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CURSO-PRECONGRESO

ENFERMEDADES ALERGICAS EN PEDIATRIA


Mircoles 4 de octubre de 2006 8:30-12:15 hs
Crdoba, 4,5,6 y 7
de octubre de 2006

Asma:
Importancia de Reconocer
un Fenotipo Alrgico
Dr. Ricardo J. Saranz
Ctedra de Inmunologa
Universidad Catlica de Crdoba
rsaranz@arnet.com.ar

Historia Natural de las Sibilancias: del Nio al Adulto

Incidence Rates / 100,000 Persons

Cundo comienza el Asma?


4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0

Females
Males

<1

1--4

5--9

10--14

15--29

30--49

>50

Age Group (Years)


Yunginger JW et al. Am Rev Respir Dis 1992;146:888-64

Estudios de Cohortes de Inters en la


Historia Natural del Asma
7

- Melbourne 9

0
0

- Dunedin, NZ -

- Tucson -

42

26

22

- Perth - 11

0 -M- 5
0

- MAS -

12
18
7

- Settipane -

- Cohorte Britnica -

40

33

6-8 -South- 4-16

10

15

20

Melbourne: Melbourne Epidemiologic Study of


Childhood Asthma
Dunedin, NZ: Dunedin Multidisciplinary Health and
Development Study
Tucson: Tucson Childrens Respiratory Study
Perth: Perth Birth Cohort Asthma Study

25

30

35

40

45

50

M : The Manchester Asthma and Allergy Study


MAS: German Multicenter Atopy Study
Settipane: Cohorte de estudiantes universitarios
(Providence, USA )
Cohorte Britnica: National Birth British Cohort
South: Southampton Cohort

SIBILANCIAS
OS
SIBILANCIAS EN
EN LOS
LOS PRIMEROS
PRIMEROS A
AOS
DE
DE LA
LA VIDA
VIDA
Sibilantes
tardos 15%
50% Nunca
sibilan
Sibilantes
precoces
persistentes
15%

Sibilantes
antes de
los 3 aos

Sibilantes
precoces
transitorios
20%
Martnez FD. N Engl J Med 1995; 332: 133-138

Patrones
Patrones de
de sibilancias
sibilancias en
en los
los
primeros
os de
primeros aaos
de la
la vida
vida
Sibilantes
tardos

Prevalencia de sibilancias

Sibilantes tempranos
transitorios

Edad (aos)

Sibilantes
persistentes

11

Stein RT et al.Thorax 1997;52:946.

EVOLUCION NATURAL DE LAS SIBILANCIAS


Diferentes Patrones Sibilantes y su Manifestacin
Clnica en Relacin a la Edad
Edad (Estadio evolutivo)
Lactancia

Preescolar

2da infancia

adolescencia

Clasificacin
adulto
Sibilante persistente
Sibilante persistente tardo
Sibilante en remisin
Sibilante con recada
Sibilante intermitente
Sibilante transitorio
No sibilante

Modificado de Sears MR et al.NEJM 2003;349:1414-22

Factores de Riesgo para el


Desarrollo de Asma
Factores Predisponentes
(Nios de alto riesgo)



Atopia
Herencia

Sexo
Raza

Factores potenciales de
Prevencin Primaria
 Alergenos del Indoor
Acaros Domsticos
 Mascotas
 Alergenos de cucarachas
 Hongos


Factores Contribuyentes
(Evidencias epidemiolgicas)

 Infecciones respiratorias







Uso de antibiticos
Nmero de hermanos
Orden de nacimiento
Asistencia a guarderas
Bajo peso al nacer
Polucin ambiental

Alergenos del Outdoor









Plenes y Hongos

Sensibiliz. ocupacionales
Exposicin pre-post natal
al humo de cigarrillo
No lactancia materna
Dieta - Obesidad?

Modificado de Peat J. JACI 1999;103:1-10 y GINA Guidelines 1998

FACTORES
FACTORES DE
DE RIESGO
RIESGO ASOCIADOS
ASOCIADOS A
A DISTINTOS
DISTINTOS
GRUPOS
GRUPOS DE
DE SIBILANCIAS
SIBILANCIAS RECURRENTES
RECURRENTES
Fenotipo Sibilador
Temprano
Transitorio

Fenotipo Sibilador
Temprano
Persistente

Fenotipo
Sibilador
Tardo

Lactancia

Disminuda

Normal

Normal

A los 6 aos

Disminuda

Disminuda

Normal

Tabaco Materno

Si

Si

No

Asma Materna

No

Si

Si

IgE elevada
durante el 1 Ao

No

Si

No

Pruebas cutneas

++

Otras Alergias

+++

Funcin
Pulmonar

Martnez FD. N Engl J Med 1995; 332: 133-138

Z-Scores of Height Adjusted Flow (+/- se)

Cross-Sectional z Scores of Height-Adjusted Maximal


Expiratory Flows at Ages 2.4 mo. and 6, 11, and 16 yr
for the Preschool Wheeze Phenotypes
0.4
0.2
p:0.9

-0.0

-0.2

p:0.5

-0.4

p:0.6

-0.6
Never Wheeze

-0.8

Transient Early
Late Onset
Persistent

compared with never wheeze;


* * pp <= 0.001
0.03 compared with never wheeze;

-1.0

p = 0.002 compared with never wheeze;


p = 0.02 compared with never wheeze.

-1.2
0

10

12

14

16

18

Age, years
Morgan WJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1253-1258.

Skin Test Reactivity and Total Serum IgE Levels at


Ages 11 and 16 yr for Preschool Wheeze
Phenotypes
Skin Test Reactivity
Age 11 yr

Total Serum IgE (IU /ml)

Age 16 yr

Age 11 yr

% Positive
(95% CI)

% Positive
(95% CI)

Never wheeze

299

51.2 (45-57)

228

68.4 (62-74)

Transient early wheeze

126

51.6 (43-61)

96

Late onset wheeze

97

64.9 (55-74)

Persistent wheeze

87

63.2 (52-73)

Preschool Wheeze
Phenotype

P Value

0.04 II

Age 16 yr

GM (95% CI)

GM (95% CI)

252

45 (35-57)

168

63 (49-83)

62.5 (52-72)

114

56 (42-78)

74

58 (40-83)

75

78.7 (68-87)

83

109 (74-158)**

61

96 (66-138)

62

85.5 (74-93)

73

93 (59-148)**

49

83 (51-132)

0.006 II

0.001

0.2

Skin

test positive was defined as at least one positive skin test (wheal > 3 mm sum of the orthogonal diameters) to any of the six local aeroallergens
tested.
P < 0.05 compared with never wheezers by Pearson 2x2 x2 analysis.
P < 0.05 compared with transient early wheezers by Pearson 2x2 x2 analysis.
II P value based on Pearson x2 statistic with 3 degrees of freedom.
Total IgE was normaly distributed after log base 10 transformation; geometric means and 95% confidence intervals are presented as international
units per mililiter.
**P < 0.05 compared with never wheezers by Bonferronis multiple comparison test . P value based on one-way analysis of variance

Morgan WJ et al.Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1253-1258.

Outcome of Asthma and Wheezing


in the First 6 Years of Life
Follow-up through Adolescence
Morgan WJ et al. AJRCCM 2005;1253-1258

Factores Asociados a la Persistencia del Asma

Los diferentes patrones de sibilancias estn establecidos en el nio pre-escolar antes de los 6 aos

Los niveles de funcin pulmonar estan crtica y


definitivamente alterados en sibilantes persistentes
antes de los 6 aos y no sufren modificaciones en
edades posteriores de la vida

Atopia, eccema, rinitis, eosinofilia hemtica y asma en


padres es ms prevalente en sibilantes persistentes y
de comienzo tardo

% increase in sRaw post EVH challenge

Reactividad Bronquial (EVH) en


Diferentes Fenotipos Sibilantes
40

EVH: Eucapnic voluntary dry hyperventilation

30

20
No
wheezing

Transient Late-onset
early
wheezing
wheezing

Persistent
wheezing

Lowe L et al. AJRCCM 2005;171:231-237

Estudio de la sRaw en Diferentes


Fenotipos Sibilantes*
Lowe L et al. AJRCCM 2005;171:231-237
1.3

1.3

Age 3 years

Age 5 years

sRaw (kPa/s)

sRaw (kPa/s)

1.2

1.1

1.2

1.1

1.0

0.9

1.0
No
Transient Late- Persistent
wheezing
early
onset wheezing
wheezing wheezing

No
Transient Late- Persistent
wheezing
early
onset wheezing
wheezing wheezing

* Increasing sRaw value (OR:5.5 , 95%CI 1.2-25.9;p=0.03) and childs sensitization (OR 2.8, 95%CI 1.3-5.8;
p=0.008) were significant independent predictors of persistent wheezing.

Wheeze Phenotypes and Lung


Function in Preschool Children
Lowe L et al. AJRCCM 2005;171:231-237

Factores Asociados a la Persistencia del Asma

Disminucin de la funcin pulmonar a la edad


de 3 aos
Hiperreactividad bronquial
Antecedente de asma materno
Hbito de fumar materno durante el embarazo
Sensibilizacin alrgica

ASMA
ASMA EN
EN LA
LA INFANCIA
INFANCIA YY FUNCION
FUNCION PULMONAR
PULMONAR
EN
EN LA
LA EDAD
EDAD ADULTA
ADULTA (II)
(II)

Sears MR et al.NEJM 2003;349:1414-22

Sears MR et al. NEJM 2003;349:1414-22

Sears MR et al. NEJM 2003;349:1414-22

A Longitudinal, Population-Based,
Cohort Study of Childhood Asthma
Followed to Adulthood
Sears MR et al. N Engl J Med 2003;349:1414-22

Factores Asociados a la Persistencia del Asma

Edad temprana de comienzo de las sibilancias


Hiperreactividad bronquial
Persistencia de funcin pulmonar disminuida
Sexo femenino
Hbito de fumar (ETS)
Sensibilizacin a caros domsticos

Factores que Contribuyen a la Persistencia


del Asma Segn Diferentes Estudios
Longitudinales
Estudio - Lugar

HRB

Funcin
pulmonar

ETS
en padres

Sexo
(F)

Atopia

Asma
en padres

Comienzo
temprano*

Dunedin
-

Sears MR et al.
NEJM 2003;349:1414-22

Manchester
Lowe LA et al .
AJRCCM 2005;171:231-7

Perth
Turner SW at al.
AJRCCM 2004;169:921-7

Tucson
Morgan WJ et al.
AJRCCM 2005;172:1253-8

Melbourne
Phelan PD at al. JACI
2002;109:189-94

HRB: Hiperreactividad bronquial; ETS: Exposicin al humo de cigarrillo; F: Femenino

*La edad de comienzo en los estudios de Manchester y Tucson no se consider por ser cohortes desde el nacimiento.
Modificado de Shapiro GG. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:52-4.

Programacin In Utero e Interaccin


Genes-Medio Ambiente en Asma Alrgico

Normal
subject

Allergic
asthmatic

Pregnancy

Birth

Childhood
Bousquet J et al. Allergy 2004;59:138-147.

Hip
tesis de
n del
Hiptesis
de la
la Progresi
Progresin
del Asma
Asma
desde
desde la
la Infancia
Infancia aa la
la Edad
Edad Adulta
Adulta
ASMA en
la INFANCIA
Sibilantes
transitorios

ASMA en la
ADOLESCENCIA

ASMA en
EDAD ADULTA

Hbito de fumar

Ausente

COPD?
Remisin

Sibilantes
tardos

Presente

Sibilantes
persistentes

Presente

Atopia

Persistencia
Inflamacin
Atopia

Ausente
Sntomas leves
persistentes

Presente
(severo)

Martnez FD. J Allergy Clin Immunol 2001;107:S449

INDICE PREDICTIVO DE ASMA (API)


API original*

API
modificado
**
API
modificado**
(Guilbert T et al. JACI 2004)

(Castro-Rodriguez J.et al. AJRCCM 2000)

(Guilbert T et al. JACI 2004)

Criterios mayores

Criterios mayores

Historia familiar de asma.


Diagnstico mdico de dermatitis
atpica.

Historia familiar de asma.


Dermatitis atpica.
Sensibilizacin a 1 aeroalergeno.

Criterios menores

Criterios menores

Diagnstico mdico de rinitis


alrgica.
Sibilancias sin resfro.
Eosinofilia hemtica 4%.

*Se define indice (+) cuando se reportan episodios


recurrentes de sibilancias en el ltimo ao y 1 de 2
criterios mayores o 2 criterios menores.

Sensibilizacin a leche, huevo o


man.
Sibilancias sin resfro.
Eosinofilia hemtica 4%.

**Se define indice (+) cuando se reportan 4 o ms


episodios de sibilancias con al menos uno confirmado
por el mdico y 1 criterio mayor o 2 criterios menores.

EFECTO
EFECTO DE
DE LA
LA EDAD
EDAD YY EL
EL ASMA
ASMA SOBRE
SOBRE EL
EL
DESARROLLO
DESARROLLO DE
DE LA
LA FUNCIN
FUNCIN PULMONAR
PULMONAR
Normal

FEV1

Asma

**
*
temprana
* Intervencin
** Intervencin tarda

10

15

20

Edad (aos)
Irvin Ch. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: S540-6

Evoluci
n Natural
Evolucin
Natural de
de las
las Sibilancias
Sibilancias::
del
o al
del Ni
Nio
al Adulto
Adulto
Qu
Conocemos?
Qu
Conocemos?
1. Las sibilancias recurrentes constituyen una de las
patologas ms frecuentes en especial en nios de edad
preescolar y escolar.
2. Los diferentes fenotipos sibilantes se caracterizan por su
heterogeneidad clnica, fisiopatognica, funcional y
pronstica.
3. Algunos patrones sibilantes expresados en la infancia
persisten en la edad adulta.

Evoluci
n Natural
Evolucin
Natural de
de las
las Sibilancias
Sibilancias::
del
o al
del Ni
Nio
al Adulto
Adulto
Qu
Qu Conocemos?
Conocemos?
4. El asma crnico persistente est asociado con una
reduccin en la funcin pulmonar y a la sensibilizacin a
alergenos que parece ocurrir crticamente en los primeros
aos de la vida.
5. En la actualidad disponemos de parmetros aproximados
para la identificacin del nio sibilante con riesgo de asma.
6. El diagnstico e intervencin tempranos ( prevencin
primaria y secundaria) pueden ser claves para prevenir la
progresin y el dao irreversible de la va area en edades
posteriores y sern posibles solo si se conoce la evolucin
natural del asma.

ASMA
OS DE
ASMA EN
EN LOS
LOS PRIMEROS
PRIMEROS A
AOS
DE LA
LA VIDA
VIDA
Qu
Qu necesitamos
necesitamos conocer?
conocer?
1.-

Un mejor entendimiento de los eventos intra tero


programadores de la gnesis del asma.

2.-

Determinar la importancia definitiva de cada uno de los


factores de riesgo.

3.-

El tiempo de inicio y las caractersticas del proceso inflamatorio y


el remodelamiento bronquial.

4.-

Qu desviaciones del normal desarrollo inmunolgico pueden


asociarse a la progresin del asma.

5.-

Utilidad clnica de los marcadores funcionales e inflamatorios


para el monitoreo del desarrollo de asma en edades tempranas
de la vida.

6.-

Establecer un tratamiento especfico para cada fenotipo sibilante.