Historia del Transplante

Cuando la ficcin supera

a la Realidad

GANESHA

Shiv abandon su hogar cuando Prvati su esposa estaba embarazada. Al

volver despus de un tiempo tuvo una disputa con su hijo, asesinndolo sin
saber que haba matado a su propio vstago. Prvati a consecuencia de ese
acto, qued sumamente afligida. Entonces Shiv le prometi sustituir la
cabeza del recin nacido con la del primer beb que no estuviera en el regazo
de su madre. El nico ser vivo que cumpla los requisitos fue el elefante, ya
que este deja a sus cras solas.

Publish or Perish
Cuando la realidad exigente
termina en el fraude

El Fraude del Dr. William T. Summerlin

En trabajo al lado del famoso inmunlogo
Robert A. Good y declarando en el Congreso
Americano de la Socidad de Cancer que
habia logrado un mtodo por el que despus
de un perodo de cultivo de piel humana 4 a
6 semanas era transplantable sin rechazo,
gracias a su desarrollo. Para probarlo
transplant piel de ratones negros a ratones
blancos sin evidencia de rechazo.

Bases Inmunolgicas
del Rechazo del Injerto

NOBELES SOBRE TRANSPLANTES

1960

Peter Brian Medawar (1915-1987)

Tolerancia adquirida en
transplante

1960

Frank Macfalane Burnet (18991985)

Tolerancia/teora seleccin
clonal

1980

George D. Snell (1903-1996)

MHC ratn

1980

Jean Dausset (1916 2009)

MHC humanos

1980

Baruj Benacerraf (1920 - 2011)

1990

Joseph E. Murray (1919 - )

MHC, respuesta inmune y

alorreconocimiento
Trasplante renal

1990

E. Donnall Thomas (1920 - )

Trasplante de mdula sea

1996

Rolf M. Zinkernagel (1944 - ).

Restriccin antignica por

MHC para TcR

1996

Peter C. Doherty (1940 - ).

Restriccin antignica por

MHC para TcR

Bases Inmunolgicas del Rechazo del Injerto

El grado de respuesta inmune a un injerto vara con el tipo de injerto . Los
siguientes trminos se usan para indicar diferentes tipos de trasplantes :
Autoinjerto: es el transplante de tejidos de un sitio del cuerpo a otro en el mismo
individuo . Transferencia de la piel sana de un rea quemada en pacientes
quemados y el uso de los vasos sanguneos saludables para reemplazar arterias
coronarias bloqueadas son ejemplos del uso de autoinjertos usados con frecuencia.
Isoinjerto : es el tejido transferido entre individuos genticamente idnticos . En las
cepas puras de ratones , un injerto iso se puede realizar desde un ratn a otro ratn
singnico . En los seres humanos , un injerto iso se puede realizar entre gemelos
genticamente idnticos ( monocigticos) .
Aloinjerto : es tejido transferido entre genticamente diferentes miembros de la
misma especie. En ratones , un aloinjerto se lleva a cabo mediante la transferencia
de tejido o un rgano de una cepa a otra . En los seres humanos , los injertos de
rganos de un individuo a otro son los aloinjertos menos que el donante y el receptor
son gemelos idnticos.
Xenoinjerto : es tejido transferido entre diferentes especies (por ejemplo , el injerto
de un corazn de babuino en un ser humano ) . Debido a una escasez significativa
de los rganos donados , cra de animales para el propsito especfico de servir
como donantes de rganos en humanos es considerado grave.

RECHAZO DEL TRANSPLANTE ES UNA RESPUESTA INMUNE

INJERTO
PIEL

RECHAZO
INJERTO
DIA 3

RECHAZO
INJERTO
DIA 10

ACEPTADO!!!!

RECHAZO!!!!

Celulas T juegan un papel clave en el

Rechazo del Aloinjerto.
Por ejemplo, los ratones desnudos, los cuales carecen de timo y
consecuentemente de celulas T funcionales, se encontro que eran
incapaces de rechazar aloinjertos; de hecho estos ratones tambien
pueden aceptar xenotransplantes.

Rechazo del Transplante

El rechazo del injerto depende de reconocimiento de
acogida el tejido injertado como forneo extrao.
(Hipotesis del Leucocito pasajero).
Los antgenos responsables de tal rechazo son las
molculas (antgenos) del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC) que expresa antgenos
en los leucocitos denominados el HLA.
El rechazo es un proceso complejo en el que tanto la
inmunidad mediada por clulas y anticuerpos
circulantes juegan un papel.

Las contribuciones relativas de estos dos

mecanismos para el rechazo varan entre los injertos
y se reflejan a menudo en las caractersticas
histolgicas de los rganos rechazados.

Que es Inmunotolerancia?

Nuestros cuerpos hacen todo lo posible para

mantener la "tolerancia inmunolgica" a nuestras
clulas y tejidos. Entonces, qu es exactamente
INMUNOTOLERANCIA? Simplemente, es cuando
el sistema inmunolgico pasa por alto, o no
reacciona frente a una protena, clula o tejido
NO PROPIO. Cuando las clulas inmunes se estn
desarrollando, se les ensea a distinguir la
diferencia entre las cosas que son propias y las
cosas que no lo son. De esta manera, nuestras
propias clulas y tejidos no son atacados,
mientras que los virus y las bacterias que
representan una amenaza para la salud deben ser
destruidos.

Tolerancia Inmunolgica
Estado de no respuesta especifica inducido por
exposicion a epitopes antigenicos.
Tolerancia a lo propio es inicialmente inducida
durante la vida embrionaria, y es mantenida por
el antigeno
Tolerancia occure en celulas T y B.
Existen multiples mecanismos de tolerancia.

Mecanismos de Tolerancia
Inmunolgica
Tolerancia Central a traves de la Deleccin Clonal
Clonas de celulas que tienen receptores para antigenos propios
son delectados durante el desarrollo.

Tolerancia Periferica
Anergia Clonal falla de la APC para enviar una segunda seal
durante la presentacion antigenica. (ej: interaccion B7-CD28)
Supresion de las respuestas puede occurrir por produccion de
celulas T regulatorias que inhiben la respuesta inmune a antigenos
propios. (ej: TGF- , IL10 y citocinas Th1, Th2 vs Tr)

Ignorancia a algunos antigenos propios que pueden tambien existir

Tolerancia Central

TCR
y correceptor

CD4

CD3
d e ge

fuera
- -+ +-

dentro
Seal de
transduccion
(con ITAMs)

Fyn

Lck
CD3 z

TCR
a

CD4

CD3
d e ge

- -+ +ZAP70

ACTIVACION!

CD3 z

Lck

T Cell Receptor
activation (cont)

CD4

CD3
ge
d e

Ca++

LAT

CRAC
-

-+

+-

DAG RasGRP RAS

PIP2
ZAP70

Plcg

PKC
GTP

Lck

Ca++

Ca++ ++
Ca
++
Ca
++
Ca

CD3 z

GDP

IP3

ACTIVATION!

Raf-1
[Ca++]i

calcineurin

IP3
receptor

Ca++

NFAT

NFAT

MEK

Endoplasmic reticulum

PO4
nucleus
NFAT

Fos/Jun

IL-2 gene

MAPK
Immediate early genes
Jun/Fos

CD22

Reconocimiento
Antigenico

BCR
Ig
a b

fuera
+

dentro

Seal de
transduccin
(con ITAMs)

syk
Lyn
Blk
Hck
Fyn
Lck

ACTIVACION!

Hiptesis de las dos seales para la

activacin de la Clula T
Seal 1
MHC II

Clula
Dendrtica
Madura
APC B7

TCR

Clula
TH T
Activada
cell
CD28

Seal 2

Hiptesis del Mecanismo de Tolerancia

en Clula T maduras.
Seal 1

Clula B en
Reposo
APC

Celula T
TH0 cell
Tolerante

CD28

Tolerancia (anergia o apoptosis)

Perdida de la segunda seal 2

CD11a/18
(LFA-1)

(ICAM-1)

CD40
CD70

CEL B

CD54

CD79b
sIgM
CD79a
CD22
CD72
MHC II
CD58
CD59

CD80
B70/B7-2
CD54
CD106
(VCAM)

CD26

CD40L
(gp39)

CD27
CD45RO
CD5
CD4
CD3/TCR
CD2

CD28
CTLA-4
CD43
CD11a/18
CD49d/29
(VLA-4)

CEL T

Department of Microbiology & Immunology, UTMB

Receptores, Correceptores, Coestimulatores, y Molculas de

Adhesin durante la Interaccin Clula T-B

Vas de la Tolerancia Perifrica

APC

APC

Late in the response...

B7

MHC/peptide

CD28

TCR
+

B7
CD28

Ag signal +
costimulation
CTLA4
sequestered

T cell
downregulation
late in
response

T cell activation
nucleus

CTLA4
on surface

CTLA4 signaling
turns response off
nucleus

MODELOS QUE NOS

AYUDAN A
ENTENDER LA
REGULACION
INMUNE

J. Exp. Med. (1985) Volume 162 Nov. , pp 1683-1694

Que tan complejo es el sistema inmune?

Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL.

Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to
profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol.
1986;136:23482357.

Human Th1 and Th2 subsets: doubt no more.

Sergio Romagnani
Immunol-Today. 1991 Aug; 12(8): 256-7

IL-12
(+) IFN-g

Linfocitos CD4+
TCR a/b
Precursor
CD4+

Thp

Th1

IL-2,IL-4
IFN-g

Thp

(-) IL-4

Th0
(+) IL-4

IL-2

IL-2
LT
IFN-

IL-2

Paradigma de las subpoblaciones linfocitarias

Th2
(-) IFN-g

IL-4*
IL-5*
IL-6
IL-9
IL-10
IL-13*

Balance Inmune
TH-1

TH-2

IL-12
(+) IFN-g

Linfocitos CD4+
TCR a/b
IL-2,IL-4
IFN-g

Precursor
CD4+

Thp

Th1
(-) IL-4

TGF-b

Th0

Thp

Th3

IL-2

Tr1
Tr
IL-10
TGF-b

CD4+
CD25+

Th17

Auto
Inmunidad

Suprimer Th1
y Th2

IL-4*
IL-5*
Th2
IL-6
(-) IFN-g IL-9
IL-10
IL-13*
Th9
IL-25
Hipers.
IL-31
Alergica
(+) IL-4

IL-2

IL-2
LT
IFN-g

Regulacin Th1/Th2 x Treg

Treg

Celulas T
Regulatorias
Produccin de
IL-10 o TGF-beta

Clula Treg

Clula T
No respuesta
Funcional
(Anergia)

Nature Review Immunology (2012), Vol 12: pp417-430

Nature Review Immunology (2012), Vol 12: pp417-430

Nature Review Immunology (2012), Vol 12: pp417-430

Una nueva regulacin Th1/Th2,9 x

TregxTh17?

Th17

Una nueva regulacin Th1/Th17 x

TregxTh2,9,Cels Tf?

Dos ejemplos exitosos de

Inmunotolerancia

El Embarazo y las
Neoplasias

El feto semi-alogenico

Medawar & Billingham, Nature, 1953

Cuatro hiptesis:
El feto pierde la inmunogenicidad
Disminucin significativa de la respuesta
inmune durante la gestacin.
El tero es un sitio inmunoprivilegiado
Barrera inmune elaborada por la placenta:
Tolerancia a un feto semi-alognico por un sistema
inmune materno parece principalmente un mecanismo
activo:
El tejido fetal previene desde el inicio su reconocimeinto
como tejido foraneo y/o es rechazado por el sistema
inmune materno.

Hiptesis que explicaran la

Tolerancia materna al Feto.

HLA/HLA-G expresado por el trofoblasto

El balance Th1/Th2
Las celulas regulatorias T CD4+CD25+
Otros

El Factor inhibidor de Leucemia (LIF)

Indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO)
Macrofagos supresores
Hormonas
CD95 y sus ligandos
Anexina II
Baja actividad del complemento
Antigenos trofoblasticos ocultos

(Thellin et al, Current Opinion of Immunology 2000)

Los HLA clsicos de Clase IA son moleculas

altamente polimorficas

HLA-A10
HLA-B12
HLA-Cw5

HLA-A3
HLA-B5
HLA-Cw7

HLA-A23
HLA-B12
HLA-Cw1

HLA-A11
HLA-B16
HLA-Cw8

HLA-A25
HLA-B40
HLA-Cw2

HLA-A26
HLA-B8
HLA-Cw5

HLA-A2
HLA-B27
HLA-Cw6

HLA-A28
HLA-B17
HLA-Cw5

HLA-A19
HLA-B14
HLA-Cw8

HLA-A19
HLA-B15
HLA-Cw2

HLA-A25
HLA-B12
HLA-Cw1

HLA-A24
HLA-B8
HLA-Cw4

Los HLA no clsicos de Clase IB son

molculas casi monomrficas

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA-G
HLA-E
HLA-F

HLA en el Embarazo
Placenta HLA clase Ib
HLA-Gm, -Em, -Fm, -Cm
HLA-Gp, -Ep, -Fp, -Cp

Madre HLA clase Ia

HLA-Am, -Bm, -Cm
HLA-Am, -Bm, -Cm

Human Leucocyte Antigen (HLA) system

Major Histocompatibility Complex (MHC)

DP

DQ DR

class II

Feto HLA clase Ia

B C

class III

A G F

class I

Cromosoma 6

HLA-Am, -Bm, -Cm

HLA-Ap, -Bp, -Cp

HLA clase Ia y II (-A, -B, -C, -DR etc): alto polimorfismo

m = materno
p = paterno

HLA clase Ib (-G, -E, -F): monomorfica

El cementerio de los medicamentos para el

Transplante

58

Que atributos debe tener un IS

ideal
Selectivo con novedoso mecanismo para
bloquear tanto clulas T y B
No nefrotxico
No favorezca la malignidad
No agrave los factores de riesgo CV
Mejore el cumplimiento

Agentes Biolgicos en
Ensayos Clnicos
Belatacept: bloqueador de la Coestimulacin
(CD80-86).
Alefacept: anti-CD2

Las clulas T requiren de la Coestimulacin

para su Activacin
CD80/86-CD28 es la ms importante va de coestimulacin*
Seal 2
Coestimulacin
entre ligantes

Seal 1
Antgeno activa al
receptor de la
celula T
*Existen otras vias de coestimulatorias que tambien cumplen este papel

Produccin de
Citocinas
Proliferacin
de las clulas T

APC=celulas presentadora antigenica

Las clulas T requiren de la Coestimulacin

para su Activacin
Solamente seal de TCR = no activacin
No Seal 2

Solamente Seal 1

No produccin
de Citocinas
No divisin
celular.
Se convierte en
anrgica
Sufre apoptosis

APC=antigen-presenting cell; TCR=T-cell receptor; MHC=major histocompatibility complex

62

CTLA4 regula negativamente la activacin de Clulas T

La expresion de CTLA4 (CD152) es
inducida por activacion de la celula T

CTLA4 se une a CD80/86 con mayor

avidez que CD28

CTLA4 es estructuralmente similar a

CD28

CTLA4 regula negativamente la

activacin de clulas T

Los primeros estudios preclnicos de

Transplante utilizaron CTLA4Ig para bloquear la
co-estimulacin B7-CD28

64

Belatacept potente y selectivamente

Bloquea la Activacin de las Clulas T
Belatacept (LEA29Y)
Bloqueador selectivo de la coestimulacin

No divisin
celular
No produccin
de Citocinas.
Anergia
Apoptosis

Percentage FOXP3/CD3
Tasa de FOXP3+ en celulas CD3+ en biopsias renales en
pacientes con rechazo
67

Alefacept
Alefacept es una
fusion dimerica de
la proteina receptor
LFA3 unida a la
porcion Fc de la
IgG1 humana.
Disponible en
formulacion IV e IM.
Aprobada para uso
en psoriasis.

68

Alefacept: la Molcula
LFA-3-IgG1humana, protena de fusin.
LFA-3 se une a la porcin de CD2 sobre los
linfocitos T, bloquea la interaccin entre LFA-3 y
CD2, interfiriendo con la activacin de clulas T.

Vincenti F, Kirk AD. Am J Transplant. 2008;8:1972-1981.

Mecanismo de Accin de Alefacept

Ellis CN, et al. N Engl J Med. 2001;345:248.

70

Terapias Emergentes para el

Rechazo Humoral
Eculizumab
Anticuerpo Humanizado anti-C5 mAb (Soliris)

Inhibidor del Proteosomas

Bortezomib (Velcade)

Conclusin
Un regimen ideal de inmunosupresin
no existe an.
Muchos agentes, molculas pequeas
y agentes biolgicos que tienen
blancos en nuevas vas estan en
ensayo clnico.
Terapias mas efectivas estan
emergiendo contra clulas B/clulas
plasmticas y anticuerpos HLA.
72

"La imaginacin es ms importante que el conocimiento,

porque es infinita". - Albert Einstein