
animales seleccionadas que proporcionan
la primera fuente de informacin acerca
del riesgo potencial.

Sobre las bases de una evaluacin global

una droga novedosa puede introducirse al
mercado con el consuelo de que no se
encontraron datos nocivos en animales.

Sin embargo hay una gran diferencia en la

sensibilidad y comparabilidad humana con
las diferentes especies animales que se
seleccionan para dichas pruebas.
Fundamentalmente en la dosis, la va de
administracin y el metabolismo del
modelo animal en relacin al humano.

Por estas razones hay limitaciones en el

valor predictivo de estos estudios
preclnicos para la exposicin durante el
embarazo.

Los estudios clnicos son el segundo

mtodo adicional para evaluar la
seguridad. Por razones ticas obvias, la
embarazada no puede ser reclutada
durante ellos en las fases de desarrollo
de los medicamentos.

Una vez que el producto ha sido introducido en el

mercado, existen 8 fuentes que pueden proporcionarnos
datos observacionales relacionados al embarazo:
1.
2.
3.

4.
5.
6.

7.
8.

Reporte de datos clnicos

Sistemas centralizados de reporte de eventos adversos
Registro de exposicin a frmacos durante el embarazo
Sistemas de vigilancia o monitoreo de defectos del
nacimiento
Estudios caso-control de defectos al nacimiento
Estudios de grandes cohortes
Estudios de pequeas cohortes
Estudios de vnculo de bases de datos

1. Reportes de casos clnicos

Se refiere a reportes publicados en la literatura
mdica que puedan delinear un fenotipo de un
infante afectado nacido de una madre expuesta
a una especfica medicacin prenatal
Estos reportes son espontneos y por ello pueden
involucrar al investigador en sesgos en su
publicacin
En general se desconoce el denominador de los
embarazos expuestos, que resultaron o no con
infantes de una malformacin especfica.

2. Sistemas centralizados de reporte de eventos

adversos
Mtodo

sistemtico para la acumulacin de reportes de

casos provenientes de diversas fuentes: fabricantes,
distribuidores, consumidores y pacientes o de publicaciones
cientficas, todo ello relacionado a exposicin prenatal a
frmacos.
La FDA recibe tambin informacin del programa
MedWatch
Ventajas de tales sistemas, es la acumulacin de reportes
provenientes de diferentes informantes. En general no
identifican nuevos teratognicos. Recursos tiles para
explorar caractersticas especficas que rodean a los
embarazos afectados.

Ejemplo clsico: fetopata originada por los

inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (displasia tubular renal e hipocalvaria)
asociada a la administracin en el segundo o
tercer trimestre.

Tambin una de sus limitaciones es la

espontaneidad de la informacin que puede
involucrar sesgos en el tipo y nmero de eventos
reportados, as como una disminucin en la
motivacin para reportarlos sobre productos que
tienen mucho tiempo en el mercado.

3. Registro sobre exposicin a frmacos

durante el embarazo

Mtodo para evaluar la seguridad durante el

embarazo que data desde el registro sueco
establecido para el litio en 1962.

Registros similares se han reportado para el

aciclovir y la fluoxetina.

Tambin

son reportes espontneos de embarazos

expuestos a un frmaco. La captacin tanto de la
exposicin como de los resultados en el recin
nacido se obtienen a travs de los mdicos, sin
embargo en algunos casos es la madre quien lo
hace.

Aunque

los resultados del parto se colectan

retrospectivamente, este tipo de registros tambin
identifican y siguen a embarazadas en forma
prospectiva y colecta la exposicin completa,
alguna otra informacin y,desde luego, el
resultado final.

Puede ser usado para acumular reportes

prospectivos que proporcionan buena calidad en
la informacin referente a la asociacin temporal
entre la exposicin y los resultados del embarazo.
Proporcionan un denominador definido de mujeres
expuestas que facilitan la comparacin de la
frecuencia de las anomalaS congnitas en relacin
al grupo de referencia.

Estos registros tienen la capacidad para detectar

incrementos significativos en la frecuencia global
de una anomala congnita mayor, que es
evidente al nacimiento en relacin a la prevalencia
global de la misma en la poblacin general

Existe particular preocupacin en que la mayora de los

agentes teratognicos en humanos estn asociados
con un aumento en el riesgo de modelos especficos
de defectos al nacimiento, ms que un incremento en
todos los defectos al nacimiento.

Por eso una funcin importante de estos registros es

generar hiptesis sobre las bases de la deteccin de
una seal cuando hay un mayor nmero de
malformaciones especficas, lo cual hace que se
requieran estudios adicionales para refutar o confirmar
esta seal.

Limitaciones de los registros tradicionales

durante el embarazo.
1.
2.

3.

Dificultad para identificar un grupo comparativo

apropiado
Diseos de registro, que involucran mltiples
drogas usadas para la misma enfermedad,
pueden causar problemas al comparar la
exposicin a la droga en estudio con la
exposicin a otros frmacos prescritos para la
misma enfermedad.
Comparar los resultados de la administracin de
un frmaco en el primer trimestre del embarazo
contra administraciones en segundo o tercer
trimestres.

4. Los registros dependen de una variedad de

proveedores de la salud y/o de las madres
involucradas en el reporte de los resultados
de su embarazo, adems en algunos casos
hay dificultad para reconocer fcilmente
efectos teratognicos tales como el
sndrome alcohlico fetal o alteraciones
estructurales menores relacionadas a la
embriopata por anticonvulsivos.

4. Sistemas de vigilancia o monitoreo de

defectos al momento del nacimiento
Diseados para proporcionar identificacin basada
en la poblacin o a nivel hospitalario de anomalas
congnitas, para medir tendencias o para responder
a inusuales grupos de eventos. Esto significa que si
hay una tendencia en la prevalencia de ciertos
defectos o aparecen grupos de los mismos en
tiempos cortos con modelos inusuales que coincidan
con el uso masivo de una nueva medicacin.

5. Estudios caso control de defectos al

nacimiento

Se clasifica en dos grupos:

Diseo clsico de casos control para prueba de

hiptesis.

Vigilancia de casos control para frmacos que

inducen malformaciones congnitas.

En el primer caso, el diseo de casos y controles est

identificado con el especfico intento de medir la
asociacin entre un factor de riesgo y un defecto
especfico al nacimiento o de un grupo de defectos.

El segundo. vigilancia de caso control no est basado

en una predefinicin de la hiptesis,sino est
enfocado a la concurrencia de un amplio rango de
exposiciones e informacin potencialmente confusa
para casos de malformaciones y controles en un
determinado nmero de tiempo, para crear un gran
almacn de datos disponibles para probar mltiples
hiptesis .

 Esta

forma de vigilancia caso-control fue la que

fundament el efecto protector de la
administracin antenatal del cido flico para
reducir la incidencia de defectos del tubo neural.

Limitaciones

de estudios caso-control estn

relacionados a la coleccin de datos retrospectivos
y a la seleccin de controles. Por ejemplo,
entrevistas maternas conducidas meses despus de
terminar el embarazo aumenta la posibilidad,
aunque es controversial, de limitada informacin de
la medicacin en los primeros meses del embarazo.

Adems

el potencial para diferenciar serios

sesgos entre las mujeres con infantes con
malformaciones en relacin a mujeres controles
sin malformaciones tambin ha sido citado.

Debido

a que los programas de vigilancia caso

control estn en desarrollo tienen el potencial
de reconocer una asociacin con
medicaciones recientemente lanzadas al
mercado, sin embargo esto puede tener una
sensibilidad limitada.

6. Grandes estudios de cohortes

Son estudios basados en la poblacin general u

hospitalaria o efectuados por compaas
aseguradoras.Son de duracin limitada.

Estos estudios tienen la ventaja de ser muestras de

tamao grande y representativo, adems son
prospectivos obtienen una serie de datos inclusive
la relacionado a informacin que confunde as
como la habilidad para colectar la informacin al
trmino del embarazo, adems estos estudios
pueden analizar mltiples hiptesis que no
necesitan ser formuladas a priori.

Como desventaja tienen poder

inadecuado para detectar asociaciones
leves o moderadas con cualesquiera de las
malformaciones congnitas mayores y la
mayora de los frmacos comnmente
utilizados, debido al relativamente
pequeo nmero de mujeres expuestas a
la mayora de las medicaciones especficas
de inters.

7. Pequeos estudios de cohorte

Enfocados sobre medicaciones especficas.

Lo ms conocido es lo efectuado por

Teratology Information Services tanto en
Norteamrica con en Amrica.

8. Estudios de unin o liga de base de datos

Con los avances tecnolgicos esto puede ofrecer
las ventajas de grandes estudios de cohortes con
menos costo. En la base de datos de Medicare de
Michigan los programas de salud gubernamentales
dentro de los cuales estn los registros de las
prescripciones maternas pueden ser ligados a los
registros peditricos para identificar nios nacidos
con o sin anormalidades congnitas. Esto se puede
efectuar en pases donde los servicios de salud son
universales y estn estandarizados.

En Mxico donde nos encontramos?

Qu propuestas tenemos?
Cmo esta la educacin en las
Facultades
Quin debe empezar,la Academia, la
autoridad sanitaria o la industria?