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TEMA 7: LIBERACIN
1. Introduccin
2. Factores de los que depende
3. Estudio del proceso de liberacin
4. Importancia relativa de la liberacin sobre la biodisponibilidad
5. Etapas del proceso de liberacin
5.1. Etapa de disgregacin
5.2. Etapa de disolucin
5.2.1. Alcance prctico de los ensayos de disolucin
5.2.2. Condiciones SINK
5.2.3. Cintica de disolucin
5.3. Etapa de difusin
TEMA 8: ABSORCIN
1. Introduccin
2. Mecanismos de paso de membranas biolgicas
2.1. Difusin pasiva
2.2. Transporte mediado
2.3. Transporte por pares de iones de signo opuesto
2.4. Pinocitosis
3. Cintica de la absorcin por difusin pasiva
3.1. A travs de la membrana lipdica (caso general)
3.2. A travs de la membrana lipdica (caso particular)
4. Mecanismos de absorcin VS membranas biolgicas (lugares de absorcin)
5. Absorcin VS pH y pKa, S y P
5.1. Absorcin VS P (coeficiente de reparto)
5.2. Absorcin VS flujo sanguneo
TEMA 9: ADMINISTRACIN POR VA ORAL
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
1.1. Partes del tubo digestivo
1.1.1. Caractersticas del tramo gastrointestinal
1.1.2. Pared del tubo digestivo
2. Estudio del lugar de absorcin
2.1. pH del lugar de absorcin
2.2. Vas de absorcin
3. Factores que afectan a la biodisponibilidad de los frmacos administrados por va oral
3.1. Factores fisiolgicos
3.1.1. Vaciado gstrico
3.1.2. Motilidad intestinal
3.1.3. Flujo sanguneo
3.1.4. Efecto de primer paso
3.2. Factores fisicoqumicos
3.2.1. Forma qumica del principio activo
3.2.2. Formacin de dispersiones slidas: eutcticos, mezclas y complejos
3.2.3. Formacin de complejos
3.2.4. Estado cristalino
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3.2.5. Tamao de partcula
3.3. Factores galnico-tecnolgicos
3.3.1. Caractersticas de la forma de dosificacin
3.3.2. Proceso de fabricacin de la forma de dosificacin
TEMA 10: ADMINISTRACIN POR VA BUCAL
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
1.1. Mucosa bucal: caractersticas del epitelio
1.2. La irrigacin del lugar de absorcin
1.3. Secrecin salival
1.3.1. Absorcin a travs de la mucosa bucal
2. Tipo de formas farmacuticas para la administracin bucal
TEMA 11: ADMINISTRACIN POR VA RECTAL
1. Formas de dosificacin
2. Desventajas de la administracin rectal
3. Caractersticas anatomo-fisiolgicas
TEMA 12: ADMINISTRACIN POR VA PARENTERAL
1d. Indicaciones
2. Desventajas de la administracin parenteral
3. Lugares de administracin parenteral
TEMA 13: VA NASAL
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
2. Tipos de frmacos administrados por va nasal
TEMA 14: VA PULMONAR
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
2. Tipos de frmacos administrados por va pulmonar
TEMA 15: VA OCULAR
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
2. Formas de dosificacin que se utilizan por va oral

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TEMA 7: LIBERACIN
1. Introduccin
La liberacin y la absorcin son los dos procesos que determinan la entrada de frmaco en
el organismo, esto es lo que se denomina input.
La liberacin es la cesin del frmaco desde la forma de dosificacin en el que
est formulado al lugar de absorcin. Adems, es el proceso que determina la llegada
del frmaco en forma absorbible al lugar de absorcin (a la biofase)
La absorcin es la que determina la llegada del frmaco a circulacin general
para poder ser distribuido.

2. Factores de los que depende


Cualquier factor que afecte a los procesos de liberacin y/o absorcin afectar a la
respuesta farmacolgica. Estos factores son:
1. El principio activo: factores fisicoqumicos (solubilidad, coeficiente de reparto,
peso molecular, tamao de partcula, pKa).
2. La forma de dosificacin utilizada (tipo de forma, excipientes) y su proceso de
fabricacin: factores galnico-tecnolgicos.
3. El organismo (factores inherentes al lugar de absorcin): factores fisiolgicos /
fisiopatolgicos (ej. tracto GI: pH del lugar de absorcin, vaciado gstrico, motilidad
intestinal, flujo sanguneo, efecto de primer paso).
La influencia de estos factores se va a manifestar en la velocidad a la que se produce la
absorcin (biodisponibilidad en velocidad), en el tiempo que tarda el frmaco desde que se
administra en su forma de dosificacin hasta que comienza a absorberse (tiempo de latencia) as
como la cuanta o magnitud de la absorcin (biodisponibilidad en magnitud).

3. Estudio del proceso de liberacin


La liberacin es la cesin del frmaco desde la forma de dosificacin en el que est
formulado hasta el lugar donde se va a absorber.
El estudio de la liberacin contempla 3 etapas:
1. Disgregacin de la forma farmacutica.
2. Disolucin del principio activo.
3. Difusin del principio activo, una vez disuelto, hasta la membrana absorbente.
Estas tres etapas no tienen porqu existir para todas las formas farmacuticas. Por ejemplo,
para una suspensin intramuscular, no existe disgregacin pero s disolucin. Un jarabe slo
requiere difusin y una suspensin disolucin y difusin.
Existen determinadas formas farmacuticas denominadas formas libres que no presentan
ninguna de las 3 etapas, stas son las soluciones para uso intravascular y, puesto que no
transcurre ninguna de las tres etapas, NO presentan proceso de liberacin.

La velocidad de disolucin a medida que avanzamos por las 3 etapas de la liberacin


aumenta dado que el tamao de partcula disminuye (a menor tamao mayor es la superficie de
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contacto). Esto se entiende bien con un concepto bsico de volumen de cuerpos celestes: si
tuvieras que usar pelotas para rellenar un autobs, usaras una nica pelota grande o miles de
pelotas pequeas? Claramente, si usamos miles de pelotas pequeas, podremos ocupar un
volumen mayor que si usamos una nica pelota grande. Un mayor volumen ocupado se traduce
en una mayor superficie.
El principio activo disuelto tiene que difundir hasta la membrana (el paso a travs de la
membrana ya constituye el proceso de absorcin y no de liberacin).

4. Importancia relativa de la liberacin sobre la biodisponibilidad


De las 3 etapas, la segunda (disolucin) es la ms importante desde el punto de la
biodisponibilidad, puesto que es la que en mayor medida va a determinar la entrada del
organismo.
La liberacin es el proceso inmediatamente anterior al proceso de absorcin y en funcin de
la velocidad a la que transcurre la liberacin, sta puede ser factor limitativo de la absorcin (si
la velocidad de liberacin es menor que la de absorcin).
Es un hecho frecuente en la prctica que la liberacin sea factor limitativo o paso limitante
de la absorcin? La respuesta es s.
De las tres etapas, cules pueden ser responsables de que la liberacin sea factor
limitativo de la absorcin? En principio las tres, pero la que con mayor frecuencia es responsable
de este hecho es la segunda etapa o etapa de disolucin (por eso es la ms importante).
Estudiamos cada etapa en detenimiento:

5. Etapas del proceso de liberacin


5.1. Etapa de disgregacin
La disgregacin se define como la disminucin del estado de agregacin de la forma
agregada, por ejemplo, de un comprimido. La disgregacin se puede considerar el proceso
inverso a la fabricacin de comprimidos (desde polvos y cristales se granula para obtener los
grnulos y se comprimen para obtener el comprimido).
Es un hecho frecuente que la etapa de disgregacin sea la responsable de que la
liberacin sea factor limitativo de la absorcin? No. A los comprimidos se les aaden sustancias
conocidas como disgregantes para que se produzca de manera rpida esta etapa y por ello no
ser (normalmente) el factor limitativo. Existen dos excepciones:
En frmacos sumamente hidrosolubles.
En frmacos solubles pero que interesa formularlos de tal manera que su velocidad
de disolucin sea ms lenta que su velocidad de absorcin (liberacin sostenida)
Efectos de la disgregacin sobre la cintica del frmaco: va a retrasar el comienzo de la
absorcin del frmaco, es decir, el tiempo de latencia aumentar (t 0). Tambin puede afectar a la
velocidad de absorcin (ka) y en ocasiones a la cuanta de la misma (ka y F).
Cada etapa del proceso de liberacin presenta su propio estudio o ensayo, as, existen los
ensayos de disgregacin, de disolucin, etc.
Estos ensayos de disgregacin se introducen en 1948 en las farmacopeas (primero en la
Britnica y luego se fueron expandiendo). Se parta de la premisa de que si la forma farmacutica
se disgrega bien, tendra que absorberse bien (esto es lo que se pensaba en su momento).
En el ao 1961, Levy pone de manifiesto las limitaciones del ensayo de disgregacin:
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nicamente sabiendo que una forma se disgrega bien, no sabemos si se va a absorber bien.
En la actualidad, se realizan ensayos de disgregacin en la industria farmacutica.
Constituyen el control bsico y rutinario en la fabricacin de las formas de dosificacin
agregadas. Hoy en da se utilizan con finalidad tecnolgica (es un control y no se predice si el
frmaco se va o no a absorber) y no son obligatorios excepto en un caso: en los comprimidos
gastrorresistentes (tienen una cubierta que los hace resistentes a la acidez estomacal), en los que
hay que comprobar que no se disgregan con el pH estomacal pero s se disgregan en el intestino.
En este caso excepcional, el ensayo de disgregacin tendra una finalidad biofarmacutica.

5.2. Etapa de disolucin


La disolucin es el paso de las molculas del soluto al disolvente en forma de dispersin
molecular, o bien la desorganizacin de la malla cristalina de un soluto por accin de un
disolvente.
Se dice que ningn principio activo est en disposicin de absorberse si no se disolvi
previamente (salvo que el principio activo pase por pinocitosis las membranas, esto es muy raro y
no suele ocurrir).
Es un hecho frecuente en la prctica que la etapa de disolucin sea responsable de que el
proceso de liberacin sea factor limitativo de liberacin? S. Muchos frmacos son poco solubles
en agua al pH que prevalece en los distintos lugares de absorcin (que est entre 1-8
aproximadamente). Los frmacos poco solubles (solubilidad < 0.3 g/100 mL) presentan
problemas de biodisponibilidad tanto en velocidad como en magnitud.
Efectos de la disolucin sobre la cintica del frmaco: puede afectar a la velocidad de
absorcin del frmaco (ka implicada y por tanto, Cmax y tmax) y/o a la cuanta de la misma (factores
afectados: ka y F). El tiempo de latencia slo est implicado en la disgregacin.
Dado que es la etapa ms importante, se estudia su cintica: la velocidad de disolucin de
un soluto viene dada por la Ley de Noyes-Whitney:

C
( SC )
dQ
=K
dt
El primer miembro (dQ/dt) hace referencia a la velocidad de disolucin de un soluto, sta es
proporcional a la diferencia entre la solubilidad del soluto (CS) y la concentracin de soluto en cada
momento en el medio de disolucin (C). K es la constante de velocidad intrnseca del proceso de
disolucin (depende de mltiples factores como la temperatura, el peso molecular del soluto, etc).
Cuando un soluto se encuentra en un medio de disolucin, la superficie del soluto cambia en
todo momento, por tanto la ecuacin anterior est incompleta. Nernst y Brnner completaron
dicha ecuacin introduciendo el factor que vara con la superficie:

C
( SC )
dQ
=KS
dt
Se observa que la velocidad de disolucin es directamente proporcional a la superficie del
medio de disolucin. Se plantean dos situaciones en funcin de la solubilidad del frmaco:
Suponiendo el caso de frmacos poco solubles (solubilidad < 0.3): conforme el frmaco se
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disuelve, la concentracin de frmaco en el medio aumenta. Puede ocurrir que en un momento
determinando, C sea parecido a CS (CCS), en este caso, como la diferencia entre C S y C se hace
0, la velocidad de disolucin tendera a cero (dQ/dt0). Esto puede ocurrir in vitro pero no in vivo
porque el frmaco se va absorbiendo y, por tanto, se va retirando del medio de disolucin (C va
disminuyendo porque va desapareciendo del lugar de absorcin). In vivo, como C<<CS
despreciamos C frente a CS y queda:

dQ
=KS CS
dt
Suponiendo el caso de frmacos muy solubles: conforme el frmaco se disuelve, la
concentracin de frmaco aumenta y CS>>C tanto in vivo como in vitro:

dQ
=KS CS
dt
Cules son los factores que influyen en la velocidad de disolucin? K depende
proporcionalmente del coeficiente de difusin del principio activo (D) e inversamente
proporcional del espesor de la capa por la que tiene que difundir el frmaco (h).

K=

D
h

A su vez, D depende de la constante de Boltzmann (KB), de la temperatura, de la


viscosidad () y del tamao de las partculas del soluto (r ) :

D=

KB T
6 r

Con estas tres expresiones:

K B T
dQ
=
S C S
dt 6 rh
Cualquier modificacin de estos factores afectar a la velocidad de disolucin y slo algunos
sern manipulables a voluntad: podemos manipular el tamao de las partculas, la viscosidad,
la superficie (de las partculas) y la solubilidad. Otros, sin embargo, no se pueden manipular: la
temperatura (es la que existe en el lugar de absorcin y no es modificable o es difcil de
manipular), el espesor de la membrana y 6 que es una constante. Estos trminos que no
podemos modificar se engloban en uno solo (denominado cte o constante):

dQ K B T S C S
=

dt
6 h r
S C S
dQ
=cte
dt
r
5.2.1. Alcance prctico de los ensayos de disolucin
Los ensayos de disolucin permiten conocer la velocidad a la que se disuelve un principio
activo en un medio, generalmente acuoso, y tambin la cuanta de esta disolucin. Estos
ensayos estn incluidos en la farmacopea y, a diferencia de los de disgregacin, son obligatorios.
Los ensayos de disolucin tienen una finalidad biofarmacutica porque lo que
pretendemos es buscar determinadas correlaciones in vitro, por ejemplo, llegar a afirmar que si un
frmaco se disuelve bien, probablemente se absorber bien (la correlacin de que si se disuelve,
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se absorbe).
5.2.2. Condiciones SINK
Siempre podemos aplicar la ley de Nernst y Brnner? Depende de si el frmaco es soluble
o no. Si es poco soluble y estamos en condiciones invitro, se podr aplicar la frmula si
respetamos las condiciones SINK.
Se intenta reproducir in vitro las condiciones in vivo. La expresin dQ/dt=KS C S
aplica a frmacos muy solubles in vivo e in vitro y a poco solubles in vitro.

se

Si el frmaco es poco soluble, dicha frmula se aplicar in vitro siempre y cuando se


trabaje en condiciones SINK. Por tanto, las condiciones SINK son aquellas que nos van a permitir
emplear la ecuacin de Nernst y Brnner cuando el frmaco es poco soluble en condiciones in
vitro.
Condicin SINK: si somos capaces de mantener una concentracin de frmaco en el medio
de disolucin inferior al 10% de la concentracin de saturacin del mismo (CS), es decir, inferior al
10% de su solubilidad. Dicho de otro modo, si C < 0.1CS (el 0.1 sale de hacer el 10%, que es lo
mismo que 10/100=0.1).
Hay que tener en cuenta que conforme el frmaco se va disolviendo, hay que retirarlo del
lugar de absorcin para mimetizar las condiciones in vivo (in vivo esto no es necesario puesto que
el frmaco se elimina del lugar de absorcin). Para ello se suele trabajar con volmenes muy
grandes, concentraciones bajas, membranas de dilisis, etc.
5.2.3. Cintica de disolucin
Qu tipo de cintica sigue el proceso de disolucin? La ecuacin usada para el estudio de
la cintica es dQ/dt =KSC S . En funcin de cmo sea el valor de S, encontramos diferentes
tipos de cintica:
Si la superficie es constante durante el proceso de disolucin, la cintica es de
orden 0.
Si S no es constante, se pueden presentar diferentes tipos de cintica, de las
cuales 2 son mayoritarias: cintica de primer orden y cintica de la raz cbica.

5.3. Etapa de difusin


Supone que la difusin del principio activo, una vez disuelto, llega a la membrana
absorbente. La cintica de difusin viene dada por la Ley de Fick:

dQ /dt=DA

dC
dx

D es el coeficiente de difusin: depende de la constante de Boltzmann (se ha


visto en disolucin).
A representa la superficie a travs de la cual se realiza la difusin.
dC/dx representa el gradiente de concentracin que hay en la membrana.
dx es la distancia (si es grande, la velocidad es menor al estar en el denominador).
Es un hecho frecuente que la etapa de difusin puede ser responsable de que la liberacin
sea factor limitativo de la absorcin? La respuesta es no (vimos que lo era la disolucin).
Cundo ocurre este hecho? Ocurre en dos casos: cuando el volumen de lquido a travs
del cual tenga que difundir (volumen de difusin) el frmaco sea elevado (en el tracto
gastrointestinal, por ejemplo) o bien cuando la viscosidad del medio sea elevada. An as, es
muy raro que este hecho se de en la prctica.
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Conclusin: de las tres etapas de las que consta el proceso de liberacin, la principal
responsable de que la liberacin sea factor limitativo de la absorcin es la segunda etapa (etapa
de disolucin) porque la mayora de los frmacos son poco solubles (con solubilidad inferior a 0.3).

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TEMA 8: ABSORCIN
1. Introduccin
La absorcin representa el proceso por el cual el frmaco pasa desde el lugar de absorcin
hasta circulacin general o sistmica.
La absorcin implica, en primer lugar, que el frmaco deba atravesar una o varias
membranas biolgicas: el nmero depende del lugar de absorcin. Los mecanismos de paso de
membrana biolgica se denominan mecanismos de absorcin.

2. Mecanismos de paso de membranas biolgicas


Tenemos que tener en cuenta los siguientes mecanismos de paso de membranas biolgicas:
Difusin pasiva a travs de la membrana lipdica o de los poros acuosos de la
misma.
El transporte mediado (activo y difusin facilitada).
Formacin de pares de iones de signo opuesto y pinocitosis.

2.1. Difusin pasiva


La difusin pasiva se realiza a travs de la membrana lipdica. Es un proceso que se
realiza a favor de gradiente de concentracin, por tanto, no consume energa. Este mecanismo
es utilizado, evidentemente, por sustancias lipfilas (no polares). Es el mecanismo mayoritario
para los frmacos.
Dentro de la difusin pasiva, encontramos una variante denominada difusin pasiva a travs
de los poros acuosos de la membrana o transporte competitivo?. Se habla de una filtracin,
puesto que influye el peso molecular en el transporte. Permite el paso de pequeas sustancias
polares (agua, urea), se realiza a favor de gradiente de concentracin y no consume energa. Es
tpico de sustancias hidrfilas de bajo peso molecular y es un mecanismo poco importante para
los frmacos.
Este paso por poros tiene limitaciones: si el compuesto es ms grande que el poro, no
atravesar la membrana; la carga (elctrica) que supone la pared del poro (el frmaco tiene que
estar cargado tambin) y no existen muchos poros en las membranas salvo en las endoteliales
(de los endotelios capilares). Carga elctrica, nmero y tamao de poros.

2.2. Transporte mediado


Explica cmo es posible que pasen sustancias grandes (por lo general son sustancias que
no atraviesan poros por su elevado tamao).
Est mediado por un portador o carrier (protena de membrana). Es un mecanismo de
paso que es utilizado por sustancias endgenas y frmacos que, por lo general, se asemejan
estructuralmente a ellas.
Es un transporte selectivo y saturable: estas caractersticas tienen importantes
repercusiones biofarmacuticas.
El que sea selectivo tiene la siguiente repercusin biofarmacutica: si
administramos 2 frmacos que utilizan el mismo transportador pero la afinidad de uno
por el receptor es mayor que la del otro, el que tenga mayor afinidad desplazar al otro
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(se selecciona el que tenga mayor afinidad por el receptor).
El que sea saturado tambin tiene su consiguiente repercusin biofarmacutica: el
exceso de dosis satura el mecanismo y por tanto no se aprovecha toda la dosis (su
biodisponibilidad disminuye).
Tipos de transporte mediado (2 tipos):
1. Transporte activo: se realiza en contra de gradiente de concentracin, consume
energa. Los antibiticos beta lactmicos, antitumorales, levodopa utilizan este
mecanismo de transporte.
2. Difusin facilitada: se realiza a favor de gradiente de concentracin, no consume
energa. Lo utilizan algunas vitaminas como la B12, riboflavina, etc.

2.3. Transporte por pares de iones de signo opuesto


Este tipo de transporte explica cmo son capaces de pasar las membranas biolgicas
compuestos que estn altamente ionizados y que mantienen su carga. Supone la formacin de
pares de iones con otros compuestos inicamente opuestos que estn presentes en el lugar de
absorcin. Este mecanismo de transporte lo usan frmacos con carga positiva (algunos betabloqueantes). Es un mecanismo minoritario. Ej: propranolol (carga +) se une con mucina (-) o
cido oleico (-)

2.4. Pinocitosis
Es el nico que no requiere que el principio activo est disuelto. Es un mecanismo
parecido a la fagocitosis. Es el mecanismo de paso de bastantes frmacos de naturaleza
proteica. Ej: vacuna para la poliomielitis.
Si un frmaco usa un mecanismo de paso, no excluye que no pueda usar otro (concepto: un
mismo frmaco, varios mecanismos de paso).

3. Cintica de la absorcin por difusin pasiva


3.1. A travs de la membrana lipdica (caso general)
Suponemos una membrana biolgica y un frmaco disuelto en el lugar de absorcin. La ley
de Fick nos dice que la velocidad de disolucin es igual al coeficiente de difusin, por la superficie
de paso y por el gradiente de concentracin. Esta expresin est incompleta y hay que corregirla:
se introduce el coeficiente de reparto (P):

dQ /dt=DPS

dC
dx

Consideramos el espesor de la membrana h, y 2 concentraciones de frmaco: Ca (a un lado


de la membrana - sin absorber) y CS (al otro lado de la membrana - absorbida). Reformulamos la
expresin teniendo en cuenta las dos concentraciones:

dQ /dt=DPS

C aC S
h

El flujo de sangre va a retirar CS, por tanto, CS<<Ca. Podemos despreciar CS frente a Ca y
nos queda una nueva expresin:

dQ/dt=DPS

Ca
h

Para un frmaco y un lugar de absorcin concreto DPS/h es constante:


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dQ /dt=k a Ca

ka es lo que conocemos como constante de velocidad de absorcin (aunque no incluye todos


los factores que influyen en ella).
La constante de permeabilidad equivale a DP/h

3.2. A travs de la membrana lipdica (caso particular)


Para frmacos de carcter cido o bsico dbil: en funcin del pH un frmaco estar ms o
menos ionizado. La que atraviesa la membrana es la forma no ionizada. La concentracin que
debamos medir es, por tanto, la de la forma no ionizada.

C a noionizada

dQ /dt=DPS
Ahora vamos a despejar

C a noionizada

en funcin del pH:

C a noionizada

C a noionizada

Carcter cido dbil:


C a ionizada +

C a noionizada

C a noionizada

Carcter bsico dbil:


C a ionizada +

C a ionizada =C a
C a noionizada +

Despejamos la forma no ionizada, respectivamente:

C a noionizada =

C a noionizada =

Ca
1+1 0

pH pKa

Ca
1+1 0 pKapH

Llevamos la concentracin de la forma no ionizada a la primera frmula:

Frmacos de carcter cido:

dQ/dt=

Ca
DPS

pH pKa
h
1+1 0

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Frmacos de carcter bsico:

dQ/dt =

Ca
DPS

pKa pH
h
1+1 0

Para un mismo frmaco y lugar de absorcin, el pH del lugar de absorcin y el pKa del
frmaco pueden entrar en la constante ka (se consideran constantes)

4. Mecanismos de absorcin VS membranas biolgicas (lugares de


absorcin)
Endotelios capilares: difusin pasiva a travs de la membrana y transporte
convectivo (poros grandes y numerosos).
Mucosa gstrica: los mecanismos de paso a este nivel son la difusin pasiva a
travs de la membrana, transporte convectivo (poco importante) y transporte activo (en
algn caso).
Mucosa intestinal (intestino delgado): se pueden dar difusin pasiva a travs de la
membrana, transporte convectivo, transporte activo, difusin facilitada y pinocitosis. Luego
el intestino delgado pueden darse los 5 mecanismos de transporte.
Mucosa intestinal (intestino grueso y recto): difusin pasiva a travs de la
membrana y algo de pinocitosis.
Resto de mucosas (a nivel de la boca, sublingual, nasal, respiratoria y ocular):
difusin pasiva a travs de la membrana.
Piel: difusin pasiva a travs de la membrana.
Lugar de
absorcin

Difusin pasiva

T. convectivo

T. activo

Difusin
facilitada

Pinocitosis

Endotelios
capilares
Mucosa
gstrica
Mucosa ID
Mucosa IG
Resto
mucosa
Piel

5. Absorcin VS pH y pKa, S y P
Para un mismo frmaco, el coeficiente de difusin (D) y el espesor de la membrana (h) no
son modificables. El coeficiente de reparto, la superficie, el pH y el pKa son factores que influyen
sobre el proceso de absorcin.

5.1. pKa y pH
Frmacos de carcter cido: 3 intervalos de pKa
0-2.5: aquellos frmacos cuyo pKa est comprendido en este intervalo son de
carcter cido fuerte.
2.5-7.5: carcter cido dbil.
7.5-14: carcter cido muy dbil.
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Carcter

Velocidad de absorcin

Muy dbil

pH independiente (fenitona, muchos


barbitricos)

Fuertes

Lenta (cido sulfosaliclico, rojo de fenol)

Dbil

El grado de ionizacin depende del pH (en


funcin del pH hay ms o menos porcentaje
ionizado): cuanta ms forma no ionizada haya,
mejor se va a absorber. Son pH dependiente

Frmacos de carcter bsico

0-5: son aquellos frmacos cuyo carcter bsico es muy dbil.


5-11: carcter bsico dbil.
11-14: carcter bsico fuerte.

Carcter

Velocidad de absorcin

Muy dbil

pH independiente (cafena)

Fuertes

Lenta (guanetidina)

Dbil

Su absorcin es pH dependiente puesto que


en funcin del pH va a estar ms o menos
ionizado

Qu ocurrira en un caso concreto? Ejemplo del cido saliclico. Tiene un pKa de 3: sera
un frmaco de carcter cido dbil, por tanto, su absorcin ser pH dependiente.

El % de forma no ionizada se representa como NI (-forma- No Ionizada) y ser

1
. En el estmago el pH oscila entre 1 (en ayunas) y 3 (con alimentos). Para
1+1 0 pH pKa
pH=3, cuando pKa=pH, el %NI ser del 50%.
En el duodeno el pH vira alrededor de 6, el %NI ser: 0.1 (a mayor pH, menor NI).
Conclusin: en el estmago se absorber mejor puesto que hay mayor forma no
ionizada (50 frente a 0.1). Esto es en la teora, en la prctica se absorbe igual de bien en
los dos lados. Esto es as porque el intestino (delgado 200m 2) tiene una mayor superficie
de absorcin que en el estmago (1m2). Adems, la irrigacin (que no est en la
expresin matemtica) es mucho mayor en el intestino que en el estmago.
Concluimos que para la mayora de los frmacos, stos se absorben igual de bien tanto en el
estmago como en el intestino.

5.2. P
Para poder atravesar la membrana por difusin pasiva, el frmaco debe tener un coeficiente
de reparto favorable a la misma, puesto que P est en el numerador (tanto si es cido como
bsico):

dQ /dt=

Ca
DPS

h
1+1 0 pKa pH
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Cul de los factores son manipulables? para ciertas vas podemos intentar aumentar la
superficie de absorcin (S) y adaptar el pH. El pKa y P son manipulables. Ca y h son inmutables.
Cmo se podra influir en el coeficiente de reparto y en el pKa sin cambiar de principio
activo? Ejemplo de la eritromicina. Se puede reformular la eritromicina de otra forma (como sal,
por ejemplo). Tiene un pKa de 8.6, un %NI de 0.2 y un P de 1. Si reformulamos la eritromicina
como ster (propionileritromicina), el pKa es de 6.9, el %NI es 9 y el P es 150. Otros ejemplos:
La ampicilina se puede formular como pivampicilina (ms liposoluble y mejor el
coeficiente de reparto).
La carbenicilina se reformula como ster indamlico (mejora absorcin oral).
La terbutalina se reformula como diisobutiril ster (mejora la absorcin oral).

5.3. S
El flujo sanguneo en el lugar de absorcin no est en la expresin matemtica pero influye en
la absorcin proporcionalmente.
Si la velocidad de arrastre en el lugar de absorcin es menor que la velocidad de
paso de membrana. Este proceso de paso lo gobierna la velocidad del flujo sanguneo.
Si la velocidad de arrastre es mayor que la velocidad de paso de membrana, la
absorcin est gobernada por la difusin a travs de la membrana (gobernada por el
paso).

De ahora en adelante se estudia el estudio biofarmacutico de las vas de


administracin de un frmaco. Se estudiarn los factores que afectan a cada va de
administracin.
Las vas de administracin a estudiar son: la va oral (la ms fisiolgica), la bucal, la
sublingual y rectal. La bucal y sublingual se pueden englobar en una misma. Estas 4 vas de
administracin se corresponden con el tracto digestivo. No equivocar la va oral con la
bucalsublingual. La oral supone que el frmaco es tragado (lugar de absorcin en tracto
gastrointestinal). La va bucalsublingual supone la administracin en la boca y se absorben a ese
nivel.
La va parenteral engloba la va intravascular (intravenosa, intracardiaca, intraarterial) y
extravasal (subcutnea, muscular).
Otras vas: percutnea, nasal, pulmonar y ocular.
En todas las vas, las acciones pueden ser tanto a nivel sistmico como local, pero en la
ocular la accin es nicamente local.

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TEMA 9: ADMINISTRACIN POR VA ORAL


1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
1.1. Partes del tubo digestivo

Boca
Faringe
Esfago (25 cm; 1-3 cm)
Estmago
Intestino delgado
Intestino grueso

En todas estas zonas puede haber absorcin. Pero hablamos de va oral y la absorcin es a
nivel del tubo digestivo, por tanto, no se va a dar absorcin en la boca, ni en la faringe, ni en el
esfago. Existe una excepcin en frmacos diseados para absorberse a nivel de la cavidad
bucal, en la que s que habra absorcin en la boca. El tramo gastrointestinal es el lugar de
absorcin de la va oral. De la fisiologa que se va a estudiar a partir de ahora hay que entender
un concepto muy importante y es que aquellas zonas que estn irrigadas van a permitir la
absorcin del frmaco.
1.1.1. Caractersticas del tramo gastrointestinal
Estmago: es la zona que ms se dilata y la que ms volumen puede alcanzar
(hasta 1.2L).
Tramo vertical (segmento cardial): se distinguen el fundus (en el que
se encuentra un esfnter llamado cardias que conecta el estmago con el esfago)
y el cuerpo.
Tramo horizontal (segmento pilrico): se distinguen el antro y el
canal pilrico (se encuentra el ploro que es otro esfnter que conecta el estmago
con la primera porcin del intestino delgado).
Intestino: distinguimos dos partes, el delgado y el grueso. El intestino delgado suele
medir entre 5-9 m, mientras que el grueso mide entre 1.2 y 1.5 m.
I. Delgado: duodeno (20-30 cm, el tramo ms corto y con mejores
caractersticas de absorcin), yeyuno (3 m) y el leon (4 m; conecta con el
grueso).
I. Grueso: el ciego (8.5 cm), el colon (4 partes: ascendente de 20
cm, trascendente de 45-50 cm, descendente de 30 cm y plvico o sigmoideo) y el
recto (ltimos 18 cm; el recto es el lugar de absorcin de frmacos cuando se
administra por una va distinta a la oral: la rectal).
De mayor a menor absorcin: intestino delgado > estmago > intestino grueso.
1.1.2. Pared del tubo digestivo
Est formada por 4 capas concntricas que pueden presentar modificaciones: mucosa,
submucosa (a estas dos se les denomina zona glandular), muscular y serosa (la ms distante).
La capa mucosa suele presentar limitaciones y est constituida por 3 capas: epitelio (es una
capa sencilla de clulas estratificadas), corion (est formado por tejido conjuntivo y tejido
muscular. A este nivel existen vasos sanguneos) y muscularis-mucosa (capa muscular que
conecta con la capa submucosa. Son fibras musculares lisas).

La capa submucosa es tejido conjuntivo. Presenta fibras elsticas y vasos


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sanguneos linfticos (provienen de la zona mesentrica y a este nivel se forma un
complejo vascular muy irrigado).
La capa muscular est constituida por 2 capas: una interna constituida por fibras
musculares dispuestas en sentido transversal y la capa ms externa son fibras musculares
dispuestas en sentido longitudinal. El msculo es liso excepto en la boca y el recto que es
estriado.
La capa serosa es la envoltura externa del tubo digestivo. Las clulas son planas.
A nivel del intestino grueso existen pliegues semilunares pero no
macrovellosidades ni microvellosidades.
El aporte sanguneo es mucho ms rico a nivel intestinal (1 L/min) que a nivel
estomacal (150 mL/min).
Modificaciones de la pared del tubo digestivo
A nivel del intestino delgado aparecen una serie de pliegues: vlvulas conniventes (se
pueden ver a simple vista, aumentan la superficie), macro-vellosidades intestinales (pequeos
dedos que aumentan la superficie de absorcin) y micro-vellosidades intestinales (son clulas
que tienen pequeas prolongaciones que aumentan terrorificamente la superficie de absorcin).

2. Estudio del lugar de absorcin


2.1. pH del lugar de absorcin
El pH del tracto digestivo (TGI) oscila entre 1 y 8. A nivel del estmago: 1 (en ayunas) y 3.5
si no est en ayunas. En el duodeno, el pH es aproximadamente 6. En el yeyuno, el pH es 6.8. En
el leon 7.6. A nivel del esfnter ileocecal y el colon es bsico, pH=8. A medida que avanzamos por
el TGI, el pH se basifica (HCl estmago, sales biliares TD)

2.2. Vas de absorcin


Por va sangunea o por va linftica.
Va sangunea: el frmaco atravesara la membrana por difusin pasiva
(normalmente), pasara por la vena mesentrica, ira a la porta y de ah al HGADO en el
que podra sufrir efecto de primer paso. Del hgado va a la vena heptica y de ah a la vena
cava inferior que conecta con el corazn. Del corazn pasa al PULMN (prdidas de
primer paso) y regresa de nuevo al corazn para ir a circulacin general.
Si va por va linftica se absorbe por los capilares linfticos, de ah a los vasos
linfticos y al canal torcico, que conecta con la vena subclavia izquierda. De la vena pasa
al corazn y de este al PULMN (prdidas por efecto de primer paso). Del pulmn regresa
al corazn para ir a circulacin general. La absorcin por va linftica evita las prdidas por
efecto de primer paso a nivel del hgado.
Concepto: por va linftica no hay prdidas por efecto de primer paso a nivel del hgado.

3. Factores que afectan a la biodisponibilidad de los frmacos


administrados por va oral
1. Fisiolgicos: son los relacionados con el lugar de absorcin.
2. Fisicoqumicos: relacionados con el principio activo.
3. Galnico-tecnolgicos: relacionados con la forma de dosificacin.

3.1. Factores fisiolgicos


Contemplamos varios factores fisiolgicos: las caractersticas del contenido
gastrointestinal (entre ellas: la viscosidad, el volumen de lquido presente, el pH, la presencia o
no de sales biliares, la mucina (componente de la pared del TGI), la flora intestinal), el vaciado
gstrico, la motilidad intestinal (es el principal lugar de absorcin, la motilidad baja afectar al
tiempo de absorcin y por tanto, a su biodisponibilidad), el flujo sanguneo y el efecto de primer
paso. Vamos con las caractersticas del contenido gastrointestinal:
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Viscosidad
Las expresiones matemticas que nos dan la velocidad de disolucin y difusin son:
velocidad de disolucin:

velocidad de difusin:

dQ K B TSCs
=
dt
6 rh
dQ K B T
dC
=
A
dt 6 r
dx

Observar que el trmino viscosidad ( ) est en el denominador y que conforme aumenta


la viscosidad del contenido GI, el frmaco se va a absorber peor puesto que la velocidad va a
disminuir.
Factores: la viscosidad aumenta con la presencia de alimentos (en principio, una medida
para mejorar la biodisponibilidad sera administrar los frmacos con una pequea cantidad de
lquido y no con alimentos. Se dice en principio porque hay algunas excepciones que se explican
unas lneas ms adelante) y con viscosizantes presentes en la formulacin.
Para frmacos poco solubles, un aumento de la viscosidad puede ser
contraproducente si queremos una disolucin y difusin rpida. El frmaco poco soluble,
de por s, tendr una disolucin y difusin lenta, por ello no tiene sentido aumentar la
viscosidad ya que empeoraramos an ms si velocidad de disolucin y difusin.
Para frmacos solubles puede ser beneficiosa si lo que queremos es enlentecer la
absorcin.
Volumen de lquido presente
El volumen va a disminuir la viscosidad, su aumento favorece la velocidad de disolucin y
difusin.
pH
Hay que tener en cuenta que:
La absorcin de los frmacos de carcter cido y bsico dbil es pHdependiente (se traduce en que el pH del TGI condicionar la absorcin del principio
activo. El pH vara a lo largo del TGI).
El pH puede influir en la disgregacin de algunos comprimidos. Existen
determinados excipientes que se usan en la formulacin de comprimidos (como los
disgregantes) que pueden tener una solubilidad pH-dependiente. Si la solubilidad es pHdependiente, influir en la disgregacin de los comprimidos y, por tanto, en la disolucin y
el resto de procesos que siguen.
En condiciones alcalinas la absorcin de algunos frmacos puede verse alterada.
Hace tiempo se formul una aspirina en comprimidos masticables. A nivel del intestino,
donde el pH tiene tendencia a la alcalinidad, se forma una capa de hidrxido de
aluminio que impide la disolucin de la aspirina.
La estabilidad de algunos frmacos depende del pH: eritromicina, penicilina-G.
Son inestables en el estmago. Se hace un derivado que sea insoluble (propionato de
eritromicina). Cuando llegue al intestino, las estearasas liberarn la eritromicina.
Sales biliares
Forman parte del contenido GI. Podemos decir que para la mayor parte de los frmacos, las
sales biliares no influyen en la absorcin de los frmacos. Ahora bien, hay frmacos poco
solubles que mejoran la absorcin (y, por tanto, su biodisponibilidad) en presencia de sales
biliares. Esto es porque las sales biliares tienen carcter tensioactivo y pueden aumentar la
velocidad de disolucin de frmacos poco solubles.
Pueden formar complejos insolubles con ciertos frmacos (los que tienen carga positiva porque las sales biliares tienen carga negativa) empeorando su biodisponibilidad.
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Mucina
Podemos decir que tiene nula o escasa influencia en la inmensa mayora de los frmacos.
Cuando la secrecin de mucina es excesiva (por el motivo que sea), la mucina puede actuar
como una barrera fsica que se opone a la absorcin del frmaco y empeorar la
biodisponibilidad de los frmacos.
Tambin hay que tener en cuenta que la mucina puede formar complejos con algunos
frmaco (los de carga positiva - porque la mucina tiene carga negativa), empeorando la
biodisponibilidad de los mismos.
Flora intestinal
A nivel del estmago y en los primeros tramos del intestino es escasa o nula. Aumenta
conforme nos alejamos del estmago. La flora influye en la biodisponibilidad
fundamentalmente en los frmacos que no se absorben rpidamente (los que NO se absorben
en los primeros tramos del TGI). No afecta tanto la presencia de la flora si no el papel metablico
que tiene. Existen frmacos que necesitan ser metabolizados por la flora intestinal
(levodopa) para ser biodisponibles.
3.1.1. Vaciado gstrico
Es el resultado del peristaltismo estomacal. Condiciona el paso del contenido gstrico al
intestino delgado. Tiene especial importancia en caso de:
Los frmacos administrados en formas que los liberan en el intestino. Hay
determinados comprimidos o cpsulas que se administran con unas cubiertas especiales
que estn diseadas para aguantar el pH del estmago. Estos comprimidos se llaman
partculas duras y tardan un tiempo X (desde minutos hasta horas) en llegar al intestino y
absorberse. Las partculas pequeitas, ms o menos esfrica, se vacan antes (por
tener similitud con los lquidos). La microencapsulacin permite aumentar la absorcin
de estas formulaciones.
Frmacos que se disuelven principalmente en el intestino.
Frmacos inestables al pH del estmago o que se metabolizan en l.
Cualquier agente que influya en el vaciado gstrico puede alterar la biodisponibilidad en
velocidad y, en algunos casos, la biodisponibilidad en magnitud de muchos frmacos. En
ocasiones tambin puede afectar al comienzo de su absorcin (periodo de latencia: afectado
por el vaciado gstrico y la disgregacin). Uno de los principales agentes que influyen en el
vaciado gstrico son los alimentos, que lo retardan.
La riboflavina se absorbe a nivel del intestino delgado por difusin facilitada. Cuando
administramos riboflavina con una pequea cantidad de lquido, el estmago se vaca
rpidamente y llega rpidamente toda la dosis hasta el lugar de accin. Como este mecanismo
requiere de un transportador, no puede llegar toda la dosis de golpe porque parte seguir su
camino y no se absorber (el mecanismo se satura). Es mejor retardar un poco el vaciado para
que la dosis vaya llegando poco a poco.
La presencia de protenas aumenta el flujo sanguneo. Este aumento hace que el
frmaco propranolol) pase ms rpido por el nivel heptico y las prdidas por efecto de
primer paso son menores (no le da tiempo a metabolizarse)
Puede haber adsorcin de principio activo en alguno de los componentes de la
dieta. Tambin pueden existir interacciones entre principios activos y determinados
componentes de la dieta que darn lugar a una disminucin de la biodisponibilidad de los
principios activos. Una interaccin conocida es la administracin de tetraciclina con el
calcio de la leche (se forma un complejo insoluble), por eso nunca se administra con
derivados lcteos.
3.1.2. Motilidad intestinal
Condiciona el tiempo de permanencia de los principio activo en el TGI (fundamentalmente el
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intestino delgado). Cualquier agente que influya en la motilidad intestinal (agente farmacolgico, la
dieta) puede alterar la biodisponibilidad en magnitud (preferentemente sta frente a la
biodisponibilidad en velocidad, que no se suele ver afectada generalmente) de muchos frmacos.
3.1.3. Flujo sanguneo
Variaciones ordinarias del flujo sanguneo (pueden ocurrir a lo largo del da) no afectan de
manera notable a la biodisponibilidad.
Pero, las deficiencias patolgicas del flujo sanguneo (insuficiencia renal) o las cadas
bruscas del mismo (uno de los individuos tuvo un desmayo en uno de los ensayos y ste suceso
se vio reflejado en la curva de nivel plasmtico) s que pueden alterar la absorcin de los
frmacos.
3.1.4. Efecto de primer paso
Hay que tener en cuenta que un flujo sanguneo reducido a nivel de zona mesentrica y
vena porta se va a traducir en una reduccin de la biodisponibilidad del frmaco.
En cambio, si el flujo sanguneo est aumentado se traduce en un aumento de la
biodisponibilidad.

3.2. Factores fisicoqumicos


3.2.1. Forma qumica del principio activo
Formacin de sales: en general las propiedades biofarmacuticas (como la
solubilidad) de los frmacos poco solubles mejoran si se utilizan sus sales,
principalmente si se trata de frmacos de carcter cido dbil. La sal precipita en el
estmago, pero con un tamao de partcula tan pequeo que su disolucin es inmediata.
Si el frmaco presenta problemas de estabilidad: las sales conjugadas son ms
inestables que el cido libre (ej: el cido benzoico con el fosfato trisdico es ms soluble
que el cido benzoico solo. De esta forma no le da tiempo a degradarse y conserva la
solubilidad). En ocasiones las sales que se nos forman son menos solubles: cido acetil
saliclico + aluminio (acetilsalicilato de aluminio) forma una sal que a pH bsico, se
recubre de hidrxido de aluminio y se impide su absorcin.
Formacin de steres: as como las sales mejoran la solubilidad, los steres (en
general) empeoran la solubilidad. En ocasiones interesa formar un ster para que sea
menos soluble en ciertas condiciones (el propionato de eritromicina es menos soluble a
pH del estmago pero s al del intestino: se evita su degradacin en el estmago
permitiendo la absorcin a nivel del intestino liberacin retardada)
3.2.2. Formacin de dispersiones slidas: eutcticos, mezclas y complejos
Las dispersiones slidas que se forman pueden ser de muchos tipos: eutcticos, complejos,
mezclas. En general, van a favorecer la disolucin y la posterior absorcin de algunos frmacos
poco solubles (mejoran su biodisponibilidad).
Una dispersin slida es la mezcla de un principio activo con una serie de vehculos
inertes pero que son solubles en agua. Se obtiene dispersando (por disolucin o fusin) el
frmaco en estos vehculos. Despus se solidifica por enfriamiento o evaporacin.
En una dispersin slida tipo eutctico, los dos componentes (frmacos y vehculo)
presentan una miscibilidad (se mezclan) total cuando se encuentran en estado lquido. Cuando
se solidifica, presenta una mezcla ntima de los dos compuestos en estado cristalino. El eutctico
encierra a los dos componentes en forma de partculas pequesimas.
Los vehculos pueden ser: urea, tiourea, etilendiamina, cido succnico y PEG 6000
(polietilenglicol). La urea se utiliza con sulfamidas, con determinados antibiticos, con
analgsicos. La tiourea forma dispersiones slidas con algunos alcaloides. La etilendiamina
forma una dispersin slida con la teofilina (a los dos componentes se les denomina aminofilina).
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El cido succnico forma una dispersin slida con la griseofulvina al igual que el PEG 6000.
3.2.3. Formacin de complejos
Formacin de complejos por interaccin entre el principio activo y componentes de la
formulacin, de la dieta, con otros frmacos o con componentes presentes en el TGI (endgenos).
Los principio activo suelen formar complejos de elevado peso molecular (ms polares
generalmente: con polioles, tensioactivos, derivados de celulosa) con determinados componentes
de la formulacin que empeoran la biodisponibilidad.
En otras ocasiones pueden formar complejos muy poco solubles o insolubles que
empeorarn la biodisponibilidad del frmaco. El fenobarbital forma un complejo con el PEG 4000
muy poco soluble (no usaremos PEG 4000 cuando estemos formulando fenobarbital).
Si administramos tetraciclina con anticidos que contengan aluminio se forma un
complejo que impide la absorcin de la tetraciclina (disminuye su biodisponibilidad).
La mucina y las sales biliares (compuestos endgenos) pueden formar complejos
generalmente poco solubles con frmacos de carga positiva (estreptomicina)
Estos compuestos se forman aunque no los busquemos.
3.2.4. Estado cristalino
Muchas sustancias dentro de una especie qumica pueden existir en diferentes formas
cristalinas (polimorfos). Esto tambin ocurre en los frmacos. Pueden tener diferente grado de
cristalinidad: desde el 100% cristalino hasta el estado amorfo. Los diferentes polimorfos de un
determinado principio activo pueden presentar solubilidades muy diferentes: las variedades
amorfas son menos solubles que las cristalinas y los polimorfos, aunque son menos estables,
son ms solubles (hay que jugar con las dos cosas: que sea suficientemente soluble pero que
tambin sea suficientemente estable). Estos dos factores van a afectar a la biodisponibilidad.
Muchas formas cristalinas son capaces de asociarse con el disolvente y en funcin del
disolvente se formarn, en un caso (con disolventes acuosos) hidratos y en otros casos (con
disolventes orgnicos) solvatos.
En principio, al estar en la forma hidratada, debera presentar ms solubilidad, pero esto no
es as. Las formas hidratadas tienen menor solubilidad que las formas anhidras.
En los solvatos ocurre lo contrario: las formas solvatadas son ms solubles que las
formas no solvatadas.
3.2.5. Tamao de partcula
Respecto al tamao de partcula, est en el denominador en la expresin de la velocidad de
disolucin. Cuanto ms pequeo sea el tamao de partcula, mayor ser la velocidad de
disolucin. Preferentemente, aquel tamao de partcula ms pequeo es mejor, pero ojo: si
disminuimos mucho el tamao de partcula (micras), aumenta la tendencia de los polvos a
formar agregados (la superficie de disolucin disminuye y, con ella, la biodisponibilidad).

3.3. Factores galnico-tecnolgicos


3.3.1. Caractersticas de la forma de dosificacin
Tipo de forma: pueden ser soluciones, suspensiones, granulados, cpsulas,
comprimidos (comprimidos recubiertos) y grageas. La biodisponibilidad est ordenada de
mayor a menor (solucin > grageas). En ocasiones, frmacos formulados en cpsulas
presentan biodisponibilidades peores que las presentadas en comprimidos, pero se acepta
ese orden (cpsula > comprimido). SSGCCG (sig. letra orden alfabtico)
Componentes de la formulacin: los excipientes y aditivos que se utilizan en la
elaboracin de las formas de dosificacin pueden afectar a la biodisponibilidad de los
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frmacos que contienen esas formas. Disgregantes o desagregantes, aglutinantes,
adsorbentes, lubrificantes y tensioactivos son algunos de los que se aaden.
Los disgregantes son desagregantes que se introducen en las
formulaciones con el fin de facilitar la disgregacin de esa forma agregada, de tal
manera que el proceso de liberacin no es factor limitativo de la absorcin. La
disgregacin produce un aumento de la superficie de disolucin y por tanto un
aumento de la velocidad de disolucin. En general, la presencia de disgregantes de
las formas slidas mejora la velocidad de disolucin del frmaco que contienen. El
almidn es un ejemplo de disgregante (se hincha). La tolbutamida no se utiliza
junto con la bentonita (que actuara como disgregante) porque tiene capacidad
adsorbente (absorbe a la tolbutamida y no se puede absorber)
Aglutinantes: son excipientes o aditivos de las formulaciones que se
introducen en la misma para que las partculas individuales se mantengan unidas
para formar los grnulos (para formar un comprimido lo primero que tenemos son
cristales; un aglutinante es responsable de que cuando comprimimos los cristales,
no se nos deshagan, es decir, son responsables de la integridad de los
comprimidos tras la compresin de los grnulos o polvos. En general, la presencia
de aglutinantes en las formas slidas aumenta el tiempo de disgregacin, lo que
conlleva un descenso de la velocidad de disolucin del frmaco que contienen.
Hay una excepcin: frmacos poco solubles cuando se formulan con aglutinantes
(que tengan propiedades hidrfilas) mejoran su biodisponibilidad. Los sintticos
aumentan el tiempo de disgregacin ms que los naturales. Ej: gelatinas, sacarosa,
almidn, polietilenglicoles, gomas naturales, PVP y derivados celulosos
(metilcelulosa, carboximetilcelulosa).
Adsorbentes: pueden retrasar de forma notable la disolucin de los
principios activos contenidos en la formulacin y por consiguiente la absorcin de
muchos frmacos por su capacidad de fijarlos y de cederlos con dificultad. Los
excipientes pueden tener varias propiedades a la vez (una cosa es el cometido, es
decir, lo que nosotros queremos que tenga, por ejemplo, que sea adsorbente, pero
igual el excipiente tambin es aglutinante y no lo sabemos) y pueden tener
diferente accin segn el frmaco (adsorbente para unos y aglutinante para otros).
Ej. carbonato magnsico, celulosa, hidrxido de aluminio, talco.
Lubricantes: son aditivos cuya misin es favorecer aquellos
procesos de fabricacin en los que estn presentes polvos o granulados. Hay
que tener en cuenta que: la adicin de parafinas o siliconas produce aumento en
el tiempo de disolucin (disminuye la biodisponibilidad). La adicin de lubricantes
hidrfobos (estearato magnsico, talco, etc) tambin aumenta el tiempo de
disolucin (influye de forma negativa en la biodisponibilidad y la velocidad de
absorcin). La adicin de lubricantes solubles como laurilsulfato sdico
disminuye el tiempo de disolucin (acta como tensioactivo). Aunque, la adicin
de lubricantes solubles tipo PEG no influye de forma notable en el tiempo de
disolucin. Ej: talco, estearato magnsico, polietilenglicol, laurilsulfato sdico.
Tensioactivo: podemos decir que, en general, la presencia de
tensioactivos en las formulaciones aumentan la velocidad de disolucin de los
principio activo contenidos en ellas por la forma en la que actan: los tensioactivos
provocan un descenso de la tensin superficial entre el disolvente y la forma slida
(suponiendo un comprimido), por lo que se incrementa la superficie efectiva de
disolucin. Adems, producen un aumento de la disolucin del principio activo. Ej:
polisorbatos (60, 80).
3.3.2. Proceso de fabricacin de la forma de dosificacin
El proceso de fabricacin afecta o puede afectar a la biodisponibilidad de los principios
activos que contienen los frmacos.
Los comprimidos se pueden obtener por compresin directa o por granulacin hmeda.
Cuando los comprimidos se preparan por compresin directa la velocidad de disolucin del
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frmaco es, en general, ms rpida que si se fabrican por granulacin hmeda.
En general, la fuerza con la que la mquina comprime (fuerza de compresin) tiende a
disminuir la velocidad de disolucin de los frmacos que contienen esos comprimidos. A mayor
fuerza de compresin, mayor es el retraso de la disgregacin.
Para algunos frmacos o principios activos, la fuerza de compresin puede aumentar la
velocidad de disgregacin: porque disminuye el tamao de partcula y mejora la velocidad de
disolucin. Los comprimidos ms duros (ms comprimidos) son los ms frgiles. Esto son slo
teoras.
En la fabricacin de cpsulas se emplean menos excipientes que los comprimidos, con lo
cual no deberan presentar problemas de biodisponibilidad, pero esto no es as. Se cree que es
debido al proceso de fabricacin: algunas cpsulas compactadas mecnicamente presentan ms
problemas que si se hicieran de forma manual.

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TEMA 10: ADMINISTRACIN POR VA BUCAL


1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
El lugar de absorcin es la cavidad bucal, es la primera parte del tubo digestivo y est
abierta al exterior en su zona anterior.
La cavidad bucal est constituida por dos partes: vestbulo exterior e interior. El exterior es el
espacio limitado por los labios y las mejillas. El interior es la zona delimitada por los arcos
maxilares y los mandibulares.

1.1. Mucosa bucal: caractersticas del epitelio


A nivel de la boca, el epitelio es multiestratificado y en la parte superior (ms externa) se
descama (porque se encuentra queratinizado, pero solo en el paladar, encas y lengua). En
cambio no est queratinizado en el interior de mejillas, labios y en la zona sublingual.
Grosor: zona sublingual < encas < paladar < interior de mejillas y labios. La zona ms
favorable para el proceso de absorcin es la zona sublingual.

1.2. La irrigacin del lugar de absorcin


Existe una densa red vascular (est muy irrigado) que desemboca en la vena yugular
interna y de aqu accede a la vena cava superior. Esto conlleva una caracterstica importante
desde el punto de la absorcin: los frmacos administrados a este nivel (con el objeto de
absorberse sistmicamente), se salvan del paso por el hgado (se evitan prdidas de primer
paso por el hgado.

1.3. Secrecin salival


La cavidad bucal est constantemente hmeda gracias a la saliva. La saliva es un lquido
viscoso, incoloro, opalescente e hipotnico con relacin al plasma sanguneo. Esto favorece la
capacidad de absorcin de los frmacos. El pH oscila entre 6.2 y 7.4 pero en las proximidades de
los dientes puede ser menor (3-4; debido a la accin de las bacterias sobre los azcares)
1.3.1. Absorcin a travs de la mucosa bucal
El mecanismo mayoritario de absorcin es la difusin pasiva.
La permeabilidad de la mucosa vara dependiendo de las distintas zonas de la cavidad
bucal.
Permeabilidad: sublingual > interior de las mejillas y labios > palatal. Habr absorcin
ms rpida a nivel sublingual mientras que a nivel del paladar ser escasa.
Los frmacos que se absorben a nivel de la cavidad bucal pasan directamente a circulacin
general sin pasar por el hgado.

2. Tipo de formas farmacuticas para la administracin bucal


Dependiendo de la accin que pretendemos: accin tpica o sistmica o general.
En la accin tpica no queremos que el frmaco se absorba mientras que si la accin es
sistmica, el frmaco tendr que absorberse.
Las formas para la accin tpica se utilizan para corregir afecciones bucofarngeas y
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pueden ser comprimidos o soluciones (enjuagues bucales). Los comprimidos se colocan
encima de la lengua. Se utilizan como antispticos, desinfectantes, anestsicos locales. Los
comprimidos suelen ser grandes y redondeados (se intenta evitar la secrecin salivar para evitar
tragar el frmaco).
Las formas sistmicas: los comprimidos se pueden colocar debajo de la lengua (formas
sublinguales) o entre el labio y la enca (formas bucales). Los comprimidos que se utilizan en las
formas sublinguales son comprimidos pequeos y se colocan debajo de la lengua (se utilizan
nitritos y nitratos orgnicos). No hay que tragarlos porque los principios activos suelen tener
grandes prdidas por efecto de primer paso. La absorcin en la zona sublingual es rapidsima, tan
alta que pueden llegarse a conseguir concentraciones txicas.
Los comprimidos que se utilizan en las formas bucales son comprimidos de cesin
controlada y se colocan en las bolsas de las mejillas o entre la enca y el labio. Se disean para
la liberacin sostenida (tampoco interesa que se tragen). Se aaden sustancias mucoadhesivas
para que no se muevan del lugar.

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TEMA 11: ADMINISTRACIN POR VA RECTAL


Se van a estudiar los factores que afectan a la biodisponibilidad de los frmacos
administrados por esta va.
Indicaciones de la va rectal: frmacos destinados a ejercer su accin a este nivel (accin
local). Frmacos que se descompongan o inactiven en el TGI superior. Dificultad en la
deglucin, tendencia al vmito, etc, en el paciente (va alternativa de administracin). En nios y
ancianos.

1. Formas de dosificacin

Supositorios: accin sistmica, local y mecnica.


Enemas (son soluciones): accin sistmica, local, evacuante, diagnstica.
Microenemas.
Otras.

Los supositorios y los enemas son las formas mayoritarias.

2. Desventajas de la administracin rectal


En el caso de frmacos formulados en supositorios la velocidad de absorcin es,
en general, menor que por va oral. Aunque en el caso de frmacos formulados en
solucin (enemas la velocidad de absorcin suele ser bastante rpida. Los
anticolinrgicos cuando se administran por va oral retardan la _ gstrica
La absorcin por va rectal es ms irregular que la va oral.

3. Caractersticas anatomo-fisiolgicas
El lugar de absorcin es el recto, es decir, los ltimos 15 cm del intestino grueso. El recto
tiene dos partes: la ampolla rectal (primeros 12 cm) y el canal anal (ltimos 3 cm)
La pared del recto est formada por 3 capas concntricas:
Mucosa: la mucosa rectal forma pliegues denominadas columnas rectales. Est
formada por:
Epitelio: sencillo, clulas cilndricas. En la regin del esfnter se hace
multiestratificado.
Lmina propia
Muscularis-mucosa
Submucosa
Muscular
La ampolla rectal conecta con el colon plvico a nivel del ltimo tercio del sacro. Tiene una
caracterstica: est baada por una pequea cantidad de lquido (1 a 3 mL). Este lquido es de
naturaleza acuosa, relativamente viscoso y su pH roza la neutralidad (aunque no se conoce con
exactitud: est comprendido entre 6 y 8, con una media de 7.3). El principio activo tiene que
disolverse en esa cantidad de lquido y de ah atraviesa la membrana absorbente. El pH de esta
zona tiene poco poder regulador, por ello, decimos que el pH del lugar de absorcin ser el pH
del frmaco.
A nivel del canal anal hay dos esfnteres: el interno y el externo.
Irrigacin sangunea: est irrigado por venas hemorroidales. Hay varias:
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Superior: desemboca en la vena mesentrica inferior que forma parte del sistema
porta
Media: desemboca en la vena iliaca interna.
Inferior: desemboca en la vena iliaca interna.
Por tanto las venas hemorroidales media e inferior se salvan del paso por el hgado.
Si administramos un supositorio (se queda en el canal anal): el principio activo pasara a
travs de las venas hemorroidales media e inferior y se salvara el efecto de primer paso (esto en
la teora). Pero en la prctica el supositorio tiende a subir hacia la ampolla rectal (se funde a 6
cm del canal anal) irrigada por la vena hemorroidal superior (prdidas de primer paso)
Los enemas siempre tendrn prdidas de primer paso por hgado, pero en comparacin
con los supositorios, stos tienen menos prdidas que los enemas.
Absorcin a travs de la mucosa rectal
Mecanismo de absorcin mayoritario: difusin pasiva. La forma de dosificacin cede el
principio activo al lquido que baa la superficie del recto y desde aqu atraviesa la membrana
absorbente para llegar a la sangre. Para que esto ocurra el principio activo tiene que tener cierto
grado de hidrosolubilidad, adems de cierto grado de liposolubilidad (debe pasar la membrana
por difusin pasiva).
Factores que afectan a la absorcin: son los factores que afectan a la difusin pasiva (ya vistos
aunque hay que hacer algunas consideraciones particulares):
Si el frmaco est disuelto en un supositorio, en general, la cesin y la absorcin
son ms lentas que si est suspendido.
Si el frmaco est emulsionado en agua en el seno del excipiente graso, la cesin
y la absorcin son ms lentas que si estuviera suspendido en la masa lipfila.
Generalmente los frmacos hidrfilos se absorben mejor si se formulan en
excipientes grasos porque el hidrfilo no tiene afinidad por el excipiente graso.
Generalmente los frmacos lipfilos se absorben mejor si se formulan en
excipientes hidrfilos.
La adicin de humectantes favorece la absorcin: es una manera de mejorar el
contacto con la superficie de absorcin. Los humectantes favorecen la extensin de la
masa (aumentando la superficie de contacto)
Conclusiones generales
La absorcin a nivel del recto es, generalmente, ms rpida y eficaz cuando los
frmacos se administran en solucin que cuando se administran en supositorios.
La absorcin de los frmacos administrados en solucin por va rectal es,
generalmente, ms variable que la absorcin de los frmacos administrados en solucin
por va oral.
La presencia de material fecal en el recto retarda la absorcin de los frmacos.
La absorcin es ms rpida y eficaz (aumenta biodisponibilidad en magnitud y velocidad) si
previamente el medicamento se administra un enema para su limpieza)
Algunas bases para supositorios (ej. PEG) son irritantes para el recto y tienden a
promover la defecacin con la consiguiente prdida del medicamento
Los problemas de biodisponibilidad que presentan algunos frmacos formulados en
supositorios se deben, generalmente, al proceso de liberacin; el frmaco no se cede o lo hace
lentamente.

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TEMA 12: ADMINISTRACIN POR VA PARENTERAL


Son todas aquellas que implican que el frmaco se administre por inyeccin: existen
intravasculares y extravasculares.

1. Indicaciones

Frmacos no absorbibles en el TGI.


Frmacos que se descompongan o inactiven en el TGI.
Frmacos que presenten efecto de primer paso importante.
Cuando se busque una respuesta rpida.
Cuando las condiciones del paciente lo indiquen (pacientes que no pueden tragar)
Frmacos emticos (vmito), purgantes o irritantes.

2. Desventajas de la administracin parenteral


Requiere material especial y personal especializado para su administracin.
La preparacin de los inyectables (a nivel de fabricacin) tiene muchos
requerimientos tecnolgicos.
En ciertos casos puede ser dolorosa

3. Lugares de administracin parenteral


La administracin parenteral puede ser intravascular o intravasal y extravascular o
extravasal. La primera no lleva proceso de absorcin mientras que la segunda s (puede ser muy
rpida, pero siempre existe).

Intravascular:
Intravenosa: es la ms conocida y utilizada de todas las vas
intravasculares. Se subdivide en dos: bolus (efecto ms rpido) y perfusin.
Logramos efecto sistmicos. Es la va de referencia para calcular la
biodisponibilidad de frmacos administrados por otras vas.
Intracardiaca: se consiguen efectos a nivel sistmico o general. Se
inyecta en la cavidad del corazn es, por tanto, una va de administracin muy
peligrosa y requiere personal muy especializado. Es una va de urgencia (no es
habitual; se usa en algunas intervenciones quirrgicas).
Intraarterial: se consiguen efectos a nivel local (determinado
rgano). Se puede utilizar con fines diagnsticos (estudiar el efecto de un principio
activo a nivel local). Usado en antitumorales para que no afecten a todo el
organismo (se limita el tratamiento a un determinado sector).
Extravascular:
Intra-raqudea o epidural (son las mismas): se pretende conseguir un
efecto local a nivel de las meninges o de las races de los nervios espinales. La
administracin se realiza, en el caso de la intra-raqudea, en el espacio
subaracnoideo (entre la piamadre y la aracnoides). En la epidural se inyecta en el
espacio epidural que est entre la piamadre y el canal vertebral.
Intra-peritoneal: se realiza la inyeccin a nivel de cavidad
abdominal. Suele ser rapidsima porque es una zona muy bien irrigada (pero no
por ello la absorcin tiene que ser completa: cualquier frmaco que pase a nivel de
la cavidad abdominal va a pasar por la porta y de ah al hgado: habr prdidas
por efecto de primer paso)
Intra-drmica: no es una va en s, es una va que se utiliza con fines
diagnsticos (pruebas alrgicas: llamadas pruebas de intradermorreaccin;
administracin de ciertas vacunas: contra tuberculosis).
Intra-pleural: efectos locales.
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Intra-articular: antiinflamatorios con accin inespecfica.
Sub-cutnea: efectos sistmicos. Es tejido conjuntivo con estructura
suelta. Est formado por haces de fibras de colgeno y fibras ricas en elastina. Est
relativamente bien vascularizado aunque el aporte sanguneo no es muy alto (1
mL/100g de tejido por minuto). Soporta de 0.5 a 2 mL.
Intra-muscular: efectos sistmicos. Est formado por fibras
estriadas. Es un tejido muy vascularizado: 20 mm3 del msculo tienen alrededor
de 200 fibras musculares y 700 capilares. La mayor o menor vascularizacin
depende de la zona en la que est el msculo. La va intramuscular duele mucho
ms que la subcutnea debido a la mayor presencia de tejido nervioso. La
absorcin por va intramuscular es ms rpida que por va subcutnea, aunque hay
excepciones: la heparina se absorbe igual de rpido por las dos vas. Los lugares
habituales son: msculo deltoides (la ms dolorosa pero con mayor velocidad de
absorcin por su mayor irrigacin sangunea. Admite menos volmenes que otros
tejidos: alrededor de 2 mL) y los glteos (habitualmente en los adultos. Se pueden
administrar volmenes ms grandes, desde 6 a 8 mL. En los nios se utiliza el
msculo vasto lateral). Se pueden administrar emulsiones, suspensiones,
soluciones (acuosas y oleosas). Suelen presentar elevada biodisponibilidad
(tanto en velocidad como en magnitud) a excepcin de algunos frmacos como:
clordiazepxido, diazepam, ampicilina (estos frmacos pueden degradarse en el
lugar de absorcin o bien sufren una precipitacin en el depsito parenteral).
Cuando inyectamos un frmaco por va parenteral extravasal se forma en el lugar de
inyeccin un lquido llamado depsito parenteral, que contiene el vehculo del frmaco y algunos
excipientes. Por va intravascular solo se pueden administrar soluciones acuosas (excepto
nutricin parenteral: compuestos vitamnicos, nutrientes), en extravascular puede ser oleosa,
acuosa, etc.
En funcin del tipo de vehculo inyectado, el depsito parental progresar a distintas
velocidades. Los vehculos pueden ser de naturaleza acuosa u oleosa. Si es oleoso el depsito
es ms o menos esfrico y su progresin es lenta. Si el vehculo es acuoso se forma un
depsito irregular y su propagacin es un poco ms rpida.
Mecanismo de absorcin
Cualquier va parenteral extravascular tendr el lugar de absorcin en el
endotelio (capilares sanguneos o linfticos).
El mecanismo mayoritario de paso de endotelio es la difusin pasiva a travs de
la parte lipdica de la membrana.
En las vas parenterales tiene especial importancia la filtracin a travs de los
poros acuosos.
Factores que afectan al paso de la absorcin (endotelio)
La ley de Fick rige la velocidad de difusin. Tenemos una concentracin de frmaco en el
depsito (CD) y otra concentracin de frmaco al otro lado del endotelio, denominada Cs. La
concentracin en el depsito ser siempre mayor que la concentracin en sangre (Cs) ya que Cs
va desapareciendo del lugar de absorcin y podemos despreciarla.
CD puede sustituirse como la cantidad entre el volumen.

dQ /dt=

DPS Q D
hV D

D es la cantidad de frmaco que difunde por unidad de tiempo a travs de un rea


unidad cuando el gradiente de concentracin tambin es la unidad.
P es el coeficiente de reparto
S es la superficie de depsito que est en contacto con la membrana.
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QD es la cantidad de frmaco que existe en el depsito parenteral
h es el espesor del endotelio
VD es el volumen del depsito parenteral (que es igual al volumen inyectado).

Factores que afectan a la biodisponibilidad de los frmacos (administrados por va


extravascular)
1. Factores fisicoqumicos: coeficiente de difusin (D), coeficiente de reparto (P)
2. Fisiolgicos: superficie a travs de la cual se realiza la difusin (S), espesor del
endotelio (h)
3. Galnicos: cantidad de frmaco en el depsito parenteral (QD) y volumen del
depsito parenteral (VD)
Se estudian detenidamente estos 6 factores:
1. Coeficiente de difusin: cuanto mayor es, mayor ser la velocidad de difusin a
travs del endotelio. Las molculas grandes van a pasar peor (a menor velocidad) que
las molculas pequeas (hablamos de difusin, no de filtracin). Esto es as por la
ecuacin de Thovert que relaciona el coeficiente de difusin con el peso molecular: el
coeficiente de difusin (D) es inversamente proporcional al peso molecular (M) :

K
. Si llevamos esta ecuacin a la de la velocidad de difusin vemos mejor que

conforme aumenta el peso molecular, disminuye la velocidad de difusin.


2. Coeficiente de reparto: cuanto mayor es, ms favorable ser la velocidad de
difusin. Para que un frmaco atraviese una membrana, se pueden considerar dos pasos:
primero debe penetrar la membrana (es el ms importante porque es el que ms cuesta) y
luego tiene que salir. Los frmacos con coeficientes de reparto favorables a los lpidos
penetran ms fcilmente en la membrana lipoidea que aquellos que sean favorables al
agua. Salvo el colesterol: existen mecanismos de regulacin que impide que salga
fcilmente de la membrana.
3. Superficie o rea: a mayor superficie, ms favorecido estar el paso de frmaco por
la membrana. La superficie es uno de los factores que es difcil de manipular (al igual que
en el pH). El masaje puede aumentar la extensin del depsito parenteral as como la
adicin de enzimas a las formulaciones: si se adiciona hialuronidasa a una formulacin de
un frmaco para la administracin intramuscular se aumenta la velocidad de difusin (la
hialuronidasa descompone el tejido conjuntivo que tiene cido hialurnico y le es ms fcil
que el frmaco se extienda por la zona)
4. Espesor del endotelio: cuanta mayor distancia tenga que atravesar el frmaco,
menor ser la velocidad de difusin. El problema de este factor es el conocer cul es el
espesor del endotelio en las diferentes zonas del organismo, tambin hay que tener en
cuenta la composicin de los endotelios (que vara con la edad).
5. Cantidad de frmaco en el depsito parenteral: para un determinado volumen
inyectado, cuanto mayor sea la cantidad de frmaco, mayor ser la velocidad de
difusin. Esto solo se cumple para soluciones isotnicas. No se cumple para soluciones
hipertnicas e hipotnicas. Si administramos una solucin hipertnica, lo que ocurre es que
sale agua de los tejidos circundantes a la zona de inyeccin para que esa solucin alcance
la tonicidad (la isotona) y la velocidad de difusin va a cambiar.
6. Volumen del depsito parenteral: conforme aumenta el volumen para una misma
cantidad de frmaco, la velocidad de difusin va a ser menor.
D=

Velocidad
de difusin

molc.
pequeas

favorable a
lpidos

S
-masaje
-enzimas

QP

VP

isotnico

Ninguno de estos factores nos indica si el paso se va a dar por capilares sanguneos o
linfticos pero las molculas o iones de bajo peso molecular (<3000) van a pasar
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preferentemente por los capilares sanguneos: cloruro sdico, cloruro frrico, estricnina. Los
pesos moleculares de 20000 o superiores como complejos de hierro de polisacridos, algunas
toxinas, antibiticos unidos a compuestos de alto peso molecular, tienden a pasar principalmente
por los capilares linfticos (ej: veneno de cobra pesa entorno a 2000 y pasa por los capilares
sanguneos, el veneno de vvora pesa mucho ms y pasa por los capilares linfticos)
La administracin de sales (llamadas antibiolinfinas) que forman antibiticos catinicos y
sustancias aninicas de pesos moleculares altos como cidos policarboxlicos naturales,
presentan peores velocidades (porque la velocidad de difusin por va linftica es ms lenta
que por va sangunea) de difusin pero la velocidad es ms constante.
3 Factores que intervienen en la velocidad de disolucin pero que no estn en la frmulas
1. La adicin de determinados aditivos a las soluciones parenteral extravascular. Si
adicionamos vasoconstrictor como la adrenalina, la absorcin del frmaco que contiene la
solucin est disminuida (la vasoconstriccin retrasa la absorcin)
2. Estado fsico (de salud o enfermedad del individuo). Edemas generalizados
reducen la velocidad de absorcin (debido a estasis venosa perifrica, es decir, al
estancamiento venoso)
3. Movimiento del cuerpo. El flujo de linfa est estancado cuando no hay movimiento
(si interesa que no se absorba un veneno hay que evitar moverse)

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TEMA 13: VA NASAL


1. Caractersticas anatomofisiolgicas del lugar de absorcin
El lugar de absorcin es la mucosa nasal, constituido por 4 tipos de clulas: clulas
columnares ciliadas, clulas no ciliadas, clulas de Globet, clulas basales. Las ciliadas son
las encargadas de transportar la mucosidad nasal en el interior de la nariz.
La superficie de la mucosa nasal es de unos 100 cm2 y est muy bien irrigada, tanto de
capilares sanguneos como linfticos.
La mucosa est constituida fundamentalmente por agua (95-97%) pero tambin presenta
otros componentes: electrolitos y compuestos de naturaleza proteica (derivados de la mucina).
Esta mucosidad nasal constituye una barrera que el principio activo que nosotros administramos a
este nivel tiene que salvar (traspasarla) para llegar a la mucosa nasal, y de la mucosa a los
capilares, ya sean sanguneos o linfticos. La mucosa nasal constituye una barrera que se
opone al paso de frmacos.
Hay que tener en cuenta a este nivel: el pH de la mucosidad nasal est entre 5.5-5.6 (similar
al de la piel) y la velocidad de DESPLAZAMIENTO DEL MOCO en el interior de la nariz es de 5
a 6 mm/min. La cavidad nasal es de 12 cm: el frmaco administrado en la nariz estara en
contacto con la mucosa entre 20 y 30 minutos. A esta velocidad se le denomina aclaramiento
mucociliar. El desplazamiento se produce desde la cavidad nasal hacia la faringe (hacia el
interior).

2. Tipos de frmacos administrados por va nasal


Segn el tipo de accin:

Accin local: vasoconstrictores, antiinfecciosos, anticolinrgicos.


Accin sistmica: compuestos peptdicos y polares.

Formas de dosificacin utilizadas para la administracin del frmaco


1. Inhalantes: son medicamentos con una presin de vapor muy alta.
2. Gotas: son soluciones acuosas o acuoso-orgnicas.
3. Atomizadores: son las soluciones anteriores pero envasadas en dispositivos
especiales.
Mecanismo de absorcin
El mecanismo mayoritario es la difusin pasiva a travs de la membrana lipdica. A nivel de
la nariz existe filtracin a travs de los poros acuosos: pasarn sustancias polares de pequeo
tamao (cromoglicato sdico). Tambin se ha descrito (minoritariamente) la existencia de
transporte activo: pasan aminocidos como la fenilalanina y tirosina.

3. Factores que afectan a la biodisponibilidad


Los factores propios del proceso de difusin pasiva: pH, superficie de absorcin, PM del
frmaco, viscosidad del medio. La irrigacin sangunea del lugar de absorcin. Adems de estos
hay que tener en cuenta: el aclaramiento mucociliar y la actividad metablica de la mucosa
nasal.

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TEMA 14: VA PULMONAR


La va pulmonar tradicionalmente se utiliza como va de administracin para frmacos cuya
accin era a nivel pulmonar. En los ltimos aos, se est considerando como una va alternativa
a la parenteral para la administracin de pptidos y protenas con efectos sistmicos o
generales.

1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin


Lugar de absorcin: a nivel del epitelio del alveolo pulmonar. El epitelio de alveolo tiene
un espesor comprendido entre 0.1 y 0.5 m y es aplanado y escamoso: presentan una excelente
permeabilidad (agua, gases y sustancias lipfilas). La superficie de absorcin es de 81 m2
Sin embargo, en bronquios y bronquiolos las clulas son cbicas y ciliadas.
La irrigacin sangunea es muy rica a nivel de la zona alveolar (los endotelios capilares son
muy permeables a gases, al agua y a frmacos liposolubles,
El epitelio tiene un componente denominado moco pulmonar, que est compuesto por
mucina (2%), carbohidratos (1%), lpidos (<1%) y DNA (<0.03%). La misin del moco pulmonar es
captar las partculas, que se encuentran en el aire, y prevenir la sequedad (la mantiene
continuamente hidratada/hmeda).
Existen clulas con actividad metablica responsables de que determinados compuestos
sean metabolizados (efecto de primer paso).

2. Tipos de frmacos que se administran por va pulmonar


Accin a nivel local: broncodilatadores, antispticos, antibiticos, pptidos y
protenas (ciclosporina para prevenir el rechazo cuando se realiza un trasplante de
pulmn; la desoxirribonucleasa se administra para la fibrosis qustica)
Accin a nivel sistmica: como alternativa a la parenteral. Se administran
pptidos y protenas (hormona del crecimiento, insulina).
La forma de administracin para frmacos que se administran por va pulmonar son los
inhaladores que se denominan nebulizadores o aerosoles. Los frmacos se administran por
inhalacin por la boca o por la nariz.
Mecanismo de absorcin
El mecanismo de paso de membrana es por difusin pasiva a travs de la membrana,
filtracin a travs de poros acuosos y transporte activo. Los frmacos que se absorben a nivel
pulmonar salvan la barrera heptica (NO salvan el efecto de primer paso a nivel pulmonar).
Factores que inciden en la absorcin de los frmacos
Adems de los factores propios de la difusin pasiva que son los que condicionan el
paso por la membrana y de la irrigacin sangunea del lugar de absorcin, existen otros propios
de este lugar de absorcin: los factores que condicionan la llegada de las partculas del
nebulizado a los alveolos y hay que tener en cuenta que en la zona alveolar existen clulas con
actividad metablica.
Factores que condicionan la deposicin de las partculas del nebulizado en la zona alveolar:
factores galnico-tecnolgicos (relacionados con la forma de dosificacin como el tamao de la
partcula del nebulizado, la carga elctrica de la misma, la densidad de la partcula, su
higrosolubilidad y la velocidad de expulsin desde el aerosol) y factores fisiolgicos (como la
frecuencia respiratoria, el volumen respiratorio, el dimetro de las vas respiratorias, el
exceso de mucus que supondr una mayor barrera, etc).
Hay que tener en cuenta que la profundidad de penetracin de las partculas de un aerosol
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en el tracto respiratorio es inversamente proporcional al ritmo respiratorio, al tamao y a la
densidad de esas partculas. De esto se deduce que, si fijamos 2 factores de estos 3, las
partculas de un tamao mayor de 5m se depositan en el tracto respiratorio alto (se quedan a
nivel de la faringe, en el segmento traqueobronquial o si se administra por va nasal: a nivel de la
nariz), las partculas de 0.1 a 5m se depositan en las ltimas ramificaciones de los bronquios
y las partculas inferiores a 0.1m son capaces de llegar hasta bronquiolos terminales y
alvolos. Por tanto a menor tamao, mayor profundidad de penetracin en el tracto respiratorio.
Si las partculas estn cargadas (aunque sean pequeas) su depsito se realizar en el
tracto respiratorio alto.
Cuando un frmaco se administra por va pulmonar, en funcin de su deposicin, la
absorcin y paso a circulacin sistmica del mismo puede tener lugar en varias zonas
simultneas.

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TEMA 15: VA OCULAR


En este tema estudiamos los factores que afectan a la penetracin de frmacos en el ojo (no
se habla tanto de biodisponibilidad porque la accin es a nivel local)
Va OFTLMICA (administracin tpica en el ojo)
Esta va se emplea para administrar principio activo destinados a ejercer una accin local a
nivel del ojo. El objetivo es diagnosticar ciertas patologas o tratarlas.
El problema de esta va es la actuacin de mecanismos de depuracin de cuerpos
extraos. Estos mecanismos se ponen en marcha en el momento que administramos algo extrao
al ojo como un colirio o una pomada y se van a oponer al paso de la sustancia. El primer
mecanismo es el lagrimeo.
Objetivos prioritarios en el diseo de las formas de dosificacin oftlmicas: aumentar el
tiempo de permanencia de los frmacos en contacto con la superficie del ojo y modular la
velocidad de permeacin (o penetracin) de los frmacos con el objeto de minimizar su
absorcin sistmica y tambin priorizar su accin a nivel del ojo.

1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin


El ojo se encuentra en la fosa orbitaria y est rodeado de estructuras que le proporcionan
proteccin (prpados), lubricacin (sistema lagrimal) y que le proporcionan movimiento
(msculos).
El globo ocular est constituido por tres capas de tejido, una lente y tres cmaras.
En cuanto a las capas de tejido concntricas: esclertica, coroides y retina. La esclertica
es la ms externa, la coroide la intermedia y la retina la ms interna.
La esclertica tambin se denomina tnica fibrosa es una capa de tejido de aspecto
blanco y opaco. A este nivel existe poca vascularizacin. Forma una esfera. Es ms abombada y
transparente en la parte delantera (pasa a llamarse crnea). A nivel de la unin entre la crnea y
la esclertica existe una membrana mucosa denominada conjuntiva (rica en vasos sanguneos
y linfticos).
La coroides tambin se denomina tnica vascular (est muy vascularizada) y se extiende
hasta el nivel de la crnea. A nivel de la crnea se contina con el iris. El iris es plano y delgado y
en su centro est la pupila. La unin con la coroides la efectan los msculos ciliares,
responsables de la acomodacin del ojo.
La retina se denomina tnica nerviosa y es la capa que contiene las clulas visuales y
puede considerarse como una prolongacin del nervio ptico.
Si penetra a nivel de la conjuntiva pasa a circulacin general y esto no interesa.
La primera barrera que tendr que atravesar es la crnea y no est vascularizada. Est
formada por 3 capas: un epitelio (ms externa), estroma y otro epitelio. El primer epitelio (ms
externo) tiene caractersticas lipfilas y viene a constituir un 10% de lo que es la crnea. El
estroma son fibras de colgeno, su naturaleza es hidrfila, y constituye aproximadamente un
90% de la crnea. El epitelio ms interno es una capa monocelular con caractersticas lipfilas
(apenas representa un porcentaje cuantitativo).
Por tanto, el frmaco tendr que ser liposoluble pero con un cierto grado de
hidrosolubilidad para atravesar el estroma.
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La crnea est permanentemente hmeda debido al sistema lagrimal. La secrecin lagrimal
tiene 4 funciones: la nutricin de la crnea, la proteccin de la misma frente a infecciones,
expulsin los desechos de las clulas y tambin sustancias extraas, formar la pelcula que
lubrica continuamente la superficie. Esta pelcula tiene 3 capas: una superficial de naturaleza
lipdica (ceras, colesterol) cuya misin es evitar la evaporacin de la capa inmediatamente inferior;
la capa inferior es una capa acuosa en su mayor parte; la tercera capa es una capa mucoide que
contiene mucina cuya misin es adherir la capa acuosa a la superficie de la crnea.
El volumen de lquido que recubre la crnea es de 7 L (como mucho la superficie admite
hasta a 10 sin que se pongan en marcha los mecanismos de depuracin). Cuando administramos
un frmaco por va ocular, parte del frmaco se saldr fuera del ojo por este motivo.
La lente se denomina cristalino y est situada detrs de la pupila. Tiene forma biconvexa.
Es un cuerpo elstico que cambia de forma para enfocar correctamente la luz en la retina. La
patologa asociada a la opacidad del cristalino se denomina cataratas.
3 cmaras: anterior (situada entre la parte anterior del iris y la crnea), posterior (entre la
parte posterior del iris y el cristalino). Entre la cmara anterior y posterior hay circulacin de un
lquido que se denomina humor acuoso. Este humor acuoso se secreta en la cmara posterior (la
circulacin es posterior->anterior). Para que no aumente mucho la presin en la cmara anterior,
el lquido se excreta. Si falla el mecanismo de drenaje (excrecin), aumenta la presin intraocular,
los vasos se comprimen por la presin y el tejido se atrofia por falta de riego: glaucoma. La ltima
cmara es la vtrea, situada entre el cristalino y la retina y contiene el humor vtreo (lquido
viscoso).

2. Formas de dosificacin que se utilizan por va ocular


1. Gotas (colirios): son las ms comunes, fciles de administrar y baratas.
Generalmente son soluciones acuosas (transparentes, lquidas, no-viscosas). Su tiempo
de permanencia es pequeo (desventaja).
2. Sprays: son ms caros (requiere dispositivos ms especiales). Son soluciones
acuosas, con poco tiempo de permanencia (desventaja)
3. Pomadas: el tiempo de permanencia es mayor que las anteriores pero contienen
vehculos oleosos que entorpecen la visin.
4. Otras: sistemas de perfusin, formas microparticulares, sistemas de cesin
controlada (Lentes blancas: lentillas que llevan el frmaco incorporado y lo van liberando
poco a poco; es una forma de liberacin sostenida). Estn diseadas para aumentar el
tiempo de permanencia.
La accin es a nivel local, se administran: antibiticos, sulfamidas, anestsicos,
corticosteroides, bases y sales alcalodicas.
Existen factores que actan sobre el tiempo de permanencia y a la velocidad de permeacin
(no son factores que afectan a la biodisponibilidad y por tanto a la absorcin sino a la penetracin
del frmaco).
1. En cuanto a la PERMEACIN:
a. Caractersticas de liposolubilidad e hidrosolubilidad: hidroliposoluble
b. Grado de ionizacin del frmaco. El pH del medio del fluido lagrimal
(del ojo) es 7.4. El volumen de lquido es 7 microlitros, que puede alcanzar hasta 10
microlitros. El pH puede modificarse en funcin del pKa del frmaco, pero dentro de
un rango. Podemos regular el pH de la formulacin que sea favorable a la no
ionizacin del frmaco (se absorbe ms)
c. Fijacin del frmaco a las protenas del fluido lagrimal: en el lquido
lagrimal hay albmina, lisozima y globulinas. El frmaco puede tener capacidad
para unirse a ellas (disminuyendo la cantidad de frmaco libre).
d. Volumen instilado: los colirios suelen dispensar 30-50 microlitros.
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Unos 20 microlitros salen al exterior por el parpadeo. El resto (7-10 microlitro) drena
por el conducto nasolagrimal, y puede absorberse a circulacin sistmica
e. Pigmentacin del ojo: se vio que el efecto de la pilocarpina tena
menos efecto en los conejos normales que en los conejos albinos de ojos rojos
porque el iris presenta actividad estersica que metaboliza los frmacos.
2. En cuanto a los que afectan a la PERMANENCIA del frmaco:
a. Osmolaridad de la soluciones: valores hipertnicos/hipotnicos
con respecto al fluido lagrimal (similar a plasma) son irritantes. Al ser irritantes
provocan lagrimeo, afectando negativamente al tiempo de permanencia (retencin)
del frmaco.
b. pH: ser el que tenga la forma de dosificacin (favorecer forma no
ionizada del frmaco). 6.6 < pH < 9 son irritantes
c. La presencia de viscosizantes afectan positivamente al tiempo de
permanencia pero si llevan mucha cantidad pueden ser perjudiciales para ese
tiempo porque pueden resultar irritantes (disminuyendo el tiempo de
permanencia).
d. La presencia de los conservantes puede producir irritacin
afectando al tiempo de permanencia del frmaco. Los colirios son formas que salvo
que sean para tratamiento quirrgica, tienen que llevar conservantes. En caso de
que no llevaran tienen que estar envasados en dosis nicas: estriles
completamente. Si un colirio lleva conservantes pero lleva mucho tiempo abierto es
mejor no usarlo.

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TEMA 16: VA TRANSDRMICA


CRITERIOS GENERALES
Qu frmacos se administran va tpica/percutnea/transdrmica? Por esta va se pueden
administrar frmacos con los que pretendamos una accin a nivel local o sistmica.
Hasta hace muy pocos aos slo era a nivel local (la sistmica es prcticamente nueva).
Con accin local se administraban a nivel superficial: bactericidas, fungicidas,
queratolticos, desinfectantes, etc. O a un nivel ms profundo (dermis): corticosteroides,
antiinflamatorios, vitaminas, hormonas. En este ltimo caso puede haber absorcin sistmica
(y si no queremos que sea a nivel sistmico ser un efecto no deseable que habr que evitar)
Con accin sistmica: es una va muy buena para administrar frmacos que presenten baja
biodisponibilidad oral y frmacos que por otras vas presenten duracin de accin corta (se
puede administrar nitroglicerina: se evita efecto de primer paso y la absorcin es lenta/prolongada
en el tiempo).

1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas
La piel est formada por 3 capas: epidermis, dermis, hipodermis. La hipodermis tambin se
denomina tejido graso subcutneo (entre la epidermis y dermis hay una separacin clara (hay una
membrana que separa las dos capas) pero entre la dermis e hipodermis no es tan clara).
1. La hipodermis representa un depsito energtico y facilita la acumulacin de
sustancias liposolubles.
2. La dermis es la capa intermedia. Es una capa que tiene una baja resistencia a la
difusin de las sustancias (coeficiente de difusin de 10-6 cm2/s), presenta una buena
hidratacin (entre el 60 y 70%) y est muy bien vascularizada.
3. La epidermis no est vascularizada (frmacos en epidermis no se absorben). Su
misin principal es sintetizar el estrato crneo (es la barrera ms externa de la piel). La
epidermis no es una capa continua porque en su superficie se abren una serie de poros
donde desembocan las glndulas sudorparas y folculos pilosos y la glndula sebcea.
Estudio de la entrada de frmacos en la piel: para accin local o con intencin de que se
absorban (accin sistmica). Puede entrar a travs de la epidermis (atravesando estrato
crneo: es la principal barrera que se opone al paso de los frmacos; o bien penetrando los
anexos que son las glndulas sudorparas, los folculos pilosos y las glndulas sebceas)
El estrato crneo es la capa ms externa de la piel. Es el resultado de la queratinizacin
epidrmica. Tiene como misin proteger al organismo de agentes qumicos y fsicos externos.
Tambin evita la prdida de sustancias endgenas (agua) y es el reservorio o depsito de
muchas sustancias.
Su espesor es variable dependiendo de la zona anatmica en la que nos encontremos.
Est formado por clulas anucleadas y aplanadas que se descaman/renuevan continuamente. En
general es poco permeable al paso de sustancias (en la dermis el coeficiente de difusin de
sustancias sencillas era a la -6, aqu es a la -10. En el caso de sustancias complejas, el
coeficiente es de 2 a 2 veces y media menor)
El pH del estrato es cido: 4.5-5.5. Est formado mayoritariamente por queratina: es
insoluble (pero es capaz de hidratarse: higroscpica). Tiene un contenido en agua bajo (10%).
El estrato crneo hidratado es ms permeable al paso de las sustancias (D=10-9).
Otros componentes que puede haber en el estrato crneo: aa libres y lpidos (secrecin
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sebcea y los propios de los corneocitos).
Por tanto el estrato crneo se comporta como una barrera de carcter lipfilo-hidrfilo.
principio activo con caractersticas hidrosolubles e hidrosolubles pasarn fcilmente.
Los anexos nacen en la dermis (zona vascularizada). El folculo piloso tiene la parte
superior queratinizada (frmaco que atraviese a este nivel le va a costar bastante) y una parte
inferior no queratinizada (mayor permeabilidad para los frmacos). Las glndulas sebceas son
anexas al folculo y no estn queratinizadas. Obstculo: sebo intrafolicular (difundirn solo
sustancias liposolubles). Las glndulas sudorparas no est queratinizada: el obstculo en este
caso es el sudor (difundirn sustancias de naturaleza polar - el sudor es acuoso)
Vas de penetracin a travs de la piel: transepidrmica, transfolicular y transudorpara.
Las transapendiculares son las dos ltimas.
Penetracin (absorcin) a travs de la piel: est regulada, como todas las difusiones, por la
ley de Fick. Para la piel est establecida por el tipo de formulacin que administremos
(suspensin o solucin). En cualquier caso, la ley de Fick transformada para estos frmacos
comprende:

soluciones

dP

=( D2 A )
dt

suspensiones

dP

=(D2 A )
dt

D2 es el coeficiente de difusin del frmaco en la piel, P es el coeficiente de reparto del


frmaco entre el vehculo y la piel, la S es la superficie a travs de la que se realiza la difusin
(rea de aplicacin), h es el espesor de la piel en la zona de aplicacin, C es la concentracin de
frmaco en el vehculo, D es el coeficiente de difusin del frmaco en el vehculo, S 0 es la
solubilidad del frmaco en el vehculo, delta es el espesor de la piel y alfa el coeficiente de reparto,
t es el tiempo.

2. Factores que afectan a la biodisponibilidad


Hay factores fisiolgicos implicados: hidratacin del estrato crneo (relacionado con la
permeabilidad; D2. El ms utilizado: oclusin -> cubrir la piel con apsito impermeable para que el
contenido en agua que tiene la queratina proviene del agua que proporciona las capas profundas
de la piel y la que se evapora -> si evitamos que se evapore favorecemos que se hidrate la
queratina y con ello se aumenta el paso de los frmacos), estado de la piel (relacionado con la
permeabilidad; D2. Cualquier lesin destruye la barrera protectora. Tambin hay enfermedades
internas que afectan a la barrera), zona de aplicacin (relacionado con el grosor del estrato
crneo, h. A mayor distancia ms va a costar) y la edad (relacionado con la permeabilidad; D2)
Factores FQ relacionados con el frmaco: la concentracin de frmaco en el vehculo (C),
el peso molecular (D), el coeficiente de reparto (P), el grado de dispersin (relacionado con D
y la velocidad de disolucin) y el polimorfismo (relacionado con S)
Factores galnicos: el vehculo y la adicin de sustancias que favorezcan la penetracin
de los frmacos (promotores de la absorcin)

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