Anda di halaman 1dari 26

Hemostasis

Hemostasis merupakan proses rumit tubuh menghentikan pendarahan secara spontan dan
mempertahankan darah dalam keadaan cair di dalam pembuluh darah. Tugas utamanya
adalah mempertahankan keseimbangan antara clotting dengan bleeding. Proses ini terjadi
secara cepat dan lokal yang terdiri atas proses spasme pembuluh darah/vascular spasm,
platelet plug formation, dan blood clotting.
Hemostasis dijaga oleh dua sistem utama yakni:
a. Major:
-

sistem vaskular

platelet (adesi dan agregasi)

sistem koagulasi

sistem fibrinolisis

b. Minor
-

sistem kinin

serine protease inhibitor

sistem komplemen

Secara garis besar, sistem hemostasis dibagi ke dalam dua bagian yakni

primer: adesi platelet pada kolagen yang terbuka/terpapar dalam endotelium


dinding-dinding pembuluh darah (platelet plug)

aktivasi enzim untuk koagulasi protein fibrin berasal dari fibrinogen


stabilisasi fragile clot yang dibentuk pada hemostasis primer.

Hemostasis dapat dicapai melalui


-

vascular spasm

formation of platelet plug

blood clotting (coagulation)

Vasoconstriction

Dinding pembuluh darah rusak/sobek

Impulse pain nerveAktivasi trombosit pada titik yang rusak melepaskan serotonin &
Nervous reflex, local myogenic spasm
Vessel contraction

Vasokonstriksi otot-otot polos dinding pembuluh darah


darah yang hilang

Platelet
Aktivitas produksi platelet atau trombosit dipengaruhi oleh trhombopoietin yang akan
mengaktivkan megakaryocyte-colony-forming cells sehingga membentuk megakarioblas,
megakarioblas selanjutnya akan menjadi megakariosit (yang berisi 2000 3000 fragmen)
yang akan pecah di sum-sum tulang (menjadi platelet) lalu masuk ke sirkulasi.
Normal platelet dalam darah adalah 150.000 400.000 /L, berbentuk pipih berdiameter 2
4 m yang memiliki beberapa vesikel tetapi tidak bernukleus. Platelet berfungsi dalam
menghentikan darah yang keluar dengan membentuk plug/sumbatan, di dalamnya terdapat
granula yang mengandung chemical promoting blood clot. Waktu hidupnya sekitar 5 9 hari
yang selanjutnya akan masuk ke spleen dan liver untuk dimakan oleh makrofag.
Struktur
Platelet normal, apabila diwarnai menggunakan Wright stain, akan terlihat:
-

daerah perifer yang berwarna biru muda hialomer

daerah pusat pada mengandung granula merah muda granulomer.

Platelet yang terdapat di sirkulasi sekitar 70%, sedangkan sisanya akan terampung/sequestred
di hati. Fungsi utama sel darah ini adalah untuk hemostasis sehingga bila jumlahnya <50 ribu
maka akan menimbulkan ptechiae, sedangkan jumlah <20 ribu akan terjadi pendarahan
spontan.

Jika dilihat secara mikroskopis, platelet akan terbagi ke dalam 3 zona:


a. Peripheral zone yang merupakan daerah kompleks pada platelet normal yang
terdiri dari:

Glycocalyx contain protein untuk adhesi dan agregasi platelet

Platelet membrane yang memilki reseptor untuk melekat dengan makromolekul


seperti fibronektin, kolagen, vitronektin dalam plasma atau endotelium vaskular
memfasilitasi penyebaran platelet pada pembuluh darah yang rusak dan sebagai
aktivasi platelet juga pembentukan agregasi platelet yang lebih besar.

Glycoprotein platelet membrane berperan sebagai reseptor dan fasilitasi


transduksi; aktivitas signal sebagai respon terhadap eksternal stimuli adesi platelet
pada kolagen yang terpapar dalan subendotelium, termasuk interaksi dari receptor
membrane platelet, vWF, plasma component.

b. Cell-gel zone yang disebut juga dengan sitoskeleton; terdiri dari:

mikrotubul: mempertahankan bentuk; memiliki subunit protein tubulin; terjadi


kontraksi mikrotubul pergerakan organel-organel dan reorganisasi yang
mempermudah proses sekresi

mikrofilamen: tertanam di sitoplasma, memiliki aktin dan miosin, berfungsi dalam


merubah bentuk platelet

c. Organel zone yang bertanggungjawab untuk aktivitas metabolik pada platelet

Granul
- granule: jumlahnya 20 200 per platelet; bersifat heparin antagonis;
mengandung platelet derived growth factor (PDGF) yang menyebabkan
proliferasi sel endotelium vaskuler, serat otot vaskular, dan fibroblas
untuk perbaikan dinding pembuluh darah yang rusak.
- dense granule: berjumlah 2 -20 per platelet
- lisosom enzimhidrolitik
- fibrinogen dan vWF

Mitokondria membentuk ATP dan ADP

Dense tubular system (DTS) mencetus kontraksi platelet

Peroksisom

Chemical content of platelet; granules and major function in hemostasis


Alpha granules

Function

Platelet Spesific proteins


Beta-thromboglobulin (-TG)

Inhibits heparin; chemotactic; promotes


smooth muscle growth for vessel repair

Platelet factor 4 (PF4)

Inhibits heparin

Platele-derived growth factor (PDGF)

Promotes smooth muscle growth; involved


in atherosclerosis and lipid metabolism

Thrombospondin

Promotes platelet-to-platelet interaction;


mediates cell-to-cell interaction

Plasma proteins
Fibrinogen

Fibrin formation

von Wilebrand factor (vWF)

Promotes platelet adhesion

Factor V

Cofactor in fibrin formation

Factor VII

Cofactor in fibrin formation

Fibronectin

Cellular

adhesion

molecule;

promotes

platelet spreading
Albumin
High-molecular-weight
(HMWK)

Uncertain
kininogen Activation of the intrinsic pathway via
contact

2 antiplasmin

Inhibits plasmin

Plasminogen

Precursor

to

plasmin;

function

in

fibrinolysis
Dense granules
ADP (nonmetabolic)

Promotes platelet aggregation

ATP (nonmetabolic)

Uncertain

Calcium

Primary and secondary messenger regulates


platelet activation/aggregation

Serotonin

Promotes vasoconstriction

Lysosomes
Neutral proteases

Uncertain

Acid hydrolase

Uncertain

Bacteriocidal enzymes
Fungsi Platelet

Uncertain

Banyak stimulus yang dapat memicu platelet activation yang dapat bersifat sementara,
reversible, atau irreversible. Aktivasi mengacu kepada beberapa respons yang berbeda
dari fungsi platelet yang mencakup adhesion, shape change, secretion, stickness, dan
aggregation. Platelet akan berespons dalam graded fashion yang bergantung pada
kekuatan dan durasi dari stimuli seperti halnya keadaan platelet fisiologis/patologis.

Pada fase awal aktivasi, platelet akan membentuk pseudopods ketika berkontraksi. Ketika
aktivasi berlangsung, kontraksi dan pembentukan pseudopod akan memicu organel
seperti granule dan dense bodies akan bereorganisasi ke arah pusat dari platelet dan
kontraksi lebih jauh akan menyebabkan granule menumpahkan isinya ke OCS yang akan
mengeluarkan isi platelet tersebut keluar dari platelet. Platelet yang berdekatan akan
teraktivasi melalui receptor contact dengan granular content yang akan menambah proses
aktivasi.

Maintenance Of Vascular Integrity


Basic Concept

Keistimewaan khusus dari intact endotheliun adalah kemampuan thromboresistance-nya


ke platelet, leukocyte, dan coagualtion protein. Interaksi platelet dan endothelial cell
dimodulasi oleh prostaglandin PGI2 yang disintesis oleh endothelial cell dari arachidonic
acid (yang merupakan membrane phospholipid) dan mempunyai efek antagonis pada
paltelet adhesion dan aggregation yang kemudian secara lokal membatasi respons
hemostasis. Ketika integritas vessel wall terganggu, platelet akan bergabung ke vessel
wall dan melepaskan substansi yang dikenal dengan platelet-derived growth factor
(PDGF) yang akan memelihara integritas vaskular dan sifat thromboresistant.

Advanced Concept

PDGF merupakan mitogen yang disimpan dan disekresikan dari granule platelet. Ketika
vessel injury terjadi dan platelet teraktivasi, PDGF disekresi dan menstimulasi endothelial
cell migration dan proloferasi dari smooth muscle growth, yang kemudian akan
memediasi wound healing dan vascular repair. PDGF merupakan growth factor yang
sangat penting dan biasanya berhubungan terhadap perkembangan patologis dari
atherosclerosis melalui pengaruhnya pada metabolisme lipid. PDGF juga menunjukkan
sifat cemotactic untuk neutrofil dan monosit, seperti halnya fibroblast dan smooth muscle.
Karakteristik PDGF membantu membatasi respons hemostatic. Oleh karenanya, platelet
plug tetap berada pada tempat vascular injury.

Platelet Plug Formation

Adhesid dan agregasi dari platelet ke tempat vascular damage terjadi bersamaan dengan
cellular activation. Kejadian selular ini dimediasi melalui reseptor spesifik pada platelet
membrane. Membrane ini merupakan kunci untuk interaksi dari extracellular agonist
dengan intracellular biochemical. Rangkaian dari kejadian intraselular yang kompleks
akan memicu perubahan biokimia dan morfologis dari platelet. Puncak dari proses ini
memainkan proses yang vital pada hemostasis.

Adhesion

Rusaknya endothelial monolayer akan membuka darah yang mengalir ke subendothelial


connective tissue matrix yang terdiri dari adhesive molecule (contohnya collagen, vWF,
fibronectin, dan thrombospondin). Ikatan yang spesifik dari platelet receptor ke adhesive
molecule dalam plasma atau vascular endothelium akan memediasi adhesion. Mekanisme
dasar dari adhesion melibatkan 3 komponen yang penting yaitu: (1) vWF, suatu plasma
protein yang bersambungan dengan platelet ke subendothelial binding site; (2) platelet
membrane receptor; dan (3) collagen fiber. Adhesi dari platelet ke collagen akan
memfasilitasi penyebaran platelet ke permukaan subendothelial yang akan menaikkan
pelepasan dari isi dense granule yang akan menyebabkan platelet aggregation. Aktivasi
dari platelet-platelet lainnya melalui interaksi dengan collagen atau mediator lainnya
(seperti thrombin, ADP, atau TXA2) akan melipatgandakan respons dan menyediakan
positive feedback mechanism yang akan merekrut platelet ke tempat injury.

Bukti-bukti menyatakan bahwa vWF disintesis oleh endothelial cell dan megakaryocyte.
Setelah dibuat, vWF dilepaskan kedalam plasma dan akan diabsorpsi ke permukaan dari

platelet dan berikatan dengan reseptornya GPIb, atau bergabung dengan subendothelium.
Platelet kemudian berlekatan ke area injury pada endothelial lining dan beraksi untuk
menghentikan kejadian awal bleeding.

Shape Change

Interaksi dari platelet yang bersirkulasi dengan external stimuli atau agonist akan
menghasilkan reaksi kompleks yang dikenal dengan platelet activation yang
mendahului platelet aggregation dan secretion. Platelet activation terjadi ketika
external agonist berinteraksi dengan specific membrane receptor pada platelet. Signal
transduction terjadi dan mentransmisi sinyal dari luar ke dalam sel. Aktivasi dari
second messanger pathway di dalam platelet akan mempengaruhiperubahan biokimia
intracellular dan memuncak pada kejadian platelet activation seperti perubahan
bentuk, sekresi, cytoskeletal reassembly, dan platelet aggregation. Setelah vessel
injury dan exposure dengan external stimuli, platelet akan berubah bentuk dari bentuk
discoid ke sphere dengan pseudopods, yang mengindikasikan platelet activation.
Dimana tujuannya agar platelet dapat mengeluarkan isi isi granul platelet.

Banyak agonsit seperti collagen, ADP, thrombin, dan TXA 2 akan mengubah level
internal dari cytoplasmic calcium yang selanjutnya akan menambah perubahan
bentuk. Bentuk discoid normal dari platelet dijelaskan oleh circumferential
microtubule. Meningkatnya cytoplasmic calcium menyebabkan dissolusi dari
circumferential microtubuleyang kemudian akan mengubah bentuk platelet.
Perubahan bentuk diasumsikan mewakili parameter yang sangat sensitif dari aktivasi
platelet. TXA2 dan ADP merupakan potent platelet agonist ketika berikatan dengan
specific membrane receptornya. Selama platelet activation karena adanya thrombin,
ADP dan TXA2 ini dilepaskan dan menambah intracellular event yang berakibat
platelet secretion dan aggragation. Ketika platelet teraktivasi, perubahan bentuk dan
tereksposnya platelet membrane phospholipid seperti PF3 terjadi. Pembukaan dari
PF3 akan menambah penggabungan vitamin K dependent factor pada platelet
membrane surface. Platelet yang teraktivasi akan berlekatan dengan exposd colagen
yang dimediasi oleh GPIb dan vWF. Bergantung pada kekuatan agonist, perubahan
bentuk dan signaling platelet activation akan diikuti oleh platelet aggegation.

Aggregation

Interaksi platelet dengan platelet lainnya dinamakan aggregation dan biasanya dimulai
10 sampai 20 detik setelah vascular injury dab platelet adhesion. Platelet aggregaion
merupakan energy dependent process yang membutuhkan ATP yang biasanya
duperoleh dari glycolysis. Ionized calcium (Ca2+), fibrinogen receptor GPIIb dan IIIa
dan fibrinogen dibuthukan untuk platelet agregation. Fibrinogen harus berikatan ke
activated platelet membrane GPIIb/IIIa complex. Setelah fibrinogen berikatan dengan
membran komleks ini, extacellular Ca2+ dependent fibrinogen akan menjembatani
platelet yang berdekatan yang akan menaikkan platelet aggregation. ADP akan
menginduksi exposure dari fibrinogen receptor pada platelet membrane.

Secretion (The Release Reaction)

Platelet secretion (release) dan secondary aggregation berhubungan dengan erat dan
terjadi hampir bersamaan. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, awal dari secondary
aggregation sebenarnya mendefinisikan activation event of secretion. Agar secondary
aggregation terjadi, harus ada sekresi terutama ADP dari electron dense granule.
Stimulus yang cukup kuat dibutuhkan untuk sekresi. Reaksi pelepasan dari dense
granule melibatkan sekresi ADP, serotonin, dan calcium. Selama kejadian aggregasi,
platelet secreted protein dilepaskan dari cellular organelle, yang berfungsi sebagai
marker dari platelet aggregation. ADP bertanggung jawab baik untuk primary maupun
secondary aggregation (bergantung kepada jumlah yang dikeluarkan) dan berfungsi
untuk menambah proses ini. Amplifikasi dari agregasi awal dari platelet
mengakibatkan secondary aggregation dan rekrutmen dari banyak platelet lainnya ke
dalam large platelet mass. Transformasi dari irreversibly aggregated platelet ke dalam
massa dari degenerative platelet maerial tanpa membrane denamakan viscous
metamorphosis. Biochemical content dari platelet lysososome juga dilepaskan selama
secretion. Diperkirakan enzim ini berfungsi pada viscous metamorphosis dan
dissolution of the platelet plug pada tempat vascular injury.

Specific platelet secreted protein dilepaskan dari dan dense granule seperti halnya
dari platelet lysosome setelah stimulasi yang sesuai. 4 platelet specific protein
disekresikan dari granule dan dikenal dengan markers of platelet activation.

Substansi ini mencakup beta-thromboglobulin (-TG), platelet factor 4 (PF4),


thrombospondin, dan PDGF yang menegaskan degranulasi dari platelet granule.

Stabilization Of The Hemostatic Plug

Tahapan terakhir yang terlibat dalam mekanisme untuk menghentkan bleeding


setelah vessel damage adalah pembentukan dari stable platelet plug. Stabilisasi ini
dicapai melalui aktivasi dari coagulation cascade dan pembentukan dan deposisi
fibrin (yang merupakan end product dari coagulation)) pada platelet aggregate.
Exposure dari collagen di dalam subendothelium of damaged vessel (via intrinsic
pathway) dan pelepasan tissue factor (via extrinsic pathway) secara langsung
menginisiasi pembentukan fibrin. Oleh karenanya, fibrin teranyam dikeseluruhan
platelet aggregate atau platelet plug dan menekan plug ke tempat terjadinya vessel
injury.

Fibrinolysis yang merupakan rangkaian reaksi enzimatik yang kompleks akan


mempercepat clot dissolution yang secara bersamaan akan teraktivasi selama proses
clot formation. Plasminogen yang merupakan precursor dari proteolytic enzyme
plasmin akan bergabung kedalam fibrin clot. Endothelial cell of the damaged vessel
wall akan mensekresi t-PA yang akan mengkatalis perubahan plasminogen ke
plasmin. Pelepasan endothelial cell t-PA dan inhibitornya plasminogen activator
inhibitor (PAI) dimediasi oleh thrombin. Plasmin yang berlebihan akan dikontrol oleh
inhibitornya, antiplasmin. Oleh karena itu, fibrinolysis diawali pada tahapan terakhir
pembentukan thrombus.

Skema Primary Hemostasis

Secondary Hemostasis
Secondary hemositasis adalah sistem yang mana faktor-faktor koagulasi saling
berinteraksi untuk membentuk clot.
Blood Coagulation :
Proses berurutan, pada proses ini berbagai factor koagulan darah berinteraksi
dengan cascade koagulasi yang pada akhirnya akan membentuk bekuan fibrin
yang tidak larut
Tujuan koagulasi : untuk memperkuat platelet plug (primary hemostasis)
Semua faktor koagulasi diproduksi di liver, kecuali Kompleks Faktor VIII terutama
vWF, diproduksi di bagian lain tubuh seperti di RES.

Nomenclature dari faktor koagulasi:

Faktor I

: Fibrinogen

Faktor II

: Prothrombin

Faktor III

: Tissue thromboplastin (tissue factor)

Faktor IV

: Ionized calcium CA ++

Faktor V

: Labibe factor (proaccelerin)

(Faktor VI)

: (not assign; cause its found to be a pecursor of factor V)

Faktor VII

: Stable factor (serum prothrombin conversion accelerator [SPCA] ,

proconvertin)

Faktor VIII

: Anti hemophilic factor (AHF); Factor VIII:C (coagulation factor)

Faktor IX

: Chritsmas factor (plasma thromboplastin component; PTC), anti

hemophilic factor B

Faktor X

: Stuart-Prower factor

Faktor XI

: Plasam thromboplastin antecedant (PTA)

Faktor XII

: Hageman factor (contact factor)

Faktor XIII

: Fibrin stabilizing factor (FSF)

Fitzgerald factor (High Molecular Weight Kininogen; HMWK)

Fletcher factor (prekalikrein)

Klasifikasi Faktor koagulasi:

Berdasarkan Fungsi Hemostasis


1. Substrat (Fibrinogen; Faktor I)
Diangap sebagai substrat utama dari system koagulasi darah, pembentukan fibrin
dari fibrinogen merupakan tujuan utama dalam sistem koagulasi.
2. Cofactor (labile factor; faktor V, Faktor VIII:C; antihemophilic factor coagulant
portion).
Kofaktor terlibat dalam proses koagulasi untuk mempercepat reaksi enzimatik.
3. Enzime
a. Serine protease : IIa, VIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, prekalikrein
b. Trans aminase : Faktor XIIIa (fibrin stabilizing factor)

Semua enzim yang termasuk ke dalam serine protease adalah sesuai dengan
bentuk aktifnya dan fungsinyauntuk pemecahan ikatan peptide.
Yang termasuk trans aminase berfungsi untuk menyusun cross linkage diantara
fibrin monomer menjadi fibrin clot yang stabil.

Berdasarkan Physical properties


1. Contact protein group: Factor XII, Faktor XI, prekalikerin, dan Fitzgerald factor
Protein-protein tersebut brperan dalam fase inisiasi dan aktivasi dari intrinsic
pathway.
Kekurangan jenis-jenis faktor contact protein hanya bisa diketahiu lewat lab tes,
tapi pada defisiensi Faktor XI, biasanya ditemukan mild bleeding, dan defisiensi
faktor XII dan prekalikrein, adanya masalah dengan thrombosis.
2. Prothrombin group: Faktor II, faktor VII, Faktor IX, faktor X
Kelompok ini juga dinamakan vitamin-Kdependent coagulation protein
Pada pasien dengan defisiensi vitamin K (eg: pemakaian warfarin) akan terjadi
gangguan dari fungsi protein nha walaupun hati masih memproduksinya namun
tidak sempurna untuk berikata dengan reseptor spesifik untuk calcium dan tidak
dapat membentuk ikatahn enzim-substrat.
Pada kasus defisiensi vit-K sering terjadi karena tubuh tidk punya simpanan yang
cukup sehingga harus di supply dari luar.
3. Fibrinogen group : (Faktor I, Faktor V, Faktor VIII:C, Faktor XIII)
Pada proses koagulasi thrombin akan berinteraksi dengan faktor fibrinogen group.
Thrombin meningkatkan aktivitas faktor V dan faktor VIII:C, dengan
mengkonversinya ke dalam active cofactor yang terlibat dalam penyusunan
kompleks macromolecular pada permukaan platelet yang sudah aktif.

Blood coagulation (cascade theory)

Merupakan rangkaian proses biokimia yang mengubah zat-zat sirkulasi menjadi insoluble
gel dengan cara konversi fibrinogen menjadi fibrin
Terdapat 3 proses:
1. Extrinsic pathway : karena tissue factornya tidak ditemukan di blood stream
2. Intrinsic pathway : faktor-faktornya ditemukan di dalam sirkulasi

3. Common pathway : Thrombin merubah fibrinogen menjadi fibrin

Skema

ke

Basic concept :

tiga

pathway

tersebut

ditunjukan

oleh

gambar

berikut

o Adanya negative charge dari substansi asing seperti colagen, subendothelium/phospolipid


akan merubah faktor XII menjadi XIIa
o XIIa dibantu oleh HMWK dan fletcher factor akan merubah faktor XI menjadi XIa.
Sebenarnya perubahan bisa terjadi tanpa bantuan HMWK, namun prosesnya kan terjadi
lebih lambat.
o F XIa mengubah F IX menjadi F IXa dengan bantuan Ca++
o Faktor XIa yang bergabung dengan essential cofactor (F VIII:C) dan dengan adanya Ca

++

dan PF3 akan mengaktivasi faktor X


o Nama lain dari kompleks yang terdiri dari F IXa, FVIIIa, phospolipid, CA ++ adalah
kompleks tenase karena mengaktivasi faktor X
o Kompleks makromolekul (F IXa, VIIIa, X, PF3, dan CA

++

) akan berkumpul di

permukaan platelet aktif (menyediakan phospolipid) selama koagulasi intrinsik pathway.


o

ini membuat lingkungan pelindung yang memfasilitasi reaksi enzimatik dari alur
koagulasi tanpa adanya campur tangan dari anticoagulant physiologis dari plasma

o Peranan kompleks faktor VIII sangat penting. Faktor VIII butuh bantuan dari enzim
thrombin untuk meningkatkan aktivitasnya
o Major portion dari kompleks faktor VIII, vWF merupakan carrier protein, F VIII:C
berperan dalam pembekuan/ aktivitas prokoagulan
o vWF akan membawa VIII:C, vWF mempunyai efek menstabilkan F VIII:C dan
melindunginya dari aktivitas proteolitic karena ukurannya yang besar dan punya
kemampuan untuk mengikat platelet membran GPIb dan reseptor Iib/IIIa
o vWF akan terlihat sebagai fungsinya menguatkan platelet pada perlukaan di pembuluh
darah.

Fibrinolysis
Secara skematis prosesya dapat dilihat pada gambar berikut ini :

Fibrinolysys merupakan proses fisiologis yang mana akan menghancurkan unwanted


fibrin deposit, menjadi soluble fragmen yang akan dibawa ke sirkulasi dan di makan oleh
macrophage

Prosesnya terutama melibatkan plasmin yang berasal dari plasminogen dan di aktovati
oleh tPA (tissue plasminogen activator) di dalam hati.

Action of plasmin :

Plasmin adalah broad spectrum endopeptidase (proteolytic enzyme) yang bekerja nonspesifik dan punya afinitas tinggi terhadap fibrin.

Pertama plasmin memisahkan masing masing dan polypeptide (larger portion) dan 2
polypeptide (smaller portion) dari fibrinogen.

Molekul sisa disebut X monomer (yang masih dapat membentuk clot dengan bantuan
thrombin)

Lalu plasmin akan memisahkan X monomer menjadi Y fragmen (tidak dapat membentuk
clot denagnadanya thrombin) dan fragmen D (yang lebih kecil)

Selanjutnya plasmin memecah Y fragmen ke dalam D dan E fragmen dan 1 E fragmen


dihasilkan dari 1 molekul fibrinogen.

Produk nya disebut FDPs/ FSPs.

Terdapat plasmin inhibitor yang berfungsi untuk mencegah proses berlebihan

dari

fibrinolysis diantaranya : alfa 2 antiplasmin, alfa 2 macroglobulin dan protein yang


lainnya.

Proses inhibisi dari fibrinolysis dapat digambarkan dalam skema berikut ini

Regulation of coagulation and fibrinolisis

The rule of endothelium


1. prothrombotic properties
cell endothelial injury

adhesi dan pengaktifan platelet

mensekresikan factor Von Willebrand

mengaktifkan ekstrinsik pathway

sel-sel endothel mengikat dan mengaktifkan factor IXa & Xa

sel-sel endothelial memproduksi inhibitor t-PA

fibrinolisis tersuppresi

2. Antitrombotic properties
-

endothelium yang utuh, mencegah perlekatan dan pengaktifan platelet dalam


keadan normal

jika platelet aktif

pelepasan PGI2 dan nitric oxide

inhibitor platelet aggregration

3. Antikoagulan properties
Pada sel-sel endothelial dimediasi oleh trombomodulin dan heparin kofaktor II

Regulation Of Coagulation
And Fibrinolysis
Regulasi dari hemostasis itu kompleks dan meliputi interaksi dari beberapa komponen
system koagulasi. Manusia yang normal, procoagulant dan anticoagulant barada dalam
keadaan yang seimbang. Platelets, sel endothelial, subendothelial structures, komponenkomponen plasma sangat berperan penting. Fungsi faktor-faktor thrombotic atau reaksi
antithrombotic terjadi selama thrombosis.

Peran Dari Endothelium

Endothelium berperan dalam regulasi endothelium. Sel-sel endothelial berperan dalam


hemostasis coagulation, prosesnya; terdapat prothrombotic dan antithrombotic.
1. Prothrombotic Properties
Pada saat sel endothelial injury, ada adhesi platelet-platelet pada subendothelial
collagen dan pengaktifan platelet-platelet. Sel-sel endhothelial juga mensekresikan faktor
von Willebrands (vWF), yang sangat esensial untuk platelet-platelet dan collagen
adhesion. Procoagulant properties menjelaskan pelepasan faktor-faktor pada jaringan dari
sel-sel endothelial, yang akan mengaktifkan extrinsic pathway. Tambahannya; sel-sel
endothelial mengikat dan mengaktifkan faktor IXa dan Xa, akhirnya sel-sel endothelial
memproduksi inhibitiors jaringan plasminogen activator (t-PA) yang akan mensuppresi
fibrinolysis.
2. Antithrombotic Properties
Endothelium yang utuh dapat mencegah perlekatan platelets di bawah collagen dan
mencegah pengaktifan platelets. Jika platelets diaktifkan, sel-sel endothelial melapaskan
prostacyclin (PGI2) dan nitric oxide yang akan menginhibitors patelets aggregation. PGI 2
molekul adalah product dari arachidonic acid metabolism dalam endothelium dan
mengandung beberapa protein natural inhibitor dari fungsi-fungsi platelets. Anticoagulant
properties pada sel-sel endothelium dimediasi oleh thrombomodulin dan heparin cofactorII. Akhirnya sel-sel endothelial mensintesis t-PA yang meningkatkan aktivitas fibrinolytic
dan mendegradasikan deposit fibrin dari permukaan endothelial.
Thrombotic Factors

Platelets
Membangkitkan thrombin dalam plasma yang ditingkatkan oleh platelets. Tentu saja
peningkatan platelets dapat meningkatkan kapasitasi interaksi katalisasi antara
pengaktifan faktor-faktor koagulasi. Kapasitasi disebabkan oleh penyusunan kembali
struktur phospholipids pada membrane platelets yang disertai dengan perubahan bentuk
platelets, dan mensupport pengaktifan proses koagulasi. Platelets akan melepaskan reaksi
thrombogensis, karena platelets terexpose bermacam-macam stimulus (contohnya;
thrombin) dan -granule. Granule-granule mengandung protein spesifik platelets.
Platelets factor 4 (PF4), -thromboglobulin, platelet derived growth factor, dan beberapa

protein lainnya; termasuk fibrinogen, factor V, dan vWF, yang menyediakan agregasi
platelet, thrombin generation, dan local platelet adhesion.

Procoagulant Factors And Generation Of Thrombin


Sel-sel endothelial dapat di induksi dengan beberapa macam cytokines endotoksin
untuk memproduksi paktor jaringan, sebagai activator factor VII dan inisiator phasesi
pada coagulating pathway. Tanbahannya; sel-sel endothelial akan mengaktifkan beberapa
faktor IXa dan Xa, thrombin adalah salah satu dari beberapa faktor facilitating enzymes
dalam system coagulation. Merupakan babarapa aktivitasi thrombin:
-

Cleaves proteolytically fibrinogen akan memproduksi 2 molekul fibrinopeptide A dan


2 molekul B (A dan B rantai fibrinogen). Mengakiabtkan ada conversion dari
fibrinogen menjadi fibrin monomer. Pelepasan fibrin monomer untuk polymerize
yang membentuk fibrin thrombi.

Merubah plasma dan platelet faktor XIII mengaktifkan transglutaminase sebagai


cross-links fibrin dengan covalen amide akan mengembalikan fibrin insoluble.

Dapat mengaktifkan faktor-faktor procoagulant, fakto V, VIII, dan XI.

Platelet akan mengikat dalam konsentrasi rendah dan adanya perubahan bentuk,
aggregation, dan secretion. Platelets menginduksi membuat PF3 yang terdapat pada
permukaan yang memfasilitasi pembangkitan thrombin oleh prothrombin complex.

Peran dari thrombin:


1. Cleaves fibrinogen yang membentuk fibrinopeptides A dan B dan fibrin
monomer.
2. Mengaktifkan faktor V, VIII, XI, XIII, dan Protein C.
3. Mengaktifkan platelets aggregate dan sekresikan granule, membangkitkan
procoagulant activity.
4. Menginduksi pelepasan endothelial dari platelet activating factors, prostacyclin,
vWF, interleukin-1, thrombospodin, tissue plasminogen activator inhibitor-1.
5. Induksi granulosit chemotaxis dan adherence pada endothelial monolayers
macromolecules.
6. Mendepresskan retikuloendothelial clearance dari pengaktifan produk koagulasi.

Thrombin / Thrombomodulin Interaction


Thrombomodulin meregulasi koagulasi. Thrombin membangkitkan pelepasan
dalam sirkulasi dan pada capillary akan meningkat thrombomodulin pada permukaan
endothelium. Bertindak sebagai sirkulasi zymogen, Protein C membangkitkan
activated Protein C (APC) yang memisahkan factor Va dan VIIIa pada cofactor. APC
berkontribusi pada fibrinolysis dengan inactivating plasminogen activator inhibitor-1
(PAI-1). Perannya yaitu sebagai regulasi pembekuan thrombus, lalu thrombin
mengaktifkan antithrombotic factor.

Antithrombotic Factors
Normal plasma banyak mengandung serin protease inhibits yang mampu menginhibiting
pengaktifan protease selama koagulasi dan melawan pembangkitan thrombin.
Tiga tipe dari natural anticoagulant pada plasma:
1. AT-III dan Heparin Cofactor II (HC-II) pada serin-protease-inhibits.
2. Protein C (PC) yang diaktifkan menjadi Activated Protein C (APC) yang mampu
mendegradasikan faktor Va, VIIIa dalam cofactor Protein S (PS).
3. Tissue Factor Pathway Inhibit (TFPI).

Kinin System
Kinin system berperan penting dalam inflamasi, vascular permeability dan chemotaxis.

Activated both by coagulation and fibrinolytic system

Fletcher factor (prekalikrein) and fitzgerald factor (HMWK) are additionally needed
to enhanced or amplify the contact factor involved in intrinsic system

Specifically, factor XIIa in the presence of HMWK converts prekalikrein to kalikrein.


Kalikrein feeds back to accelerate the conversion of factor XII to XIIa, speeding up
intrinsic system process.

Protease Inhibitor
Because fibrinolytic system is activated when coagulation is activated, extra fibrin is
degraded and eliminated along with some of coagulation factor. However, enzymes such as
plasmin and kalikrein still circulate until they are eliminated by:

1. Liver hepatocytes (yang mempunyai affinity untuk aktivasi enzym)


2. RES cells (pick up particulate matter)
3. Serine protease inhibitors present in plasma

Complement System
Yang tersusun sekitar 22 serum protein ang bekerja bersama-sama dengan antibody dan
clotting factor, yang berperan utama sebagai mediator baik immune dan reaksi alergy

Most important biologic role of complement of cell membrane lysis of antibodycoated target cell

Two independent pathway: Classic pathway dan alternative pathway

Plasmin activates complement by cleaving C3C3a dan C3b

C1 esterase inhibitor inactivates complement and also has a role in hemostasis