Neurolepsis
Se cree que los receptores D2 de la va mesolmbica no slo median los sntomas positivos de la psicosis, sino tambin el sistema normal de recompensa del cerebro (en lo que el ncleo accumbens tiene
una relevancia capital). As, si los receptores D2 son bloqueados, no slo se reducirn los sntomas
positivos, sino que pueden verse afectados tambin los mecanismos de recompensa, provocando
apata, anhedonia, falta de motivacin y un inters reducido por actividades de ocio e interaccin social.
Adems, los antipsicticos tambin bloquean los receptores D2 en la va dopaminrgica mesocortical,
donde ya puede existir un dficit de DA, pudiendo ocasionar o empeorar los sntomas negativos y cognitivos.
Los antipsicticos pueden producir una alteracin conductual que se conoce como sndrome
deficitario inducido por neurolpticos, cuyos sntomas son muy parecidos a los negativos producidos por la propia esquizofrenia.
Como la va nigroestriatal forma parte del SN extrapiramidal, los efectos secundarios asociados al bloqueo de receptores D2 tambin reciben el nombre de sntomas extrapiramidales o SEP.
PSICOFARMACOLOGA
Elevacin de la Prolactina
Los receptores D2 en la va dopaminrgica tuberoinfundibular tambin son bloqueados por los antipsicticos convencionales, haciendo que la concentracin plasmtica de prolactina aumente (hiperprolactinemia), lo que se asocia a galactorrea y amenorrea, y no tan claramente con disfuncin sexual y
aumento de peso.
PSICOFARMACOLOGA
10
ANTIPSICTICOS ATPICOS
Los antipsicticos atpicos (o de segunda generacin) tienen acciones antipsicticas equivalentes a los
convencionales, pero sntomas extrapiramidales reducidos y menor hiperprolactinemia.
Desde una perspectiva farmacolgica, los antipsicticos atpicos pueden definirse como antagonistas
dopaminrgicos serotoninrgicos; un antagonismo del receptor de serotonina 5HT2A acompaa al
antagonismo de D2.
Receptores 5HT2A
Todos los receptores 5HT2A son postsinpticos y se localizan en diversas regiones cerebrales. De estos
receptores, los localizados en las neuronas piramidales corticales, son excitatorios, lo que puede reforzar la liberacin de Glu.
El Glu regula la liberacin posterior de DA. As, la estimulacin/bloqueo de los receptores
5HT2A puede tambin influir en ello.
Los receptores 5HTA1 corticales tambin regulan la liberacin posterior de DA.
Por otro lado, la estimulacin de 5HT2A en las neuronas corticales piramidales, hipotticamente bloquea la liberacin de DA posterior en el estriado. Esto lo hace mediante la estimulacin de la liberacin
de Glu en el tallo cerebral, que a su vez activa la liberacin de GABA inhibitorio.
El antagonismo 5HT2A en las neuronas corticales piramidales por un antipsictico atpico interfiere con la accin de freno de la 5HT sobre la liberacin de DA (se reduce la liberacin de Glu,
por lo que no se activa la liberacin de GABA inhibitorio). Puede decirse que el antagonismo
5HT2A en el crtex hipotticamente estimula la liberacin posterior de DA en el estriado; esto
debera, en teora, mitigar los SEP.
Los receptores 5HT2A tericamente tambin regulan la liberacin de DA desde las neuronas dopaminrgicas del nigroestriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas cerebrales. La estimulacin del receptor 5HT2A por la 5HT en cualquier extremo de las neuronas de la sustancia nigra,
hipotticamente, bloquea la liberacin de DA en el estriado.
El antagonismo del receptor 5HT2A por un antipsictico atpico en estas mismas zonas, hipotticamente estimula la posterior liberacin de dopamina en el estriado, lo que debera mitigar
tambin los SEP.
PSICOFARMACOLOGA
11
SEP reducidos
Si la nica accin de los antipsicticos atpicos fuera el antagonismo de los receptores D2 (como
ocurre con los antipsicticos convencionales), se produciran SEP en el momento en que la ocupacin de estos receptores alcanzara el 80%.
Sin embargo, la segunda propiedad de los antipsicticos atpicos, bloquear los receptores 5HT2A,
produce un aumento en la liberacin de DA (al no inhibirse por accin de la 5HT). El resultado del
aumento de los niveles de DA se traduce en una competencia con los antagonistas por los receptores de D2 en el estriado, reducindose el bloqueo de estos receptores al 60% aproximadamente,
suficiente para eliminar los SEP.
Hiperprolactinemia baja
La DA inhibe la liberacin de prolactina a travs de la estimulacin de los receptores D2; la 5HT, en
cambio, promueve su liberacin a travs de la estimulacin de los receptores 5HT2A.
En el caso de un antipsictico convencional, al no inhibirse la produccin de prolactina por culpa del
antagonismo de los receptores D2, pero mantenerse la activacin de los 5HT2A, los niveles de prolactina aumentan. En el caso de los antipsicticos atpicos, aunque tambin hay antagonismo de los
receptores D2, simultneamente se inhiben los receptores 5HT2A, por lo que la 5HT no puede
seguir estimulando la produccin de prolactina y tiende a mitigarse la hiperprolactinemia.
PSICOFARMACOLOGA
12
Los receptores pre y postsinpticos 5HT1A trabajan juntos para reforzar la liberacin de dopamina en el
estriado; cuando ambos son estimulados por ciertos antipsicticos atpicos, los SEP son tericamente
mitigados.
Agonistas parciales de receptor 5HT1A entre los antipsicticos atpicos
Algunos antipsicticos atpicos (no todos) tienen propiedades agonistas parciales de receptor
5HT1A; entre ellos, el aripiprazol, el brexipipazol y la caripracina, tienen acciones de agonismo
parcial de 5HT1A ms potentes que su antagonismo 5HT2A y similares a sus acciones de antagonismo D2.
Las acciones de agonista parcial de 5HT1A clnicamente relevantes en potencia estn presentes en
unas pocas pinas (especialmente clozapina y quetiapina) y algunas donas (lurasidona, iloperidona y
ziprasidona).
Receptores 5HT1B/D
Hay otro tipo de receptor serotoninrgico presinptico: el 5HT1B/D, que se sita en los terminales
axnicos. La ocupacin serotoninrgica de este receptor ocasiona un bloqueo de la liberacin de 5HT.
A la contra, los medicamentos que bloquean este receptor favorecen la liberacin de 5HT, lo que podra permitir acciones antidepresivas.
Receptores 5HT2C
Los receptores 5HT2C son postsinpticos y regulan la liberacin de dopamina y norepinefrina (o noradrenalina NA). La estimulacin de estos receptores es un acercamiento experimental a un antipsictico novedoso que suprime la liberacin de dopamina, pero ms desde la va mesolmbica que desde la
nigroestriatal, presentando un excelente perfil preclnico: un antipsictico sin SEP.
La estimulacin de receptores 5HT2C tambin se ha propuesto como estrategia experimental para el
tratamiento de la obesidad, ya que ha dado lugar a prdida de peso en estudios preclnicos y clnicos.
El bloqueo de receptores 5HT2C estimula la liberacin de dopamina y norepinefrina en el CPF, tiene
acciones procognitivas y tambin acciones antidepresivas (esto en ensayos con animales).
Algunos antipsicticos atpicos tienen potentes propiedades de antagonistas 5HT2C, especialmente las pinas.
PSICOFARMACOLOGA
13
Receptores 5HT3
Los receptores 5HT3 son postsinpticos y regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas reas cerebrales, las cuales, a su vez, regulan la liberacin de diferentes neurotransmisores. Los receptores 5HT3 participan en el vmito de procedencia central y posiblemente tambin en las nuseas. Los
receptores 5HT3 perifricos del intestino regulan la motilidad intestinal.
El bloqueo de los receptores 5HT3 en la zona de activacin quimiorreceptora del tallo cerebral es una
estrategia teraputica para paliar las nuseas y vmitos provocados por la quimioterapia. El bloqueo
de estos receptores en las interneuronas GABA incrementa la liberacin de 5HT, DA, norepinefrina,
ACh e histamina en el crtex, con efectos procognitivos y antidepresivos.
Receptores 5HT6
Los receptores 5HT6 son postsinpticos y podran ser reguladores clave de la liberacin de ACh y de los
procesos cognitivos.
El bloqueo de estos receptores mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos con animales. Los antagonistas 5HT6 han sido propuestos como nuevos agentes procognitivos para los sntomas cognitivos
de esquizofrenia cuando se aaden a un antipsictico atpico.
Receptores 5HT7
Los receptores 5HT7 son postsinptivos y son importantes reguladores de la liberacin de 5HT.
Cuando son bloqueados, la liberacin de 5HT queda desinhibida, especialmente cuando el antagonismo 5HT7 es combinado con inhibicin de la recaptacin de 5HT.
Slo es necesaria una cantidad mnima de transduccin de seal a travs de los receptores D2 en el estriado para que un agonista parcial D2 evite los SEP. As, un grado muy bajo de propiedad de agonista
parcial puede tener una serie de consecuencias clnicas muy diferentes en comparacin con un receptor
D2 totalmente silencioso y completamente bloqueado.
PSICOFARMACOLOGA
14
No hay dos antipsicticos atpicos con las mismas propiedades de unin, lo que probablemente abunde
en el hecho de que todos tengan propiedades clnicas diferenciadas.
Adems de las numerosas propiedades de unin a receptor, otros mecanismos vinculados con acciones antidepresivas que son compartidos por diversos antipsicticos atpicos incluyen: la inhibicin de la
recaptacin de 5HT y/o norepinefrina (quetiapina, ziprasidona, zotepina), y el antagonismo alfa-2 (todas las pinas y las donas, aripiprazol).
Acciones Antimaniacas
Todos los antipsicticos son efectivos para la mana psictica, pero los antipsicticos atpicos parecen
presentar una eficacia superior para la mana no psictica, lo que encaja con la hiptesis de que el
mecanismo subyacente es el antagonismo/agonismo parcial D2 combinado con antagonismo 5HT2A.
No obstante, hay evidencia de que los agentes con agonismo parcial D2 y agonismo parcial
5HT1A ms potente que el antagonismo 5HT2A, son tambin efectivos para la mana; de ello
se deduce que las acciones de agonismo/antagonismo parcial 5HT1A podran contribuir a la
eficacia antimaniaca.
Acciones Ansiolticas
Algunos estudios apuntan a una cierta eficacia de diversos antipsicticos atpicos para el trastorno de
ansiedad generalizada (TAG) y como refuerzo para otros agentes en otros trastornos de ansiedad.
Tambin se han empleado en el trastorno de estrs postraumtico (TEPT).
Es posible que las propiedades antihistamnicas y anticolinrgicas sedativas de algunos de estos agentes sean tranquilizadores en algunos pacientes y responsables de la accin ansioltica.
PSICOFARMACOLOGA
15
1
2
A causa del riesgo de sus efectos secundarios, la clozapina no es considerada una primera opcin de tratamiento; su empleo tiende a limitarse a situaciones en las que otros antipsicticos no tienen xito.
PSICOFARMACOLOGA
16
Quetiapina ________________________________________________________________________
PSICOFARMACOLOGA
17
Zotepina __________________________________________________________________________
PSICOFARMACOLOGA
18
Las donas
Risperidona _______________________________________________________________________
La risperidona tiene propiedades de antipsictico atpico, especialmente a dosis menores; a dosis ms altas pueden darse SEP.
No obstante, s aumenta los niveles de prolactina (incluso a dosis
bajas). Tambin aade un riesgo moderado de aumento de peso y
dislipemia.
La risperidona est aprobada para el tratamiento de la irritabilidad relacionada con el trastorno autista en nios y adolescentes
(5-16 aos), incluyendo sntomas de agresividad, autolesin deliberada, rabietas y cambios bruscos de humor, para el trastorno
bipolar (10-17 aos) y para la esquizofrenia (13-17 aos).
Paliperidona ______________________________________________________________________
PSICOFARMACOLOGA
19
La lurasidona presenta alta afinidad a receptores 5HT7 y 5HT2A, moderada a 5HT1A y 2, y mnima a H1 y M1.
Es un antipsictico efectivo generalmente sin sedacin, con poco o
ningn aumento de peso ni dislipemia. Pueden darse SEP moderados,
pero esto se reduce si el frmaco se administra por la noche.
Ensayos clnicos muestran una slida eficacia antidepresiva en depresin bipolar. Esto podra explicarse por el antagonismo 5HT7 de la
lurasidona.
PSICOFARMACOLOGA
20
Brexiprazol ________________________________________________________________________
PSICOFARMACOLOGA
21
La caripracina es otro agonista parcial D2 con acciones potenciales para la esquizofrenia, la mana bipolar aguda, la depresin bipolar y la depresin resistente al tratamiento.
Al igual que brexiprazol, es ms antagonista D2 que el aripiprazol.
En teora, dosis altas seran preferibles para la mana y la esquizofrenia, y dosis bajas para la depresin.
La caripracina ha mostrado una baja incidencia de SEP, y pocos
problemas de aumento de peso o metablicos.
Los Otros
Sulpirida __________________________________________________________________________
Hay indicios clnicos de que la amisulpirida no es slo un antipsictico atpico, sino que tiene sus propiedades debido a que es un agonista parcial muy cercano al extremo antagonista del espectro D2.
La amisulpirida muestra una baja propensin a SEP, que no se explica por su afinidad a receptores 5HT2A o 5HT1A, dado que no es
apreciable. Tambin se observa mejora de los sntomas negativos
de la esquizofrenia, particularmente a bajas dosis.
Este agente puede producir prolongacin del QTc dosisdependiente, y elevacin de la prolactina.
PSICOFARMACOLOGA
22
Sertindol _________________________________________________________________________
Antipsictico atpico con propiedades antagonistas 5HT2AD2. Retirado por asociarse con un mayor riesgo cardaco y
una potencial prolongacin del QT, y reintroducido posteriormente en algunos pases como un agente de segunda
lnea.
El sertindol puede ser til para algunos pacientes en los que
otros antipsicticos han fracasado y que pueden disponer de
una monitorizacin estrecha de su estado cardaco e interacciones farmacolgicas.
Perospirona _______________________________________________________________________
PSICOFARMACOLOGA
23
Cambio de Antipsicticos
El cambio de antipsicticos ha demostrado ser problemtico para muchos pacientes; puede aparecer
agitacin, activacin, insomnio, psicosis de rebote y efectos de abstinencia, entre otros, y especialmente rebote anticolinrgico si el cambio es brusco.
Los mejores resultados en el cambio de medicacin consisten en cruzar los ajustes a lo largo
de varios das o semanas.
Es importante completar la transicin cuando se cambia de un medicamento a otro mediante un proceso de cruce.
El cambio entre dos agentes con una farmacologa similar normalmente es ms sencillo, ms rpido y
con complicaciones mnimas que entre dos tipos diferentes.
P.e. al cambiar de una pina a una dona, suele ser conveniente detener la pina lentamente para
permitir que el paciente se readapte a la abstinencia del bloque de los receptores colinrgicos,
histamnicos y 1. En concreto, cuando se interrumpe la administracin de clozapina, se debe
detener muy lentamente, durante cuatro o ms semanas, para minimizar las posibilidades de
psicosis de rebote y efectos anticolinrgicos de rebote.
Cuando se cambia de una dona a una pina, generalmente es mejor ajustar al alza la pina durante dos semanas o ms, aunque generalmente se puede detener la dona en tan solo una
semana.
PSICOFARMACOLOGA
24
Aunque algunos pacientes tiene fallos farmacocinticos, muchos tienen fallos farmacodinmicos, es decir, no logran respuestas clnicas adecuadas a pesar de alcanzar un 60% o ms de ocupacin estriatal D2.
? >> 60%
Ocupacin D2 estriatal
? >> 60%
Ocupacin D2 estriatal
agresividad/violencia
psictica
agresividad/violencia
psictica
estabilizadores
del humor
Tratamientos conductuales,
aislamiento, encarcelamiento
agresividad/violencia
afectiva
agresividad/violencia
instrumental - sociopata
? >> 60%
Ocupacin D2 estriatal
PSICOFARMACOLOGA
agresividad/violencia
instrumental - sociopata
25
Frmaco
Uniones ms
potentes
Indicaciones
Caractersticas +
---
Inhibicin NET
Prcticamente no SEP a ninguna dosis
propensin de SEP, al aumento de peso y a la dislipemia
Formulacin IR y XR
---
Ciertos SEP
prolactina
riesgo de convulsiones
Aumento de peso
Sedacin
Prolongacin intervalo QTc
---
H1
1
5HT2B
M1
Despertar ocasional
riesgo de suicidio en la esquizofrenia
gravedad disquinesia tarda
No disquinesia
No hiperprolactinemia
Olanzapina
H1
5HT2A
Quetiapina
H1 (norquetiapina)
1
Asenapina
5HT2C
5HT2A
5HT7
D4
5HT6
5HT2A
H1
5HT2C
5HT6
2B
1
5HT7
+ 15 mg/da
+ 40 mg/da
Mejora humor en esquizofrenia, trastorno bipolar y depresin resistente al tratamiento
Uso en situaciones de urgencia
50 mg (hipntico)
300 mg (antidepresivo)
800 mg (antipsictico)
Slo se han demostrado acciones antipsicticas y antimaniacas
Posibles propiedades antidepresivas
Potenciales efectos antidepresivos
Posible eficacia sobre sntomas del humor
PSICOFARMACOLOGA
Presentacin
riesgo de agranulocitosis,
convulsiones, ganancia de
peso, y cardiometablico (elevacin triglicridos, resistencia
a la insulina)
sedacin
Salivacin excesiva
Ganancia de peso
riesgo cardiometablico
Clozapina
Zotepina
Caractersticas
Bucodispensable
Inyeccin intramuscular
Depot intramuscular
Administracin sublingual
26
Frmaco
Risperidona
Uniones ms
potentes
5HT2A
1
5HT7
2C
Paliperidona
(9-hidroxirisperidona)
5HT2A
5HT7
Ziprasidona
5HT2A
5HT1B
Iloperidona
1 (++++)
Lurasidona
D4
5HT7
Aripiprazol
5HT2B
(agonista parcial D2)
PSICOFARMACOLOGA
Indicaciones
Utilizacin en la esquizofrenia
y la mana bipolar a dosis moderadas.
Tratamiento de la irritabilidad
relacionada con el trastorno
autista en nios y adolescentes (5-16 aos), el trastorno
bipolar (10-17 aos) y la esquizofrenia (13-17 aos)
6 mg como dosis de inicio
9-12 mg la segunda semana
Administracin 2 veces al da
conjuntamente con alimento
(>500 kcal)
Posibles acciones antidepresivas
Preferiblemente dosificacin
lenta
Antipsictico efectivo en dosis
de 40 mg; ciertos casos requieren hasta 160 mg
absorcin junto con comida
(>500 kcal)
Efectivo en el tratamiento de
la esquizofrenia y la mana.
Aprobado como antidepresivo
de refuerzo.
Caractersticas +
Caractersticas
Presentacin
Depot inyectable
Comprimidos bucodispensables
Formulacin lquida
Posibilidad de aumento de
peso, resistencia a la insulina y
diabetes;
Elevacin de prolactina
---
---
---
---
---
Hiperprolactinemia
Puede ser activante en algunos pacientes y causar agitacin, nuseas y vmito.
Posible acatisia
Formulacin intramuscular
Comprimidos
Formulacin lquida
Inyectable depot
27
Frmaco
Brexpiprazol
Uniones ms
potentes
5HT1A
Indicaciones
Posibles acciones antipsicticas, antimaniacas y antidepresivas similares al aripiprazol.
Posible tratamiento para la
agitacin y la psicosis en la
demencia
Esquizofrenia, mana bipolar
aguda, depresin bipolar y
depresin resistente al tratamiento
---
Caripracina
D3
5HT2B
Sulpirida
D3
D4
D2
Amisulpirida
D3
D2
---
Sertindol
5HT2A
Perospirona
D4
D2
5HT2A
PSICOFARMACOLOGA
Caractersticas +
Caractersticas
Presentacin
---
---
---
---
---
En investigacin
En investigacin
---
---
28