Anda di halaman 1dari 39

Nasal Drug Delivery System

Tugas Teknologi Sediaan Lepas Terkendali

Disusun Oleh :
Kelompok 4
Ayun Erwina Arifianti 0806327723
Dian Rahma Bakti

0806321146

Elphina Rolanda

0806327780

Merrie Natalia

0806327881

Ester Junita Sinaga

0806398133

Evelina

0806398146

Suci Syafitri Utami

0806398751

Wenny Silvia Marinda 0806398801

DEPARTEMEN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS INDONESIA
DEPOK
2011

KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkat dan
rahmat-Nya makalah yang berjudul Nasal Drug Delivery System ini dapat selesai dengan
tepat waktu. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada berbagai pihak yang telah
membantu dalam penyusunan makalah ini.
Makalah ini disusun untuk pemenuhan tugas mata kuliah Teknologi Sediaan Lepas
Terkendali yang diberikan oleh Dosen Pembimbing Dr. Silvia Surini M.Pharm.Sc. Makalah
ini dibuat agar dapat memberikan informasi yang jelas tentang sediaan dengan

rute

pemberian nasal.
Penulis berharap agar makalah ini dapat memberikan manfaat bagi para pembaca.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna, untuk itu kami
mengharapkan saran dan kritik dari pembaca agar bisa lebih baik lagi pada pembuatan
makalah-makalah berikutnya. Terima Kasih.

.
Depok, 3 Oktober 2011

Penyusun

DAFTAR ISI
Kata Pengantar ................................................................................................................. 2
Daftar Isi ......3
BAB I PENDAHULUAN
I.1

Latar Belakang....5

I.2

Rumusan Masalah..5

I.3

Tujuan Penulisan....6

I.4

Metode Penulisan....6

I.5

Sistematika Penulisan.....6

BAB II ISI
II.1 Anatomi dan Fisiologi Hidung...............................................................................8
II.1.1 Anatomi Hidung.....................................................................................8
II.1.2. Fisiologi Hidung...................................................................................10

II.2. Sistem Mukosiliar.................................................................................................10


II.2.1. Histologi Mukosa.................................................................................10
II.2.2. Epitel.....................................................................................................10
II.2.3. Palut Lendir.........................................................................................11
II.2.4. Membrana Basalis...............................................................................12
II.2.5. Lamina Propria....................................................................................12
II.3. Transportasi Mukosiliar.....................................................................................13
II.4. Teknologi Sediaan Nasal.....................................................................................14
II.5. Teknologi Terbaru dalam Sistem Penghantaran Nasal...................................19
II.6. Keuntungan dan Kerugian dari Penyampaian Obat Nasal..............................25
II.6.1. Keuntungan..........................................................................................25
II.6.2. Kerugian...............................................................................................26

II.7.

Pengaruh Formulasi terhadap Bioavailabilitas Obat Melalui Nasal...........27


II.7.1. Faktor Fisikokimia yang Berhubungan dengan
II.7.2.

Obat.................27

Konsentrasi........................................................................................28
3

II.7.3.

Faktor Terkait dengan Bentuk Sediaan.........................................28

II.7.4.

Faktor Formulasi Lainnya.....................................................,,,,,.....29

II.8. Contoh-contoh Sistem Penyampaian Obat secara Intranasal..........................31

BAB III

PENUTUP

III.1 Kesimpulan....38
III.2 Saran......38
Daftar Pustaka....39

BAB I
PENDAHULUAN

I.1

Latar Belakang
Hidung mempunyai tugas menyaring udara dari segala macam debu yang masuk ke
dalam melalui hidung. Tanpa penyaringan ini mungkin debu ini dapat mencapai paruparu. Bagian depan dari rongga hidung terdapat rambut hidung yang berfungsi menahan
butiran debu kasar, sedangkan debu halus dan bakteri menempel pada mukosa hidung.
Dalam rongga hidung udara dihangatkan sehingga terjadi kelembaban tertentu.

Mukosa hidung tertutup oleh suatu lapisan yang disebut epitel respirateris yang terdiri
dari sel-sel rambut getar dan sel leher. Sel-sel rambut getar ini mengeluarkan lendir
yang tersebar rata sehingga merupakan suatu lapisan tipis yang melapisi mukosa hidung
dimana debu dan bakteri ditahan dan melekat. Debu dan bakteri melekat ini tiap kali
dikeluarkan ke arah berlawanan dengan jurusan tenggorokan. Yang mendorong adalah
rambut getar hidung dimana getarannya selalu mengarah keluar. Gerakannya speerti
cambuk, jadi selalu mencambuk keluar, dengan demikian bagian yang lebih dalam dari
lapisan bulu getar ini selalu bersih dan steril. Biasanya pada pagi hari hal ini dapat
dicapai.

Obat yang digunakan pasien menghasilkan efek tertentu yang dihasilkan oleh interaksi
obat dengan reseptor tertentu. Setiap bentuk sediaan obat mempunyai keuntungan dan
kerugian masing-masing. Dengan penjelasan sepintas tersebut diatas dapat dengan
mudah dipahami, bahwa segala sesuatu yang masuk (khusussnya obat) ke dalam hidung
memiliki parameter-parameter yang harus dipenuhi.

I.2

Perumusan Masalah
1. Bagainana anatomi fisiologis dari hidung?
2. Apa saja yang termasuk dalam sistem mukosiliar?
3. Apa yang dimaksud dengan transportasi mukosiliar?
4. Bagaimana teknologi sediaan nasal baik pada saat ini maupun yang sedang dalam
perkembangan?
5. Apa saja dalam faktor formulasi yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat
melalui nasal?
5

I.3

Tujuan Penulisan
Tujuan dari penulisan makalah ini adalah untuk memberikan informasi kepada pembaca
tentang anatomi fisiologis nasal, teknologi sediaan dengan rute pemberian nasal dan
kelebihan serta kekurangan sediaan dengan rute pemberian nasal.

I.4

Metode Penelitian
Metode penelitian yang penulis terapkan dalam pembuatan makalah ini adalah
menggunakan metode pencarian informasi melalui studi putaka, yaitu dengan membaca
buku-buku dan literatur yang berkaitan dengan sediaan nasal. Selain itu kami juga
mencari informasi melalui media internet.

I.5

Sistematika Penulisan
Kata Pengantar
Bab I Pendahuluan
1.1 Latar Belakang Masalah
1.2 Perumusan Masalah
1.3 Tujuan Penulisan
1.4 Metode Penelitian
1.5 Sistematik penulisan
Bab II Isi
II.1

Anatomi dan Fisiologi Hidung


II.1.1 Anatomi Hidung
II.1.2. Fisiologi Hidung

II.2.

Sistem Mukosiliar
II.2.1. Histologi Mukosa
II.2.2. Epitel
II.2.3. Palut Lendir
II.2.4. Membrana Basalis
II.2.5. Lamina Propria

II.3.

Transportasi Mukosiliar

II.4.

Teknologi Sediaan Nasal

II.5.

Keuntungan dan Kerugian dari Sistem Pengantaran Nasal


II.5.1. Keuntungan
II.2.2. Kerugian
6

II.6.

Teknologi yang Ada Saat Ini pada Sistem Penghantaran Nasal

II.7.

Teknologi Terbaru dalam Sistem Penghantaran Nasal

II.8.

Keuntungan dan Kerugian dari Penyampaian Obat Nasal


II.8.1. Keuntungan
II.8.2. Kerugian

II.9.

Contoh-contoh Sistem Penyampaian Obat secara Intranasal

II.10. Pengaruh Formulasi terhadap Bioavailabilitas Obat Melalui Nasal


II.10.1. Faktor Fisikokimia yang Berhubungan dengan
II.10.2.

Konsentrasi

II.10.3.

Faktor Terkait dengan Bentuk Sediaan

II.10.4.

Faktor Formulasi Lainnya

Bab III Kesimpulan dan Saran


Daftar Pustaka

Obat

BAB II
ISI

II.1. Anatomi dan Fisiologi Hidung


II.1.1. Anatomi Hidung
Segala sesuatu yang masuk (khususnya obat) ke dalam hidung secara sengaja tidak
boleh menghalangi fungsi dari rambut getar. Harga pH lapisan lendir sekitar 5,5-5,6
pada orang dewasa, sedangkan pada anak-anak 5-6,7 pada pH kurang dari 6,5
biasanya tidak diketemukan bakteri dan bila lebih dari 6,5 mulai ada bakteri. Bila
kedinginan pH lendir hidung akan cenderung naik, sebaliknya bila kepanasan
cenderung pH menurun. Pada waktu flu, pH lendir alkalis, sehingga teori sebenarnya
dapat disembuhkan dengan mudah dengan cara menurunkan pHnya, yaitu kearah
asam. Jadi pemberian obat dengan tujuan mengembalikan kondisi normal dari rongga
hidung akan menolong.
Rongga hidung dibagi septum menjadi 2 bagian yang simetris. Masing-masing bagian
terdiri dari 4 daerah (nasal vestibule, atrium, respiratory region and olfactory region)
yang dibedakan berdasarkan karakteristik anatomi dan histologi masing-masing.

1. Nasal vestibule
Nasal vestibule terdapat dibagian anterior dari rongga hidung, dan menyediakan area
0,6 cm2. Disini, terdapat rambut hidung yang disebut dengan vibrissae, yang
menyaring partikel2 yang terhirup. Secara histologi, bagian ini dilapisi oleh stratified
squamous dan epitel yang terkeratinisasi dengan adanya kelenjar sebacea .
Karakteristik ini diperlukan untuk menghasilkan tahanan/proteksi yang kuat dalam
melawan senyawa toksik yang berasal dari lingkungan, tetapi pada waktu yang
bersamaan, absorpsi senyawa termasuk obat menjadi sangat sulit pada bagian ini.

2. Atrium
Merupakan daerah intermediet antara nasal vestibule dan daerah respiratori. Bagian
anteriornya dilapisi oleh stratified squamous epithelium dan bagian posteriornya oleh
pseudostratified columnar cells dengan adanya mikrovili.

3. Daerah Respiratory
Bagian ini disebut sebagai konkha, merupakan bagian yang terbesar dari rongga
nasal, dan dibagi menjadi superior, middle, inferior. Struktur ini bertanggung jawab
terhadap pengaturan suhu dan kelembaban udara yang masuk. Mukosa respiratori
merupakan bagian yang penting dalam penghantaran obat intranasal secara sistemik,
membran dasar dan lamina propia. Permukaan bagian ini terdapat mikrovili yang
berperan memperluas daerah absorpsi . Mukus nasal punya beberapa fungsi
fisiologis, seperti mengatur kelembaban dan menghangatkan udara yang masuk,
serta berperan dalam melindungi nasal dari senyawa asing termasuk obat.

4. Daerah Olfactory
Bagian ini terletak pada langit-langit rongga hidung dan memberikan jalur yang
pendek dibawah septum dan dinding lateral. Neuroepitel bagian ini adalah bagian
satu-satunya dari CNS yang secara langsung terekspose ke lingkungan luar. Sama
seperti epitel respiratori, epitelnya juga berupa pseudostratified tetapi mengandung
sel reseptor olfaktori khusus yang penting untuk penciuman. Pada bagian ini terdapat
juga small serous glands (glands of Bowman) yang memproduksi sekret yang
bekerja sebagai pelarut untuk senyawa-senyawa odorous.

II.1.2. Fisiologi hidung


Hidung berfungsi sebagai indra penghidu , menyiapkan udara inhalasi agar dapat
digunakan paru serta fungsi filtrasi. Sebagai fungsi penghidu, hidung memiliki epitel
olfaktorius berlapis semu yang berwarna kecoklatan yang mempunyai tiga macam selsel syaraf

yaitu sel penunjang, sel basal dan sel olfaktorius. Fungsi filtrasi,

memanaskan dan melembabkan udara.

Inspirasi akan melindungi saluran napas dibawahnya dari kerusakan. Partikel yang
besarnya 5-6 mikrometer atau lebih, 85 % -90% disaring didalam hidung.

Fungsi hidung terbagi atas beberapa fungsi utama yaitu :


(1)Sebagai jalan nafas
(2) Alat pengatur kondisi udara
(3) Penyaring udara
(4) Sebagai indra penghidu
(5) Untuk resonansi suara
(6) Turut membantu proses bicara
(7) Reflek nasal

II.2. Sistem Mukosiliar


II.2.1. Histologi Mukosa
Luas permukaan kurang lebih 150 cm2 dan total volumenya sekitar 15 ml. Sebagian
besar dilapisi oleh mukosa respiratorius. Secara histologis, mukosa hidung terdiri dari
palut lendir (mucous blanket), epitel kolumnar berlapis semu bersilia, membrana
basalis, lamina propria yang terdiri dari lapisan

subepitelial, lapisan media dan

lapisan kelenjar profunda.

II.2.2. Epitel
Epitel mukosa hidung terdiri dari beberapa jenis, yaitu epitel skuamous kompleks
pada vestibulum, epitel transisional terletak tepat di belakang vestibulum dan epitel
kolumnar berlapis semu bersilia pada sebagian mukosa respiratorius. Epitel kolumnar
sebagian besar memiliki silia. Sel-sel bersilia ini memiliki banyak mitokondria yang
sebagian besar berkelompok pada bagian apeks sel. Mitokondria
sumber energi utama sel yang diperlukan untuk kerja silia.
10

ini merupakan

Sel goblet merupakan kelenjar uniseluler yang menghasilkan mukus, sedangkan sel
basal merupakan sel primitif yang merupakan sel bakal dari epitel dan sel goblet. Sel
goblet atau kelenjar mukus merupakan sel tunggal, menghasilkan protein polisakarida
yang membentuk lendir dalam air.

Silia merupakan struktur yang menonjol dari permukaan sel. Bentuknya panjang,
dibungkus oleh membran sel dan bersifat mobile. Jumlah silia dapat mencapai 200
buah pada tiap sel. Panjangnya antara 2-6 m dengan diameter 0,3 m. Struktur silia
terbentuk dari dua mikrotubulus sentral tunggal yang dikelilingi sembilan pasang
mikrotubulus luar. Masingmasing mikrotubulus dihubungkan satu sama lain oleh
bahan elastis yang disebut neksin dan jari-jari radial. Tiap silia tertanam pada badan
basal yang letaknya tepat dibawah permukaan sel. Pola gerakan silia yaitu gerakan
cepat dan tiba-tiba ke salah satu arah (active stroke) dengan ujungnya menyentuh
lapisan mukoid sehingga menggerakan lapisan ini.. Kemudian silia bergerak kembali
lebih lambat dengan ujung tidak mencapai lapisan tadi (recovery stroke). Silia ini
tidak bergerak secara serentak, tetapi berurutan seperti efek domino (metachronical
waves) pada satu area arahnya sama. Gerak silia terjadi karena mikrotubulus saling
meluncur satu sama lainnya. Sumber energinya ATP yang berasal dari mitokondria.

Mikrovilia merupakan penonjolan dengan panjang maksimal 2 m dan diameternya


0,1 m atau 1/3 diameter silia. Mikrovilia tidak bergerak seperti silia. Semua epitel
kolumnar bersilia atau tidak bersilia memiliki mikrovilia pada permukaannya.
Jumlahnya mencapai 300-400 buah tiap sel. Tiap sel panjangnya sama. Mikrovilia
bukan merupakan bakal silia. Mikrovilia merupakan perluasan membran sel, yang
menambah luas permukaan sel. Mikrovilia ini membantu pertukaran cairan dan
elektrolit dari dan ke dalam sel epitel. Dengan demikian mencegah kekeringan
permukaaan sel, sehingga menjaga kelembaban yang lebih baik dibanding dengan sel
epitel gepeng.

II.2.3. Palut lendir


Palut lendir merupakan lembaran yang tipis, lengket dan liat, merupakan bahan yang
disekresikan oleh sel goblet, kelenjar seromukus dan kelenjar lakrimal. Terdiri dari
dua lapisan yaitu lapisan yang menyelimuti batang silia dan mikrovili (sol layer) yang
11

disebut lapisan perisiliar. Lapisan ini lebih tipis dan kurang lengket. Kedua adalah
lapisan superfisial yang lebih kental (gel layer) yang ditembus oleh batang silia bila
sedang tegak sepenuhnya. Lapisan superfisial ini merupakan gumpalan lendir yang
tidak berkesinambungan yang menumpang pada cairan perisiliar dibawahnya. Cairan
perisiliar mengandung glikoprotein mukus, protein serum, protein sekresi dengan
berat molekul rendah. Lapisan ini sangat berperanan penting pada gerakan silia,
karena sebagian besar batang silia berada dalam lapisan ini, sedangkan denyutan silia
terjadi di dalam cairan ini. Lapisan superfisial yang lebih tebal

utamanya

mengandung mukus. Diduga mukoglikoprotein ini yang menangkap partikel


terinhalasi dan dikeluarkan oleh gerakan mukosiliar, menelan dan bersin. Lapisan ini
juga berfungsi sebagai pelindung pada temperatur dingin, kelembaban rendah, gas
atau aerosol yang terinhalasi serta menginaktifkan virus yang terperangkap .

Kedalaman cairan perisiliar sangat penting untuk mengatur interaksi antara silia dan
palut lendir, serta sangat menentukan pengaturan transportasi mukosiliar. Pada lapisan
perisiliar yang dangkal, maka lapisan superfisial yang pekat akan masuk ke dalam
ruang perisiliar. Sebaliknya pada keadaan peningkatan perisiliar, maka ujung silia
tidak akan mencapai lapisan superfiasial yang dapat mengakibatkan kekuatan aktivitas
silia terbatas atau terhenti sama sekali.

II.2.4. Membrana Basalis


Membrana basalis terdiri atas lapisan tipis membran rangkap dibawah epitel. Di
bawah lapisan rangkap ini terdapat lapisan yang lebih tebal yang terdiri dari atas
kolagen dan fibril retikulin.

II.2.5. Lamina Propria


Lamina propria merupakan lapisan dibawah membrana basalis. Lapisan ini dibagi atas
empat bagian yaitu lapisan subepitelial yang kaya akan sel, lapisan kelenjar
superfisial, lapisan media yang banyak sinusoid kavernosus dan lapisan kelenjar
profundus. Lamina propria ini terdiri dari sel jaringan ikat, serabut jaringan ikat,
substansi dasar, kelenjar, pembuluh darah dan saraf.

Mukosa pada sinus paranasal merupakan lanjutan dari mukosa hidung. Mukosanya
lebih tipis dan kelenjarnya lebih sedikit. Epitel toraknya berlapis semu bersilia,
12

bertumpu pada membran basal yang tipis dan lamina propria yang melekat erat
dengan periosteum dibawahnya. Silia lebih banyak dekat ostium, gerakannya akan
mengalirkan lendir ke arah hidung melalui ostium masing-masing. Diantara semua
sinus paranasal, maka sinus maksila mempunyai kepadatan sel goblet yang paling
tinggi.

II.3.

Transportasi Mukosiliar
Transportasi mukosiliar hidung

adalah suatu mekanisme mukosa hidung untuk

membersihkan dirinya dengan mengangkut partikel-partikel asing yang terperangkap


pada palut lendir ke arah nasofaring. Merupakan fungsi pertahanan lokal pada mukosa
hidung. Transportasi mukosiliar disebut juga clearance mukosiliar. Transportasi
mukosiliar terdiri dari dua sistem yang merupakan gabungan dari lapisan mukosa dan
epitel yang bekerja secara simultan. Sistem ini tergantung dari gerakan aktif silia
yang mendorong gumpalan mukus.

Lapisan mukosa mengandung enzim lisozim (muramidase), dimana enzim ini dapat
merusak beberapa bakteri. Enzim tersebut sangat mirip dengan imunoglobulin A (Ig
A), dengan ditambah beberapa zat imunologik yang berasal dari sekresi sel.
Imunoglobulin G (Ig G) dan interferon dapat juga ditemukan pada sekret hidung
sewaktu serangan akut infeksi virus. Ujung silia tersebut dalam keadaan tegak dan
masuk menembus gumpalan mukus kemudian menggerakkannya ke arah posterior
bersama materi asing yang terperangkap didalamnya ke arah faring. Cairan perisilia
dibawahnya akan dialirkan ke arah posterior oleh aktivitas silia, tetapi mekanismenya
belum diketahui secara pasti.

Transportasi mukosilia yang bergerak secara aktif sangat penting untuk kesehatan
tubuh. Bila sistem ini tidak bekerja secara sempurna maka materi yang terperangkap
oleh palut lendir akan menembus mukosa dan menimbulkan penyakit. Karena
pergerakan silia lebih aktif pada meatus media dan inferior maka gerakan mukus
dalam hidung umumnya ke belakang, silia cenderung akan menarik lapisan mukus
dari meatus komunis ke dalam celah-celah ini. Sedangkan arah gerakan silia pada
sinus seperti spiral, dimulai dari tempat yang jauh dari ostium.

13

Kecepatan gerakan silia bertambah secara progresif saat mencapai ostium, dan pada
daerah ostium silia tersebut berputar dengan kecepatan 15 hingga 20 mm/menit.
Kecepatan gerakan mukus oleh kerja silia berbeda di berbagai bagian hidung. Pada
segmen hidung anterior

kecepatan gerakan silianya mungkin hanya 1/6 segmen

posterior, sekitar 1 hingga 20 mm/menit. Pada dinding lateral rongga hidung sekret
dari sinus maksila akan bergabung dengan sekret yang berasal dari sinus frontal dan
etmoid anterior di dekat infundibulum etmoid, kemudian melalui anteroinferior
orifisium tuba eustachius akan dialirkan ke arah nasofaring. Sekret yang berasal dari
sinus etmoid posterior dan sfenoid akan bergabung di resesus sfenoetmoid, kemudian
melalui posteroinferior orifisium tuba eustachius menuju nasofaring. Dari rongga
nasofaring mukus turun kebawah oleh gerakan menelan.
II.4.

Teknologi Sediaan Nasal


Teknologi untuk penghantaran sediaan nasal terfokus pada :
1.

Penghantaran obat lokal seperti dekongestan, antibiotik dan mukolitik, untuk


perawatan rongga hidung.

2.

Penghantaran sistemik obat dengan berat molekuler (<500 DA), termasuk peptida
terapetik.

Beberapa obat yang dihantarkan secara intranasal menunjukkan absorpsi sistemik :


Kategori

Obat

Analgesik

Morfin, oksikodon

Antikolinesterase

Neostigmin, tubokurarin

Antiemetik

Metoklopramid

Antiinfektif

Gentamisin, tobramisin, sepazolin,


asiklovir

Antimigrain

Sumatripan, dihidroergotamin

Antimuskarinik

Hyosin (skopolamin), atropin,


ipratropium

Obat kardiovaskular

Propranolol, atenolol, timolol,


trinitrogliserin, hidralazin, nifedipin,
verapamil

Stimulan CNS

Kokain, nikotin
14

Obat dopaminergik

Apomorfin, bromokriptin

Hormon dan analog

GH, ACTH, kalsitonin, oksitosin,


progesteron, insulin

Macam-macam asam amino atau

Interferon, angiopeptin, glukagon

peptida
Sedatif

Diazepam, midazolam

Vaksin

Influenza, campak, polio

Jenis-jenis bentuk sediaan nasal :


1.

Nasal Spray
Mekanisme Nasal Spray cenderung tersimpan pada daerah impaksi mereka di
dalam anterior dan bagian yang tidak bersilia dari rongga hidung, di mana aliran
udara

ketika

inspirasi

yang

tinggi

dan

klirens

mukosiliar

lambat.

Sehingga menyimpan separuh obat di wilayah ini dan secara perlahan-lahan


dibersihkan (klirens) dan diangkut ke area yang luas dalam perjalanan
menuju faring. Hal ini mendukung absorpsi obat. Ukuran partikel pada nasal
spray adalah sekitar 25-200 m.

Nasal Spray tersedia dalam bentuk botol tekan yang digunakan agar tidak
memberikan dosis ulang. Nasal

Spray

juga tersedia

dalam Metered

Dose

Spray yang dapat memberikan dosis yang lebih diulang dan digerakkan secara
mekanik

untuk

memberikan

volume

yang

telah

ditentukan kepada

pasien. Sehingga dosis obat yang diterima oleh pasien akan bergantung pada
konsentrasi obat dalam formulasi.
Seperti yang telah dibahas diatas, Nasal Spray cenderung tersimpan pada daerah
impaksi mereka di dalam anterior dan bagian yang tidak bersilia dari
rongga hidung, di mana aliran udara ketika inspirasi yang tinggi dan klirens
mukosiliar lambat serta tidak menentu. Sehingga menyimpan separuh obat di
wilayah ini dan secara perlahan-lahan dibersihkan dan diangkut ke area yang
luas dalam perjalanan menuju faring. Hal ini mendukung absorpsi obat.

15

Untuk

penggunaan

sistemik

nasal

spray ditambahkan

enhancer

untuk

meningkatkan absorpsi dan bioavailabilitas zat aktif, misalnya siklodekstrin pada


obat semprot estrogen, Aerodiol.
2.

Nasal Drops
Nasal Drops bergantung pada tetesan dari satu atau lebih tetes larutan obat, baik
dari pipet dengan fleksibel (karet) dot, atau langsung dari wadah plastik dapat
diperas ke dalam rongga hidung.

Seperti penjelasan
obat tersimpan

di

dalam

atas tetes hidung jika diaplikasikan


seluruh

rongga hidung, obat

dengan

bentuk semprot

benar,
dapat

memberikan area efektif yang lebih besar untuk penyerapan segera. Namun hal
ini juga berarti bahwa beberapa obat tersimpan pada daerah mukosa bersilia
sehingga tersedia untuk klirens. Sebagai dosis tersimpan pada nasofaring di mana
kemungkinan akan segera tertelan sehingga tidak tersedia untuk absorpsi hidung.

Nasal spray dan nasal drop sekitar 40% dari dosis dibersihkan (clearance)
dengan cepat dalam waktu 20 menit kemudian diikuti fase kedua dengan klirens
yang lebih lambat. Dalam fase kedua yang lambat, klirens nasal drop jauh lebih
cepat daripada klirens nasal spray, karena sebagian dari spray tersimpan daerah
tidak bersilia. Karena ini nasal drop memiliki klirens lebih cepat lebih cocok
untuk gugus obat yang cepat diserap.

Penggunaan nasal drop juga perlu penambahan mukoadhesive agar absorbsi


kedalam saluran sistemik dapat ditingkatkan.

16

3. Nasal

Powder

Nasal Powder digunakan pada obat yang lebih stabil dalam bentuk padat (contoh :
peptida dan vaksin) dengan sistem pengantaran aktif dan pasif. Sistem pengantaran
pasif membutuhkan inspirasi pasien untuk aerosolisasi serbuk karena tidak
memiliki sumber energi internal. Sedangkan sistem pengantaran aktif memiliki
sumber energi untuk aerosolisasi baik dengan pegas penekan udara atau energi dari
baterai.
Alat Pengantaran Nasal Powder Aktif dan Pasif :
-

Premetered unit-dose

Premetered multiple-dose

Reservoir multi-dose

Untuk penggunaan sistemik nasal powder ditambahkan bioadhesif untuk


menurunkan laju klirens contohnya aminated gelatin microsphere (AGMS),
enhancer contohnya DM- -CD meningkatkan absorpsi dengan mempengaruhi
struktur epitalium untuk masuknya zat-zat polar. Contoh zat aktif apomorfin

17

untuk penderita Parkinson. Memiliki keuntungan yaitu tidak adanya pengawet


dan stabilitas formulasi yang baik.

4.

Nasal gel
Nasal Gels berupa larutan kental dengan viskositas tinggi atau suspensi. Sediaan
ini tidak banyak digemari, tetapi memiliki beberapa keuntungan :
- Pengurangan post-nasal drip karena viskositas tinggi
- Pengurangan dampak rasa karena menelan berkurang
- Pengurangan kebocoran anterior formulasi
- Pengurangan iritasi dengan menggunakan emolien eksipient
- Untuk penyerapan pada mukosa yang lebih baik

Untuk meningkatkan absorbsi obat diperlukan penambahan mukoadhesive seperti


kitosan, alginat, dan derivate selulosa. Carbakol 934 P dan polycarbhopil adalah
polimer mukoadhesive yang menghambat enzim tripsin proteolitik oleh karena itu
dapat digunakan juga untuk meningkatkan stabilitas dari obat-obat peptida.
Natrium alginat merupakan polimer polisakarida larut air yang biasa digunakan
sebagai pembawa dikarenakan sifatnya yang non toksik, biokompatibel dan juga
pembentuk gel yang stabil.

Contoh penggunaan nasal gel untuk obat sistemik ialah lidokain HCl yang secara
umum digunakan dalam pengobatan seperti migraine, sakit kepala, neuralgia.
Dalam penggunaannya dengan larutan intranasal efisiensinya dipengaruhi pada
clearance

mukosiliar

maka

untuk

memperpanjang

waktu

tinggal

dan

meningkatkan penyerapannya lidokain dikembangkan menggunakan hidroksi


propel metal selulosa (HPMC) sebagai bahan dasar nasal gel. Dibandingkan
dengan nasal spray, nasal gel untuk lidokain ini lebih baik karena tidak
menimbulkan toksik di mukosilia dan juga penyerapan terhadap system saraf
pusat juga lebih cepat.

18

II.5.

Teknologi Terbaru dalam Sistem Penghantaran Nasal


Banyak obat konvensional yang telah ditemukan dengan menggunakan sistem
penghantaran melalui nasal untuk penggunaan sistemik, dan semua molekul ini
relative mempunyai berat molekul yang rendah (kurang dari 500 Da). Sedangkan,
banyak peptide-peptida dan protein-protein secara umum mempunyai berat molekul
yang besar, lebih dari 1000 Da, tentunya hal ini akan sulit diabsorpsi melalui mukosa
nasal tanpa adanya intervensi secara farmasetika. Untuk itulah, teknologi terbaru dari
nasal ini sangat memperhatikan hal tersebut dengan meningkatkan berbagai macam
strategi untuk meningkatkan absorpsi obat. Strategi ini digambarkan secara detail,
sebagai berikut:
1. Meningkatkan permeabilitas dari epitel nasal
Berbagai macam molekul telah dipelajari untuk meningkatkan permeabilitas dari
epitel nasal ini tanpa menimbulkan efek yang membahayakan. Mekanisme absorpsi
ditujukan untuk berbagai macam senyawa yang berbeda dalam jumlah banyak dan
lebih dari satu mekanisme yang terlibat di dalamnya:
-

Memodifikasi lapisan mucus


Agen yang dapat mengurangi viskoelastisitas dari mucus adalah surfaktan
anionic dan kationik, serta garam empedu, yang bisa meningkatkan absorpsi.

Memodifikasi tight junctions


Senyawa yang dapat mengambil ion-ion kalsium ekstraseluler, di mana
dibutuhkan untuk mempertahankan integritas dari tight junction ini, misalnya
EDTA, garam empedu, akan menyebabkan terbukanya ikatan tight junction.
Kemudian, rute paraseluler menjadi bocor, dan senyawa akan ditingkatkan
absorpsinya melalui rute ini.

Membalikkan formasi misel


Berbagai macam tipe dari garam empedu berhubungan terhadap kapasitas
mereka untuk mempenetrasi dan membalikkan formasi misel pada membrane.
Permukaan hidrofilik molekul akan menghadap ke dalam dan permukaan
hidrofobiknya akan menghadap keluar dari lingkungan lipid. Formasi ini akan

19

menciptakan suatu bentuk pori (aqueous pore), di mana sebagian obat bisa
melewatinya.
-

Ekstraksi oleh co-micellization


Solubilisasi dari sel membrane lipid, contohnya penghilangan kolesterol oleh
surfaktan, seperti garam empedu dan polyoxyethylene ether.

Erosi permukaan mukosa


Erosi seluler, pemisahan sel-sel, kehilangan silia dan formasi mucus yang
menurun untuk melindungi atas respon dari bahaya asing bisa disebabkan oleh
surfaktan, seperti garam empedu. Bagaimanapun, kekurangan serius dari
penggunaan peningkat penetrasi dapat berefek pada penghilangan jaringan
epitel, secara langsung dapat mengganggu struktur sel vital, dan secara tidak
langsung dapat mempermeabilisasi epitel sehingga memudahkan penetrasi
senyawa toksik dan organisme. Contohnya, secara umum senyawa aktif
permukaan hanya meningkatkan penetrasi ketika membran absorbsi dalam
kondisi tererosi. Pasien akan merasakan perasaan tersengat dan lakrimasi
akibat dari STDHF ketika digunakan sebagai enhancer penetrasi dengan
konsentrasi 0.8% b/v.
Hal ini menghambat pengembangan secara klinik dari penggunaan senyawasenyawa

tersebut.

Untuk

itu,

ditambahkan

siklodekstrin

atau

phosphatidylcoline, yang telah dilaporkan dapat mengurangi toksisitas dari


beberapa surfaktan.
Selain itu, untuk menekan efek pada epitel, enhancer penetrasi juga membuat
sistem penghantaran berdasarkan efek kelarutan. Contohnya, siklodekstrin
digunakan untuk melarutkan obat dan meningkatkan konsentrasi difusi obat
pada tempat absorpsi, keuntungan tambahannya, kita dapat mendapatkan
konsentrasi obat yang lebih tinggi pada dosis yang sama di dalam volume
larutan yang lebih kecil. Contohnya, penambahan -siklodekstrin ke dalam
dihidroergotamin dapat meningkatkan konsentrasi obat dari 4 mg/mL ke 10
mg/mL. Sehingga, biasanya obat diberikan dalam volume 0.5 mL,dapat
dikurangi. Siklodekstrin juga dapat mendisosiasikan insulin hexamer ke dalam
agregat-agregat yang lebih kecil yang dapat membantu mekanisme dari
20

absorpsi. Enhancer penetrasi juga sebaiknya dapat meningkatkan penghantaran


melalui peningkatan stabilitas, karena enhancer bisa menurunkan aktivitas
enzim yang mana dapat mendegradasi obat.
2. Meningkatkan waktu kontak pada tempat absorpsi
Memperpanjang waktu kontak antara obat dan tempat absorpsinya pada dasarnya
adalah untuk meningkatkan bioavailibilitas dari obat itu. Secara obat mungkin saja
bisa terbuang oleh klirens dari mucociliary, tertelan atau karena metabolism. Halhal ini harus dihindari untuk meningkatkan absorpsi, disusunlah berbagai strategi,
seperti:
-

Memodifikasi tempat berkumpulnya obat


Obat yang terdeposit pada wilayah anterior dari rongga hidung merupakan
wilayah yang agak lama dalam klirens mucociliary, serta yang paling besar
kemungkinannya diabsorpsi di sini. Hal ini yang menjadi prinsip dasar
dibuatnya nasal sprays, lebih meningkatkan bioavailibilitas dibandingkan
dengan nasal drops, di mana obat terdeposit melalui hidung.
Caranya dapat dengan meningkatkan viskositas larutan yang masuk ke rongga
hidung, contohnya seperti bahan metilselulosa, hyalurinan, dsb. Semakin tinggi
viskositas larutan, maka akan semakin terlokalisasi pada bagian anterior dari
hidung. Viskositas juga mempengaruhi ukuran partikel droplet. Volume dari
larutan obat juga mempunyai pengaruh dalam bioavailibilitas.
Volume larutan obat yang masuk ke hidung juga berpengaruh terhadap efek
bioavailibilitasnya. contohnya, bioavailibilitas dari desmopressin yang
diberikan sebanyak 50l secara dua kali berturut-turut lebih tinggi dua kali
lipat daripada diberikan sebanyak 100l sekaligus.

Menggunakan bahan bioadhesive


Bioadhesive (terkadang dikenal juga dengan mukoadhesive) melekat pada
substrat biologis, seperti mucus dan jaringan. Hal ini ditujukan untuk
meningkatkan bioavailibilitas dari obat itu dengan:

21

a. Mengurangi laju klirens dari tempat absorpsi, dengan itu dapat


meningkatkan waktu yang tersedia untuk absorpsi
b. Meningkatkan konsentrasi lokal obat pada tempat absorpsinya
c. Melindungi obat dari dilusi dan kemungkinan degradasi oleh hasil sekresisekresi nasal
Beberapa formulasi bioadhesive yang memunginkan terdiri dari:
1.

Larutan atau suspensi bioadhesive


Banyak senyawa peningkat viskositas yang bisa dijadikan sebagai bahan
bioadhesive dan gel bioadhesive polimer, termasuk kedalamnya adalah,
methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, chitosan, Carbopol 934P
(salah satu dari carbomer), dan Pluronic F127, telah menunjukkan
penurunan laju klirens mukosiliari pada tikus sebanyak 7-57%. Dengan
mengurangi atau menghilangkan motilitas dari ciliary, laju klirens obat
dari rongga hidung juga dapat dikurangi.
Formulasi larutan nasal dari kitosan, menunjukkan kurang toksik bagi
epitel silia dibanding STDHF dan menghasilkan absolout bioavailibiliti
dari 31% untuk analgesik, morphine-6-glucoronide. Sebagai tambahan,
kitosan juga bisa meningkatkan absorpsi nasal dari insulin (berat molekul
5.8 kDa) pada tikus dan domba. Beberapa bioadhesive, seperti karbomer,
juga

menunjukkan

kompleksitas

dengan

mukus,

meningkatkan

viskoelastisitas, dan mengurangi klirensnya.


Beberapa polimer yang bisa membentuk thermogelling, seperti
ethyl(hydroxyethyl)cellulose dan Pluronic F127 (Poloxamer 407). Dalam
bentuk larutan aqueous dari bahan-bahan di atas, sistem berupa larutan
pada temperatur ruang dan di bawah itu, tapi pada temperatur fisiologis
(32-37C), viskositas larutan meningkat. Ketika dalam rongga hidung,
viskositas larutannya meningkat, karena meningkatnya temperatur, akan
menyebabkan waktu kontak antara obat dan membran absorbsi meningkat
dibandingkan dengan larutan yang biasa.

22

2.

Dry powder bioadhesive


Untuk sistem penghantaran zat aktif obat dalam sistem pembawa dry
powder, digunakan microcrystalline cellulose, hydroxyethyl starch, crosslink dextran, microcrystalline chitosan, carbomer, pectin, atau asam
alginat. Polimer mengabsorbsi air selama kontak dengan mukosa hidung
dan mengembang menjadi gel yang viskos. Beberapa sistem ini dapat
bertahan di dalam rongga hidung hingga selama 6 jam.
Sebagai contoh pada tikus, bioavailibilitas dari analog somastatin,
octreotide, menunjukkan dapat ditingkatkan dengan penambahan asam
alginat dan cross-linked dextran, sebagai dry powder.
Beberapa pembawa yang dapat memperpanjang waktu terapetik plasma
konsentrasi dari obat, secara efektif bisa dijadikan sebagai sustained
release. Hal ini bisa terjadi, disebabkan dari laju dan perpanjangan
penyerapan air telah dimodifikasi melalui formulasi ini. Sebagai polimer
hidrat dengan menarik air dari sekresi pada epitel nasal, terjadi perubahan
pada klirens mukosiliari, disebabkan karena adanya hidrasi dari polimer
dan disebabkan juga oleh perubahan pada viskoelastisitas dari mukus gel.

3.

Colloidal bioadhesive.
Bioadhesive mikrosfer terdiri dari berbagai macam material, seperti starch,
carbomer,

hyaluronan

ester,

dextran,

yang

digunakan

untuk

memperpanjang waktu retensi obat di dalam rongga hidung. Waktu paruh


dari klirens mikrosfer bisa menjadi 3-4 jam, di mana pada larutan normal
hanya 15 menit. Peningkatan bioavailibilitas ini ditunjukkan oleh
gentamicin, insulin, dan desmopressin.
Dengan adanya kehadiran starch mikrosfer, dapat meningkatkan laju
absorpsi dari obat, insulin. Hal ini dijelaskan, bahwa dry starch mikrosfer
menyerap air dari sel-sel yang menyebabkan mereka terdehidrasi dan
mengkerut menghasilkan pemisahan dari ikatan intercelluler. Dalam kasus
ini, diperlihatkan absorpsi paraseluler dari insulin.

23

Liposome juga digunakan pada enkapsulasi obat yang ada pada nasal
mukosa dengan tujuan untuk sustained release pada obat yang cepat
terabsorpsi, contohnya propranolol.

Mengurangi laju klirens mucociliary


Hal ini dapat dicapai melalui penambahan eksipien pada formulasi dengan efek
reversible ciliostatic, seperti beberapa bahan yang mempunyai sifat pelindung.
Bagaimanapun, penting untuk memilih strategi yang sifatnya tidak permanen
dalam hal klirens mucociliary ini, karena akan mempengaruhi jalur udara
homeostasis dan pertahanannya. Contohnya, seperti STDHF (0.3%), laureth 9
(0.3%), sodium deoxycholate (0.3%), dsb.

3. Menginhibisi degradasi enzim


Mekanisme klirens lainnya yaitu berupa degradasi enzim terhadap zat aktif obat
melalui senyawa sekresi nasal dan mukosa. Dalam hal ini menggunakan berbagai
macam variasi dari protease inhibitor, seperti bestatin, diprotinin A, dan aprotinin,
yang menghambat leucin aminopeptidase, dipeptidyl peptidase, dan trypsin.
Beberapa inhibitor aktif menghambat lebih dari satu macam peptide, pemilihan
inhibitor tergantung pada peptidanya. Menariknya, senyawa yang sudah
diinvestigasi untuk meningkatkan penetrasinya dalam absorpsi membran, juga
menunjukkan penurunan metabolism dari beberapa peptide.
4. Metode lainnya dalam meningkatkan absorpsi
-

Memodifikasi tekanan osmosis (tonisitas) dari formulasi


Penurunan dari isotonisitas menunjukkan dapat meningkatkan absorpsi dari
salmon calcitonin (berat molekul 4.5 kDa). Bagaimanapun, menugbah tonisitas
dari formulasi tidak memberikan efek dalam pengabsorpsian granulocyte kolonistimulating faktor pada manusia (berat molekul 19 kDa). Dalam studi tertentu,
menurunkan pH dari formulasi dapat meningkatkan absorpsi. Merubah tekanan
osmosis dan pH melebihi batas mungkin dapat membahayakan epithelium
namun dapat meningkatkan permeabilitasnya terhadap zat xenobiotics.

24

Menghantarkan obat sebagai dry powder


Pendekatan selanjutnya dalam perkembangan sistem penghantaran obat yaitu
membuat bentuk obat tersebut ke dalam serbuk (tapi tanpa bioadhesive sebagai
carrier). Contohnya, freeze-dried insulin, hal ini telah menunjukkan absorpsi
yang lebih baik dalam bentuk serbuk daripada dalam bentuk larutannya.

Kesimpulan dari pembahasan teknologi ini adalah, bahwa rute pemberian obat melalui
intra nasal mempunyai banyak manfaat dalam sistem penghantaran sistemik dari obatobatan.Bagaimanapun, pastinya akan tetap ada kendala, untuk itu diperlukan solusinya
dengan meneliti dan mengembangkan promoter atau pembawa yang dapat
meningkatkan absorpsi

II.6.

Keuntungan dan Kerugian dari Penyampaian Obat Nasal1

II.6.1. Keuntungan :
Luas permukaan yang besar
Rongga nasal memiliki luas permukaan yang relatif besar (kira-kira 160 cm2)
untuk absorpsi obat.
Kaya akan suplai darah
Permukaan vaskular yang besar dari mukosa nasal menjamin absorpsi dan onset
yang cepat.
Aktivitas metabolik yang rendah
Aktivitas metabolik dari rongga nasal terhadap peptida dan protein lebih kurang
daripada saluran pencernaan sehingga rute ini merupakan alternatif yang menarik
untuk penyampaian oral. Perbandingan dengan rute oral, rute ini menghindari
degradasi pada dinding intestinal atau hati, terutama untuk obat yang bersikulasi
sistemik.
Kemudahan akses
Rongga nasal memiliki permukaan akses yang siap digunakan untuk penyampaian
obat, menghindari perlunya sistem penyampaian atau sistem alat yang kompleks
1

Hillery, Anya M., Andrew w. Lloyd, dan James Swarbrick. Drug Delivery and Targetting for Pharmacists and
Pharmaceutical Scientists. London: Taylor and Francis, 2001.

25

untuk memungkinkan obat sampai pada tempat atau sisi absorpsinya. Jadi alat
atau sistem penyampaian nasal lebih sederhana dalam desain daripada yang
diharapkan untuk penyampaian obat, sebagai contoh alveoli paru-paru
memerlukan penetes (drops) atau penyemprot (sprays) yang sederhana.
Kemudahan pemberian
Alat-alat nasal, seperti penyemprot nasal dosis terukur (metered-dose nasal
sprays), sederhana bagi pasien dalam penggunaanya dan kemungkinan lebih
diterima oleh pasien daripada penggunaan suppositoria untuk penyampaian ke
rektal.
Alternatif intestinal
Rute nasal mungkin dapat menjadi rute alternatif ke intestinal untuk absorpsi obat
pada kondisi di mana rute saluran pencernaan tidak dapat dilakukan. Misalnya
pasien dengan kondisi mual dan muntah, pasien dengan kesulitan menelan atau
anak-anak, obat-obat yang tidak stabil dalam saluran pencernaan, dan obat-obat
yang mengalami metabolisme tingkat pertama dalam jumlah besar di dinding usus
atau hati.

II.6.2 Kerugian
Klirens mukosilia
Klirens mukosilia mengurangi waktu retensi obat dalam rongga nasal dan
kesempatan untuk absorpsi. Untuk obat-obat yang cepat diabsorpsi, klirens
mukosilia mungkin memiliki pengaruh atau akibat yang kecil, tetapi untuk obatobat absorpsinya lambat efek dari klirens ini mungkin menjadi sangat besar.
Mukus sebagai barier
Difusi obat terbatas karena adanya pelidung fisik dari lapisan mukus dan ikatan
obat pada musin.
Aktivitas metabolik
Ketika aktivitas metabolik rongga nasal terhadap peptida dan protein lebih kurang
daripada saluran pencernaan, diakui mukosa dan sekresi nasal memiliki
kemampuan untuk mendegradasi obat.
Terbatasnya molekul yang berpotensi
Untuk obat-obat yang memiliki BM besar (di mana sulit atau buruk diabsorpsi),
rute ini hanya terbatas untuk molekul-molekul obat yang berpotensi; cirinya
rentang konsentrasi plasma efektif dalam ng/mL (rendah).
26

Kurangnya kemampuan menghasilkan


Masalah utama yang berhubungan dengan penyampaian obat secara intranasal
adalah pertanyaan apakah rute ini dapat menyediakan absorpsi yang dapat
dipercaya. Penyakit-penyakit seperti pilek dan alergi debu atau serbuk sari dapat
mengubah kondisi dari hidung, baik meningkatkan atau menurunkan klirens
mukosilia, atau mengubah permeabilitas absorpsi mukosa. Hal ini mengakibatkan
absorpsi obat akan meningkat atau menurun daripada kondisi normal. Untuk obatobat dengan indeks terapetik kecil, variasi tidak dapat diterima.
Reaksi samping
Obat-obat yang dapat mengakibatkan iritasi lokal harus diperhatikan apabila
menggunakan rute ini. Epitel nasal dan bagian dari silia sangat sensitif dan rapuh.
Hal ini berlawanan dengan epitel buccal di mana lebih kuat dan lebih sedikit
kecenderungan untuk iritasi. Fragilitas (kerapuhan) dari jaringan juga dapat
mengakibatkan rute ini sensitif terhadap efek samping dari peningkat penetrasi.
Kerusakan epitel dapat terjadi akibat penyakit pernafasan.
II.7.

Pengaruh Formulasi terhadap Bioavailabilitas Obat Melalui Nasal

II.7.1. Faktor Fisikokimia yang Berhubungan dengan Obat


Sifat fisikokimia dari suatu molekul yang mempengaruhi absorpsi melewati
epitelium nasal secara luas sama seperti absorpsi melewati transepithelial. Hal ini
yang menjadi faktor yang mempengaruhi mekanisme dan laju absorpsi melalui
epitelium nasal.
Untuk penghantaran obat nasal, hal tersebut dapat dikategorikan menjadi dua
mekanisme absorpsi berdasarkan sifat fisikokimia dari obat :

Laju cepat, yang mana bergantung pada lipofilisitas dari obat.

Laju lebih lambat yang bergantung pada berat molekul.

Demikian untuk obat yang bersifat lipofilik seperti propanolol, progesteron, 17estradiol, naloxon, dan testosteron diabsorbsi dengan cepat dan sempurna dengan
aktivitas nasal (Hillery, Lloyd, & James, 2001).
Laju absorpsi yang lebih lambat (mungkin melalui rute paracellular dan juga melalui
rute transcellular) digunakan untuk memberikan absorpsi yang adequat dari senyawa
polar dengan berat molekul yang rendah oleh klirens mukosiliari (kira-kira 10-20
menit). Berat molekul

diatas 1000 Da, absorpsi senyawa secara nasal dapat

27

berkurang. Demikian absorpsi obat hidrofilik lebih bervariasi daripada senyawa


lipofilik dan tentunya pula garam. Contohnya sodium cromoglycat diabsorbsi
dengan cepat melewati mukosa nasal, sedangkan absorpsi dari peptida dan protein
berbeda-beda dimana 100 % untuk pentapeptida, metkephamid (berat molekul 660
Da), dan 1 % untuk gonadorelin (GnRH, berat molekul 1.300 Da). Beberapa cara
telah dilakukan untuk meningkatkan absorpsi di mukosa hidung terutama untuk obat
yang bersifat hidrofilik yaitu dengan penggunaan enhancer, inhibitor enzym
proteolitik, dan dengan mendesain suatu formulasi yang sesuai seperti mukoadhesif
dan dengan sistem penghantaran dengan serbuk kering (Wang, Tabata, & Morimoto,
2006).

II.7.2. Konsentrasi
Sebagian besar absorpsi dari obat yang menarik yang melewati mukosa nasal adalah
yang melalui difusi pasif (paracellular atau transcellular). Kecepatan absorpsi akan
dipengaruhi oleh konsentrasi obat dalam larutan pada membran absorbsi.
Konsentrasi obat lebih tinggi serta gradient konsentrasi yang lebih curam mendorong
proses absorpsi sehingga obat semakin cepat terabsorbsi Bagaimanapun, jika obat
diformulasikan dalam larutan, konsentrasi yang tinggi mungkin akan dipilih karena
akurat dan keterulangan dosis nya baik. Bagaimanapun, beberapa hal perlu
diperhatikan, obat lokal dengan konsentrasi tinggi selama periode waktu mungkin
juga dapat menyebabkan lokal iritan atau reaksi terhadap jaringan (Hillery, Lloyd, &
James, 2001).

II.7.3. Faktor Terkait dengan Bentuk Sediaan


Obat yang diadministrasikan ke rongga hidung umumnya diformulasi sebagai tetes
hidung, yang terdeposit sebagai lapisan dari larutan obat, atau nasal spray yang
terdeposit partikel aerosol, tetesan atau partikel yang tersuspensi dalam tetesan.
Untuk absorpsi dari formula aerosol, penempatan dari aerosol harus diukur
berdasarkan disolusi dari partikel padat jika diterapkan.
Tingkat dan lokasi dari endapan aerosol pada spray nasal bergantung pada :
Aerodinamik diameter dari partikel (mencakup ukuran tetesan, bentuk dan
densitas)
Ukuran partikel tetesan yang dihasilkan tergantung pada bentuk dan ukuran
peralatan yang digunakan. Jika ukuran partikel yang dihasilkan <10 m, maka
28

partikel akan terdeposit di saluran pernapasan bagian atas, sedangkan jika


ukuran partikel <0,5 m maka akan dihembuskan. Partikel atau tetesan dengan
ukuran antara 5-7 m akan dipertahankan dalam rongga hidung dan kemudian
diserap.
Muatan partikel ( yang juga bergantung pada obat, formulasi eksipien, dan
metode dari aerosolisasi)
Kecepatan dimana partikel bergerak (yang bergantung pada pola pernafasan).

Mekanisme deposisi dalam hidung mencakup inertial impaction, sedimentasi, difusi,


atraksi penangkapan dan elektrostatik. Struktur dan fisiologi dari saluran pernafasan,
dengan bagian perlintasan kecil untuk aliran udara dan lekukan tajam,
mengisyaratkan inertial impaction merupakan mekanisme yang penting dalam
deposisi obat di saluran pernafasan.
Penelitian menggunakan tetes hidung dan spray yang dilabel radioaktif menunjukan :
Tetes hidung mendispersikan larutan obat disepanjang rongga hidung dari
atrium ke nasofaring, menawarkan area yang relatif besar untuk absropsi
langsung.
Spray hidung lebih terdeposisi pada bagian depan dari saluran pernafasan
dengan dosis kecil yang mencapai turbinates.
Bentuk sediaan tetes hidung merupakan yang paling sederhana tetapi jumlah tepat
obat yang disampaikan tidak dapat dengan mudah diukur dan dapat menyebabkan
overdosis. Untuk sediaan spray yang berupa larutan lebih disukai daripada spray
dalam bentuk serbuk karena spray dalam bentuk serbuk dapat menyebabkan iritasi
mukosa

II.7.4.

Faktor Formulasi Lainnya


Faktor formulasi tambahan yang berpengaruh terhadap penyampaian obat nasal
mencakup :
Densitas dari pembawa
Viskositas dari pembawa
Formulasi dengan viskositas yang tinggi akan meningkatkan waktu kontak
antara obat dan mukosa hidung sehingga meningkatkan pula waktu untuk
permeasi. Namun bila formulasi yang digunakan viskositasnya terlalu tinggi

29

dapat mengganggu fungsi normal dari permukaan silia atau clearance mukosiliar
dan dapat mengubah permeabilitas obat (Arora, Sharma, & Garg, 2002)
Volume yang diperbolehkan masuk melalui hidung berkisar 0,05-0,15 ml
dimana telah mengandung solubilizer, gelling agent dan agen viskositas.
Penggunaan solubilizer mampu meningkatkan kelarutan senyawa yang tidak
larut pada larutan aqueous dan juga meningkatkan absorpsi obat secara nasal.
Sedangkan gelling agen mengurangi tingkat kekeringan dan meningkatkan
waktu retensi obat untuk kontak dengan membran mukus.
pH dari sediaan obat
pH formulasi dapat mempengaruhi permeasi obat. Untuk menghindari terjadinya
iritasi hidung, pH formulasi harus disesuaikan antara 4,5-6,5. Tujuan lain
mengatur pH formulasi adalah untuk memperoleh permeasi obat yang efisien
dan mencegah pertumbuhan bakteri. Pada pH formulasi yang sesuai akan
dihasilkan larutan yang isotonis. (Arora, Sharma, & Garg, 2002)
Penelitian mengenai efek pH dari larutan perfusi pada absorpsi nasal telah
dilakukan dengan menggunakan senyawa terionisasi yang larut dalam air seperti
asam benzoat (pKa = 4,2) dalam range pH 2.0-7.1. Hasil menunjukkan bahwa
tingkat absorpsi bergantung pada pH, dimana hasil lebih besar didapatkan pada
pH yang lebih rendah dari pKa dan menurun ketika pH meningkat melebihi
pKa. Laju absorpsi nasal menurun ketika pH meningkat menyebabkan ionisasi
dari molekul yang berpenetrasi.
Tonisitas dari sediaan
Adanya bahan tambahan seperti penetrasi enhancer, inhibitor enzim, bioadhesif,
dan lain-lain.

Faktor formulasi dengan adanya bahan tambahan dapat memodulasi penyerapan


obat dengan mengoptimalkan proses distribusi, waktu retensi dan pelepasan obat
serta disolusi obat pada rongga hidung. Sebagian besar peningkat penetrasi
seperti surfaktan dan garam empedu terbatas untuk penggunaan klinis karena
bersifat ireversibel untuk mukosa hidung. Oleh karena itu, pengembangan baru
peningkat penetrasi tanpa menimbulkan efek samping merupakan pencapaian
yang paling penting bagi pengiriman obat peptida melalui mukosa nasal (Wang,
Tabata, & Morimoto, 2006).

30

Enzim proteolitik dapat mencegah hidrolisis dari peptida dan protein dalam
rongga hidung, dan sehingga meningkatkan stabilitas obat di daerah penyerapan.
Namun, enzim proteolitik tidak dapat memfasilitasi penetrasi obat melintasi
membran epitel, dan karena itu umumnya tidak mampu secara signifikan
meningkatkan bioavailabilitas dalam proses penyerapan (Wang, Tabata, &
Morimoto, 2006).

Mukoadhesif telah dikembangkan untuk meningkatkan penyerapan obat untuk


bisa memperpanjang waktu kontak pada mukosa dengan melekat pada
permukaan lapisan mukus. Namun, umumnya sulit untuk mencapai efek yang
memuaskan untuk pada obat makromolekul. Oleh karena itu, pemanfaatan
gabungan peningkat penetrasi dan mucoadhesion harus menjadi sarana yang
efektif untuk mempromosikan penyerapan obat makromolekul melalui hidung
seperti peptida dan protein.

II.8.

Contoh-contoh Sistem Penyampaian Obat secara Intranasal2

Su et al. melaporkan pembelajaran absorpsi nasal dengan campuran, seperti


klofilium tosilat, analog enkefalin, dan dobutamin hidroklorida.

Mereka

mendemonstrasikan bahwa campuran dengan waktu paruh pendek dapat


didesain untuk meniru pemasukan intravena dengan dipraktekkan pada
formulasi lepas terkendali intranasal.

Kumar et al. melaporkan bahwa pemberian intranasal progesteron dan


noretisteron dapat mencegah ovulasi pada monyet. Steroid-steroid ini diberikan
pada 15 hewan untuk menentukan absorpsi sistemiknya melalui mukosa nasal
dan untuk mengevaluasi keadaan jalur spesifik dari mata dan hidung ke cairan
serebrospinal.

Lindsay melaporkan penelitiannya dengan 93 pasien pembedahan nasal di mana


pendarahannya dikontrol oleh aerosol nasal yang disebut tobispray. Tobispray
merupakan aerosol nasal dosis terukur, kering, mengandung vasokonstriktor
(tramazolin), steroid (deksametason isonikotinat), dan antibiotik (neomisin
sulfat). Pengobatan ini tingkat kesuksesannya 94,6%.

Ranade, Vasant V., dan Mannfred A. Hollinger. Drug Delivery Systems. Ed. ke-2. Florida: CRC Press, 2004.

31

Xylometazoline merupakan dekongestan topikal nasal kerja panjang yang


digunakan untuk sesak atau alergi rhinitis. Hamilton mengevaluasi kemampuan
penyemprot (spray) nasal xylometazoline dalam mengurangi sesak pada orang
normal yang terinfeksi saluran pernafasan bagian atas.

Hyde et al melaporkan pemberian sublingual skopolamin, yang terbatas pada


rute pemberian intranasal dan subkutan.

Atropin sulfat diberikan secara intranasal menggunakan atomizer kepada pasien


dengan rhinorrhea yang disebabkan oleh alergi rhinitis dan virus rhinitis. Satu
dari 31 pasien menunjukkan pengurangan dalam sekresi. Tidak ada satu pun
pasien yang yang dilaporkan mengalami efek samping umum, seperti mulut
kering dan gangguan penglihatan.

Ipratropium merupakan obat parasimpatolitik dengan aktivitas topikal dan ketika


disediakan dalam aerosol dapat digunakan sebagai bronkodilator untuk
pengobatan

penyakit

broncho-constructive.

Borum

dan

Mygind

mengembangkan tes sederhana untuk mengukur reaktivitas nasal pada orang


sehat dan pasien dengan rhinitis perennial (bertahun-tahun).

Dyke et al membuat pembelajaran perbandingan efikasi kokain dengan


pemberian secara oral dan intranasal. Hasilnya menunjukkan bahwa pada
pemberian intranasal, kokain terdeteksi pada plasma dalam waktu 15 menit dan
konsentrasi puncak pada 60 sampai 120 menit, kemudian menurun perlahanlahan pada 2-3 jam berikutnya. Pada pemberian oral, kokain terdeteksi pada
plasma dalam waktu 30 menit dan kemudian menurun secara cepat pada 30
menit berikutnya.

Sulbenicillin, sefasetril, dan sefazolin diabsorpsi buruk pada saluran pencernaan


karena kelarutannya dalam air yang terlalu besar dan kurangnya sifat
lipofilisitasnya. Hirai et al melakukan percobaan absorpsi in vivo pada tikus
untuk

membandingkan

bioavailabilitas

antibiotik-antibiotik

ini

melalui

pemberian intranasal, oral, dan intramuskular. Setelah pemberian oral, ketiga


obat mengalami absorpsi buruk. Setelah pemberian intranasal, persentase yang
dikeluarkan melalui urin satu setengah daripada injeksi intramuskular.

Absorpsi aminoglikosida dari saluran cerna dapat ditingkatkan dengan surfaktan


nonionik. Rubinstein et al melaporkan penelitian peningkatan absorpsi
gentamisin dari nasal pada orang sehat. Adanya surfaktan, seperti glikokolat
diperlukan untuk mencapai konsentrasi signifikan gentamisin dalam sirkulasi.
32

Ketika obat-obat antiviral diberikan secara tetes nasal pada hewan yang
terinfeksi virus pada saluran pernafasan atasnya, aktivitas antiviralnya selalu
ditemukan lebih rendah daripada yang diharapkan. Bucknall mempelajari faktorfaktor yang bertanggung jawab mengurangi efektifitas obat-obat antiviral yang
diberikan secara intranasal.

Absorpsi nasal dari CsCl, SrCl2, BaCl2, dan CeCl3 dipelajari pada hamster
Syrian dan dibandingkan dengan absorpsi saluran cerna. Hasilnya menunjukkan
bahwa lebih dari 50% radioaktif Cs, Sr, dan Ba terdeposit pada membran nasal
yang diabsorpsi secara langsung ke dalam sirkulasi, tetapi kurang dari 4% Ce
diabsorpsi. Untuk semua isotop, bioavailabilitas nasal kira-kira sama atau lebih
besar daripada bioavailabilitas oral pada 4 jam pertama setelah pemberian. Data
ini menunjukkan nasofaring mungkin merupakan sisi absorpsi penting untuk
aerosol dengan ukuran diameter lebih besar dari 5 mikron.

Pengobatan secara nasal dapat menjadi efektif pada pengobatan migrain.


Pemberian propranolol secara nasal lebih efektif daripada oral, kerja cepat, dan
mencegah perkembangan migrain.

Penelitian pada Universitas Nottingham, UK, dan Norvo-Nordisk A/S,


Gentofte, Denmark, menemukan pemberian larutan insulin secara intranasal
dalam kombinasi dengan peningkat menghasilkan penurunan level glukosa
darah 65%. Mereka juga menemukan bahwa komponen palmitoil dan stearil
dari lisofosfatidilkolin dalam konsentrasi 0,5% menghasilkan efek yang mirip
dengan yang dihasilkan oleh campuran induk. Hal ini menunjukkan bahwa
lisofosfolipid merupakan peningkat absorpsi yang berpotensi ketika digunakan
dalam penyampaian nasal.

Czeniawska menginvestigasi kemungkinan penetrasi radioaktif koloidal Au


dari membran mukosa bagian penciuman (olfaktori) ke cairan serebrospinal
bagian anterior. Hasilnya menunjukkan radioisotop Au berpenetrasi dari
membran mukosa nasal bagian penciuman ke cairan serebrospinal anterior.

Penelitian pada Universitas Nottingham, United Kingdom, menemukan bahwa


nanopartikel dari kitosan tidak meningkatkan absorpsi insulin dengan

33

pemberian nasal. Selain itu, serbuk kitosan merupakan formulasi paling efektif
untuk pemberian nasal insulin pada domba.3

Contoh-contoh Sediaan
a. Lokal

Afrin Sinus 12 Hour Relief Nasal Spray 4


-Pabrik pembuat:
SCHERING-PLOUGH HEALTHCARE
-Indikasi:
Afrin Sinus 12 Hour Relief Nasal Spray secara sementara dapat menyembuhkan
penyumbatan hidung akibat flu biasa, hay fever, alergi saluran pernapasan atas,
sinusitis. Obat ini dapat mengecilkan membran nasal sehingga pasien dapat
bernapas lebih lega
-Komposisi :
Zat Aktif

: Oxymetazoline Hydrochloride (0. 05 - Nasal Decongestant).

Zat Tambahan : Benzalkonium Klorida, Benzil Alkohol, Camphora, Edetate


Disodium, Eucalyptol, Mentol, Polisorbat 80, Propilen Glikol, Sodium Phosphate
Dibasic, Sodium Phosphate Monobasic, Air.
-Penggunaan :
Dewasa dan anak-anak 6-12 tahun (dengan pengawasan orang dewasa) : 2 atau 3
spray pada tiap nostril, tidak boleh lebih sering dari setiap 10-12 jam. Tidak boleh
melebihi 2 dosis pada periode 24 jam.
-Gambar Sediaan :

AM, Dyer et al. 2002. Nasal Delivery of Insulin using Novel Chitosan based Formulations: A Comparative
Study in Two Animal Models between Simple Chitosan Formulations and Chitosan Nanoparticles. United
Kingdom : Pharm Res. Didapat dari http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12180553
4

http://www.drugsdepot.com/catalog.php/drugsdepot/pd216264

34

Otrivine Adul Nasal Drops5


-Indikasi:
Digunakan untuk menyembuhkan penyumbatan hidung (termasuk akibat flu), hay
fever, dan sinusitis
-Komposisi:
Oxymetazoline Hydrochloride BP 0.1% w/v, Natrium klorida, Sodium Phosphate,
Sodium Acid Phosphate, Disodium Edetate, Benzalkonium klorida dan air.
-Dosis:
Dewasa 2 atau 3 tetes pada setiap nostril, 2-3 kali sehari. Tidak digunakan untuk
anak-anak.
-Gambar Sediaan :

Fenox Nasal Drops6


-Indikasi:
Untuk menyembuhkan penyumbatan hidung pada flu, radang selaput lendir pada
hidung, sinusitis dan hay fever
-Komposisi:
Fenilefrin hidroklorida BP 0.5% w/v
-Dosis:
Dewasa 4-5 tetes pada tiap nostril malam dan pagi selama 4 jam sekali jika
diperlukan. Anak-anak 5-12 tahun 2 tetes pada tiap nostril malam dan pagi dan
tiap 4 jam jika dibutuhkan. Tidak dianjurkan untuk anak dibawah 5 tahun kecuali
degan anjuran dokter.

5
6

http://www.chemistdirect.co.uk/otrivine-nasal-drops_1_2334.html
http://www.comparestoreprices.co.uk/health-and-beauty/unbranded-fenox-nasal-drops-15ml.asp

35

Gambar Sediaan :

b. Sistemik

Zomig Nasal Spray7


-Indikasi:
Digunakan untuk menyembuhkan migrain, sakit kepala, nyeri dan gejala-gejala
migrain termasuk mual, muntah dan sensitif terhadap cahaya/suara. Obat ini tidak
digunakan untuk mencegah atau mengurangi frekuensi terjadinya migrain.
-Komposisi:
Zolmitriptan 5 mg
-Dosis:
Biasanya digunakan 1 spray pada 1 nostril pada gejala awal migrain seperti
anjuran dokter.
-Gambar Sediaan :

http://www.healthcentral.com/migraine/find-drug-132777-73.html

36

Sinol M All Natural Nasal Spray For Fast Headache Relief - 15 Ml


-Indikasi: Digunakan untuk menyembuhkan gejala sakit kepala secara cepat
(dibandingkan pemberian oral), migrain, dan sakit kepala saat pre-menstruasi
-Komposisi : ekstrak capsaicin, air murni, ekstrak Aloe barbadensis, minyak
eucalyptus, ekstrak rosemary, garam laut (NaCl), asam askorbat
-Dosis :
Dewasa dan anak-anak umur 12 tahun ke atas 2-3 kali spray pada tiap nostril,
tidak boleh lebih sering dari setiap 10-12 jam. Umur dibawah 12 tahun sesuai
anjuran dokter. Anak dibawah 2 tahun tidak boleh menggunakan.
-Gambar sediaan

37

BAB III
KESIMPULAN DAN SARAN
III.1. Kesimpulan
Teknologi untuk penghantaran sediaan nasal terfokus pada penghantaran obat lokal
seperti dekongestan, antibiotik dan mukolitik, untuk perawatan rongga hidung dan
penghantaran sistemik obat dengan berat molekuler (<500 DA), termasuk peptida
terapetik. Sediaan nasal dapat berupa nasal spray, nasal drop, nasal powder dan nasal
gels. Keuntungan dari rute pemberian nasal adalah luas permukaan yang besar, kaya
akan suplai darah, aktivitas metabolik yang rendah, kemudahan akses, kemudahan
pemberian, rute alternatif menuju intestinal. Sedangkan kekurangan dari rute
pemberian nasal ialah adanya klirens mukosilia, mukus sebagai barier, aktivitas
metabolik,

terbatasnya

menghasilkan

dan

molekul

kemungkinan

yang

berpotensi,

besar

untuk

kurangnya

terjadinya

kemampuan

reaksi

samping.

Bioavailabilitas sediaan nasal dipengaruhi oleh sifat fisikokimia sediaan, bentuk


sediaan dan formulasi sediaan.

III.2. Saran
Diadakan penelitian lebih lanjut untuk mengembangkan teknologi formulasi sediaan
utnuk rute pemberian nasal agar dapat memenuhi parameter sediaan ideal.

38

Daftar Pustaka

AM, Dyer et al. 2002. Nasal Delivery of Insulin using Novel Chitosan based Formulations: A
Comparative Study in Two Animal Models between Simple Chitosan Formulations and
Chitosan

Nanoparticles.

United

Kingdom

Pharm

Res.

Didapat

dari

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12180553
Anderson, James M., dan Sung Wan Kim, ed. Advances in Drug Delivery Systems 3. New
York: Elsevier, 1987.
Arora, P., Sharma, S., & Garg, S. (2002). Permeability issues in nasal drug delivery. Drug
Discovery Today , 967-975.
Chien, Yie W. Novel Drug Delivery Systems. Ed. ke-2. New York: Marcel Dekker, Inc, 1992.
Hillery, Anya M., Andrew w. Lloyd, dan James Swarbrick. Drug Delivery and Targetting for
Pharmacists and Pharmaceutical Scientists. London: Taylor and Francis, 2001.
Ranade, Vasant V., dan Mannfred A. Hollinger. Drug Delivery Systems. Ed. ke-2. Florida:
CRC Press, 2004.
Wang, J., Tabata, Y., & Morimoto, K. (2006). Aminated gelatin microspheres as a nasal
delivery system for peptide drugs : Evaluation of in vitro release and in vivo insulin
absorption in rats. Journal of Controlled Release , 31-37.
http://www.chemistdirect.co.uk/otrivine-nasal-drops_1_2334.html
http://www.comparestoreprices.co.uk/health-and-beauty/unbranded-fenox-nasal-drops15ml.asp
http://www.drugsdepot.com/catalog.php/drugsdepot/pd216264
http://www.healthcentral.com/migraine/find-drug-132777-73.html
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/21283/4/Chapter%20II.pdf
Medica Farma. http://medicafarma.blogspot.com/2009/01/sediaan-tetes-hidung.html.

39