Qumica Orgnica Avanzada

Jos Luis Ravelo Socas

Tema 3

3.1

Sustitucin Nucleoflica a carbono saturado. Usos sintticos.

MECANISMO Y ESTEREOQUMICA.

Todas las reacciones que encajan en esta clasificacin se caracterizan por la presencia de un
nuclefilo que reemplaza a un sustituyente (grupo saliente) sobre un tomo saturado.

- + R-L

Nu:

R-Nu

L:

Las principales variables mecansticas estn asociadas con los cambios en el tiempo de estos dos
procesos. Son imaginables tres vas:

1) Reaccin en dos etapas: Ruptura del viejo enlace y formacin del nuevo.

2) Reaccin en dos etapas: Formacin del nuevo enlace y ruptura del viejo.

3) Reaccin en una etapa: Formacin y ruptura simultneas o concertadas.

Hay que destacar que la primera y la tercera son posibles a carbono saturado.

R+

(1) R-X
(2) Nu:

Nu:-

+ XNu-R

[Nu....R....X]=

R-X

S N1

Etapa determinante de la velocidad es la ionizacin

del sustrato, la formacin del carbocatin

Nu-R

X- SN2 Reaccin concertada, no hay intermedios

estado de
transicin

En la segunda no es posible cuando hablamos de carbono saturado, ya que tiene su capa electrnica
completa y para formar un nuevo enlace, primero tiene que producirse una ruptura, pero este proceso
puede darse en el caso del boro trivalente.

Nu:

BR2L

Nu-BR2L

Nu-BR2

L:

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Mecanismo SN1.

Un buen ejemplo sera la siguiente solvlisis :

H2O:

SN1

Cl-

Cl+
(CH3)3C OH2

(CH3)3C+

(CH3)3C+

(CH3)3C Cl

v = K1 [t-Bu-Cl]
(CH3)3C OH

HCl

La reaccin se dice que es SN1 es decir sustitucin nucleoflica unimolecular, reaccin de primer
orden, reaccin en dos pasos: ionizacin y adicin.

Mecanismo SN2.

Un buen ejemplo sera la solvlisis del cloruro de etilo, es necesario en presencia de NaOH.

: :

HO: + H3CH2C Cl

H3CH2C

OH

Cl

S N2
v = K2 [Et-Cl] [OH]

La velocidad de reaccin depende de la concentracin de cloruro de etilo y de sosa lo que indica

que la reaccin es de segundo orden.
Si el sustrato de partida es pticamente activo, cuando la reaccin se produce sobre el tomo de
carbono asimtrico, tres cursos estereoqumicos son posibles: retencin, inversin o
racemizacin.

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Nu: + Y

L:-

Retencin

Y +

L:-

Inversin

Nu
Z

Nu: + Y

+
Z

Nu: + Y

Nu

Nu

(1:1)

Nu

+ L:- Racemizacin

En la SN2 la reaccin es concertada lo que implica que en el estado de transicin la formacin y

ruptura son simultneas y por lo tanto son altamente estereoselectivas y van con inversin de
configuracin predominante.

Nu: + Y

Nu
Z

Nu

Y +

L
Z

SN2

L:Inversin

En la SN1 la reaccin es en dos etapas, en las que intervienen carbocationes como intermedios.
No siempre el curso estereoqumico es racemizacin.

Ejemplos:

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O H
+ Cl O2S

H 3C
H

Py
t.a.

CH3

: :

: :

H 3C
H

O SO2

CH3
+

CH2

N + ClH

CH2
Tosilato de (S)-2-fenil-1-metil-etilo

(S)-1-fenil-2-propanol

: :

K+ O

CH3

SN2

Inversin

O
CH3
H

KOH H C
3
H2O/
O

CH2
(R)-1-fenil-2-propanol

SN1

Racemizacin

Br
+ CH3OH
CH3

SN 1

Inversin

: :

-H

CH2

CH3

CH3

CH3

carbocatin solvatado asimtricamente

(1:1)

CH3

73%

H
:Br:-

carbocatin solvatado simtricamente

H3C

OCH3 H3CO

CH3

: :

CH3

(exceso)

H3C

: :

Br
-Br+ CH3OH

+ K+ O Ts

Acetato de (R)-2-fenil-1-metil-etilo

: :

CH3
H

: :

O K

+ H O

: :

: :

: :

H 3C

-H

H3CO

CH3 27%

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3.2

REACTIVIDAD RELATIVA.

El curso de la sustitucin nucleoflica sobre un carbono saturado se ve afectado por muchos factores:
La naturaleza del nuclefilo o del grupo saliente, el medio de reaccin (disolvente) las condiciones
(temperatura, concentracin,) pueden determinar a menudo la distribucin de productos y el
mecanismo por el cual transcurre la reaccin.

a) El grupo saliente. Los mejores grupos salientes son los ms capaces de acomodar los electrones
enlazantes originales. Ejemplo las bases conjugadas de cidos fuertes (pKa<5), muy estables, son los
mejores grupos salientes.
En las SN1, donde el tomo de oxgeno pertenece al grupo saliente, este se compleja primero con un
protn o cido de Lewis, con lo que el grupo saliente es neutro.

Grupo Saliente

pKa del cido

buenos

conjugado

p-CH3-
-SO3-

<0

H2O

H
R +O H

<0

R O H

<0

R2S

<0

F3C-CO2-

0.2

H2PO4-

H3C-CO2-

4.8

SN1

I Br Cl

: :

R O H

SN1

R+ + H2O
R+ + X3B OH

- BX3

La catalisis electroflica aumenta enormemente la velocidad de ionizacin lo que favorece la SN1,

(por ejemplo la ionizacin de alcoholes y teres por cidos de Lewis, ionizacin de haluros por uso

: :

de catin plata).

R Br + Ag+

SN1

R+ + BrAg

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b) El nuclefilo.
Los buenos nuclefilos son buenos dadores de electrones y por lo tanto buenas bases de Lewis. La
nucleofilidad y la basicidad van unidas dentro de la misma fila del sistema peridico.

I-> Br- > Cl- >> F- ; RS- > RO- Disminucin de la reactividad.

Ejemplo: El oxgeno es ms bsico y el azufre es ms nucleoflico.

+H

H O S O

H O S O
O

H O S

: :

: :

O O
H O S
-

:
: :

CHR

in ambidentado

La correlacin de nucleoflia con basicidad no es exacta, son dos reacciones distintas:

Basicidad, es un fenmeno de equilibrio que mide la reactividad frente a los protones (en H2O).

Nucleoflia, es un fenmeno de velocidad de reaccin con un tomo de carbono (cintica),

generalmente en disolventes no acuosos.

: :

H3C C O

CH3

: :

El tamao y forma es otra variable importante.

H3 C O

metxido

CH3

t-butxido

En el ejemplo, el primero es un mal nuclefilo ya que es voluminoso y se producen interacciones

estricas en la sustitucin nucleoflica.

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c) El lugar de la sustitucin.

Haciendo un estudio de las velocidades de reaccin, los resultados indican que las reacciones SN1
estn favorecidas sobre sustratos terciarios ya que el paso determinante de la reaccin es la formacin
del carbocatin.
O por efectos de resonancia donde las reacciones SN2 estn favorecidas sobre sustratos primarios ya
que los efectos estricos son importantes.
Si el tomo de carbono sobre el que va a ocurrir la reaccin, forma parte de un compuesto cclico,
hay que tener en cuenta, tambin factores conformacionales.

Ejemplo: SN1 SN2 sobre anillos de tres o cuatro miembros, se ven ms desfavorecidos que sobre los
anlogos sustratos acclicos, ya que aumenta la tensin angular.

En anillos de cinco miembros: La SN2, idem a los anlogos acclicos, mintras que la SN1,
estn favorecidas ya que al formar un carbocatin sobre el anillo, el ngulo de enlace aumenta
a 120, y disminuyen las interacciones.

En anillos de seis miembros: La SN1, idem a anlogos acclicos, el anillo esta exento de
tensin. En la SN2, esta desfavorecida, el acercamiento del nuclefilo, aumenta las
interacciones no enlazantes.

En anillos de siete a diez miembros: La SN2, idem a anlogos acclicos. En la SN1, esta
favorecido al marcharse el grupo saliente por lo que disminuye las interacciones no enlazantes
intramoleculares.

d) Efectos del disolvente.

La polaridad del disolvente indicar la facilidad del medio para acomodar cargas.

Las SN1 se ven favorecidas en disolventes polares, que estabilizan el carbocatin intermedio.
En la SN2 la polaridad tambin influye sobre el mecanismo, ya que se pueden dar:
a) Sustrato neutro y nuclefilo cargado, en el estado de transicin se dispersa la carga y por lo
tanto disminuye la polaridad del disolvente lo que favorece la reaccin.
7

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b) Sustrato y nuclefilo neutros lo que implica estado de transicin cargado por lo que el
disolvente ms polar favorece la reaccin.

c) Nuclefilo y sustrato cargados, es decir se destruye carga en el estado de transicin por lo que
hay una disminucin de la polaridad y favorece la reaccin.

El que un disolvente sea prtico o aprtico infuye en la reactividad:

a) Los disolventes prticos (MeOH, EtOH,..) complejan a travs del oxgeno, cationes; y a
travs del hidrgeno, aniones por formacin de puentes de hidrgeno, ya que solvatan mejor
al nuclefilo, y ser ms difcil que se libere de parte de la esfera de solvatacin para
reaccionar.

b) Disolventes aprticos (DMSO, DMF, HMPT,..), solvatan iones pero no forman puentes de
hidrgeno con aniones o bases de Lewis, es decir que el nuclefilo esta ms libre para
reaccionar, al estar menos solvatado se ven favorecidas las reacciones de sustitucin
nucleoflica.

Mecanismo

R-L

R+

Nu:-

R-Nu SN1

R-L + Nu:-

R-Nu + L:- SN2

Cintica

Primer Orden

Segundo orden

Nucleofilia del reactivo

No afecta a la velocidad

Afecta a la velocidad

Estabilizacin por resonancia

Impedimento estrico desfavorable

3 > 2 > 1

1 > 2 > 3

Favorecida por disolventes

Polaridad afecta poco. El enlace por

polares

puente de H inhibe el Nu

Estereoqumica

Racemizacin

Inversin

Condiciones de reaccin

Generalmente cidas

Generalmente bsicas

Reacciones competitivas

Eliminacin y transposicin

Eliminacin

Estructura del C saturado

Disolvente

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3.3

PARTICIPACIN DE GRUPOS VECINOS Y CICLACIONES.

Si existe un segundo grupo funcional presente en la molcula sustrato, puede participar en la reaccin
de sustitucin siempre que cumpla dos requerimientos: El grupo debe poseer un par de electrones
(Nu:), y el tomo que porta el par de electrones debe estar a una distancia favorable del carbono
donde ocurra la sustitucin nucleoflica: tres, cinco o seis tomos.

C
(a) ciclacin

Z: C

SN1
SN2

Z: C

+Nu:

+ L:

Nu
(b) SN1 SN2

3,5,6

eliminaciones,
transposiciones

El par de electrones del grupo funcional interno acta de nuclefilo, para producir una sustitucin
nucleoflica intramolecular.
En los siguientes casos podemos observar que en dos de ellos, la reaccin transcurre con inversin,
en otro la reaccin no ocurre, mientras que en el cuarto caso, la reaccin transcurre con retencin, ya
que tienen lugar dos sustituciones nucleoflicas consecutivas, ambas obligadas geomtricamente a ser
inversiones.

OOC

SN2

Br
trans

Br

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Br -O
OOC

SN2

Br
cis

HO

H
R HO- HBr

H
R

Br

H
R

SN2

O
R - Br

S N2

H
R

H
R

HOO

Br

OH

2-bromo-propionato

lactato

2 inversiones = 100% retencin

Participacin de un tomo de la misma molcula da lugar a una participacin de grupos vecinos o
asistencia anquimrica.

Et-S

S+
H - Cl-

H
H

H
H

Cl

H
H

: :

Et
Et-S

H
H

H2O

H
H

OH

SN2 con asistencia anquimrica = 100% retencin

H
H
Et

CH3 - Br

Br

H
Et

: :

+
H 2O
H
CH3

10

Et

H
CH3

+
H
H
OH
CH3
Et
HO
SN2 con asistencia anquimrica

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3.4

REACCINES COMPETITIVAS.

Junto con la sustitucin nucleoflica pueden darse reacciones adicionales: eliminacin y

transposicin.

+ L:- eliminacin

Nu-H +

H
-

Nu: +
H Nu

+ L:- sustitucin

La eliminacin, es una reaccin que compite con la sustitucin, ocurre si el sustrato tiene en al
grupo saliente un hidrgeno lbil y adems el nuclefilo, tiene mucho carcter bsico, o el
impedimento estrico favorece esta reaccin frente al desplazamiento.

CH3 EtOH
t.a.

EtO:- Na+ + CH3

H
H3 C

CH3 + H2C

CH3

Br 21%

Br

Las reacciones tipo SN1 frecuentemente dan reagrupamientos, debido a consideraciones

termodinmicas.

CH3
H3C CH2-I
CH3

CH3
-IAg
AcOAg H C
CH2-I-Ag
3
AcOH
CH3

Ioduro de neopentilo

CH3
H3C CH2
CH3

T
CH3
3
CH3
AcO
H3C CH2CH3
H3C CH2CH3
O CH3
O
Acetato de t-amilo

11

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H3C
H3C

CH2 Cl

-Cl

H 3C

CH2

alcohol crotilo

H2O

+
H3C HC
OH

-H

cloruro de crotilo

H3C HC

CH2

3.5

CH2 OH

CH2

1-buten-3-ol

USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-O y C-S

Cuando se utilizan para la sustitucin nucleoflica, tomos de oxgeno o azufre como nuclefilos,
sobre tomos de carbono saturado, abrimos una va sinttica hacia la obtencin de alcoholes (R-OH),
teres (R-OR), steres (R-O-COR), tioles (R-SH), sulfuros (R-S-R), y otros compuestos.

Sustitucin por H2O.

Mtodos para obtener ROH: - Reduccin de carbonilos.

-Adicin de organometlicos a carbonilos.
- Adicin de H2O a dobles enlaces.
Tambin podra considerarse sustitucin nucleoflica por H2O de grupos salientes como: -X; SO3R, -COR (pero como estos derivan de los alcoholes, no tienen mucha utilidad).
Industrialmente slo se usan en la hidrlisis de haluros de alquilo que se preparan de forma
barata de los hidrocarburos correspondientes.

C6H5 CH3 + Cl2

h
C6H5 CH2Cl

tolueno

H2O

SN

C6H5 CH2OH
alcohol benclico

La SN2 de halogenuros de alquilo primarios con H2O es muy lenta.

H3C-H2C-H2C-H2C Cl
+
H2 O

SN2

H3C-H2C-H2C-H2C OH2
+
Cl-

12

H2O

H3C-H2C-H2C-H2C OH
+
H3O+Cl-

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Nuclefilos como el ion hidrxido en vez del agua, dan sustituciones nucleoflicas ms rpidas,
pero al ser buena base, compite la eliminacin:

H3C-H2C-H2C-H2C Cl

NaOH

H3C-H2C-H2C-H2C OH + CH2-CH2-CH=CH2
E2 (5%)
SN 2

H 2O

La SN1de halogenuros de alquilo terciarios con agua dan competencia de SN / eliminacin. Con
ion hidrxido dan prcticamente eliminacin.

H 2O
CH3
CH3-CH2-C

CH3
Br

CH3-CH2-C+

CH3

CH3-CH2-C

OH + CH3-CH2-C
CH3

CH3

+ BrHOH2 O

CH3

CH2

CH3

64%

36%

1%

99%

Sustitucin por ROH.

Mtodos de obtencin de teres.

Aunque la reaccin con ROH como nuclefilo, en condiciones neutras, suele ser satisfactoria,
generalmente es preferible el uso de alcoxido sdico como nuclefilo, los cuales se forman
fcilmente del alcohol con sodio metlico.
El tratamiento de halogenuro de alquilo con alcxido sdico da lugar de manera irreversible al
correspondiente ter, Sntesis de Williamson.

H3C-H2C-H2C O-Na+
CH3

H3C-H2C I

n-PrOH

CH3-C O-Na+ + H3C-O S OCH3

CH3
O

H3C-H2C-H2C O CH2-CH3
CH3

DMSO

CH3-C OCH3 (78%)

CH3

13

(70%)

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Los disolventes polares aprticos: DMSO, DMF,., aumentan la nucleofilidad y aumentan el

rendimiento de la sustitucin nucleoflica.

H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5

CH3O-Na+

H3C-(H2C)5-H2C OCH3 (90%)

H3C-(H2C)5-H2C OC(CH3)3 (65%)

H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5 + (CH3)3CO-Na+

+
CH3-(CH2)4-CH=CH2

(20%)

Para obtener teres fenlicos, no es necesario bases fuertes, con una dbil es suficiente, dado que
los fenoles son ms cidos que los alcoholes.

C6H5OH + H3C OSO2OCH3

Na2CO3

C6H5O-CH3 (92%)

Para obtener teres simtricos se utiliza la deshidratacin de alcoholes en medio cido y calor.

2 C2H5OH

H2SO4

C2H5-O-C2H5 + H2O (>95%)

OH

HO-CH2-CH2-CH(OH)-CH2OH

p-TsOH
200C

+ H 2O

(88%)

Mecanismo:
+

EtOH2 + HSO4-

EtOH + H2SO4
+

Et-O-Et + H2O

EtOH + Et-OH2

Los teres son muy estables, por eso reaccionan slo:

-

Con HI o HBr concentrado y calor.

OCH3
+ HBr
OH

OCH3
+ BrH
OH

14

OH
+ CH3Br
OH

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Forman acetales y cetales (grupos protectores de carbonilos estables en medio bsico,

y eliminables en medio cido).

O
+ HO

OH

H+

Sustitucin por R-COO-. Mtodo de obtencin de steres.

Alquilacin de la sal del carboxlico con RX R-OSO3R.

O
CH3-COO-K+ + CH3(CH2)2CH2-Br

DMF
200C

CH3-C

(98%)
OCH2(CH2)2CH3 + KBr

Se utilizan disolventes polares aprticos.

Para obtener steres metlicos se utiliza el diazometano a partir del correspondiente cido.

N N

ter
+

N N

C6H5COOCH3 + N2

H 2C

0C

C6H5COO- + H3C

C6H5COOH +

: :

H 2C

N N

Alquilacin del carboxilato en presencia de sales de plata, mediante SN1.

CH3-CH2-Br + Ag+

CH3-CH2-Br-Ag

Sustitucin por nuclefilos de azufre.

15

CH3COO-

CH3-CH2-O-COCH3 + BrAg

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Los tioles (R-SH) son buenos nuclefilos para preparar sulfuros mediante una reaccin similar a
la de Williamson.

CH3-CH2-CH2-SH + CH3-CH2-CH2-Br EtONa

CH3-CH2-CH2-S-CH2-CH2-CH3 (85%)

EtOH

Los sulfuros (R-S-R) son buenos nuclefilos para preparar sales de sulfonio (slidos).

(CH 3)3S+I-

CH 3-S-CH 3 + ICH 3

Los sulfuros (R-S-R) pueden oxidarse en presencia de H2O2 para dar sulfxidos o sulfonas.

H+

: :

CH3-S-CH3 + HO-OH

: :
:

(CH3)2-S O

+ H3 O+

(CH3)2-S-OH + H2O

: :

(CH3)2-S O
H+

DMSO + HO-OH

DMSO

(CH3)2-S + H3O+

(CH3)2-S-OH + H2O
+

O Dimetil-sulfona

Nuclefilos inorgnicos de azufre dan sustitucin nucleoflica para generar compuestos

orgnicos de azufre.

Na+-S-S-Na+ + 2 CH3-CH2-I

CH3-CH2-S-S-CH2-CH3

Disulfuro sdico

+ 2 NaI

Disulfuro de dietilo

Na+-S-C N + (CH3)2CH-Br

(CH3)2CH-S-C N + BrNa

Tiocianato sdico

Tiocianato de isopropilo

Nuclefilos tales como el H2S en exceso se utilizan para preparar tioles (se pone exceso para
evitar que el tiol resultante a su vez se alquile y de el sulfuro).

H2S (exceso) + CH3-CH2-Br

3.6

EtONa
EtOH

CH3-CH2-SH

USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-X.

16

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Existen tres mtodos de obtencin de halogenuros de alquilo (R-X):

o Sustitucin nucleoflica de alcoholes.

o Adicin de halgenos (X2) o halogenuros de hidrgeno (HX) a dobles enlaces.
o A partir de hidrocarburos (R-H) por halogenacin fotoqumica.

El nuclefilo es HX:

CH3-(CH2)2-CH2-OH
+
HBr
(CH3)3-C-OH
+
HBr

-Br-

CH3-(CH2)2-CH2-OH2 + Br-

(CH3)3-C-OH2

SN1

SN2

CH3-(CH2)2-CH2-Br (95%)
+
H 2O
+Br-

(CH3)3-C + H2O

(CH3)3-C-Br
(35%)

Como el HCl es un cido ms dbil que el HBr, a menudo la reaccin de protonacin se acelera en
presencia de un cido de Lewis.

CH3-(CH2)2-CH2-OH ZnCl2
+
HCl

+ -ClCH3-(CH2)2-CH2-O-ZnCl2

CH3-(CH2)2-CH2-Cl (78%)

El nuclefilo es Cl2SO PX3. Para preparar RX desde ROH el primer paso consiste en la
transformacin del ROH en un ster inorgnico y desplazamiento del mismo con el haluro.

CH3-(CH2)2-CH2-OH
+
PBr3

CH3-(CH2)2-CH2-O-PBr2
+
HBr

+Br-

CH3-(CH2)2-CH2-Br
+
O-PBr3

O
CH2-OH
+
SOCl2

C6 H 6

CH2-O

S
Cl

CH2-Cl + SO2
(89%)

17

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S 2
ROH (1 y 2) N
RX (Inversin)
S 1
ROH (3) N
RX (Racemizacin)
Sin embargo, con Cl2SO, dependiendo de las condiciones de reaccin puede variar el curso
estereoqumico.

H3 C
C6H13

OH

H 3C
C6H13

ter = Retencin
SNinterna

+ SOCl2

Cl
+ SO2 + HCl
H

H
(R)-2-octanol

H3 C
C6H13

O + HCl(ter) -SO2

S
H

H3 C
C6H13

Cl

(R)-2-cloro-octano
+

Cl-

El ter es un disolvente poco polar, poco favorable a la separacin de cargas, y el carbocatin y el

haluro se atraen formando un par inico.

H3 C
C6H13

OH
+ SOCl2

H
(R)-2-octanol

CH3
+
C6H13
+ SO2 + C5H5NHCl-

Cl

Py = Inversin
SN2

(S)-2-cloro-octano

H 3C
NH Cl + C6H13
+

S
H

Cl

En este ltimo caso, el cido clorhdrico est como cloruro de piridinio y atacar por la cara posterior
del clorosulfito, dando lugar al producto de inversin.

18

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3.7

USOS SINTTICOS: GENERACIN DE ENLACES C-N Y C-P.

Existen tres mtodos de obtencin de aminas:

o Sustitucin nucleoflica mediante NH3 u otras aminas.

o Reduccin de amidas RCONH2.
o Reduccin de nitrilos RCN.

NH3

R-NH3 X-

NH3 + R-X

El nuclefilo es NH3 y otras aminas. Para obtener aminas primarias:

R-NH2 + NH4 X -

Se aade un exceso para captar el HCl y evitar alquilacin posterior de la amina obtenida. Si no

(CH3)2NH2+Cl-

NH3

(CH3)2NH +

NH4Cl

CH3NH2 + CH3-Cl

aadimos exceso, tendremos una mezcla de aminas primarias, secundarias y terciarias.

NH3

:
(CH3)3N +

NH4Cl

(CH3)3NH+Cl-

CH3-Cl

NH2-CH2-CH2-OH

NH3 +
(exceso)

Puede obtenerse una amina concreta, sin mezclas, slo con poner en el medio una base que capte el
exceso de cido.

NH2 + C6H5CH2Cl NaHCO3

H2 O

19

C6H5CH2-NH

(87%)

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Sntesis de Gabriel, permite obtener aminas primarias puras.

O
KNH2

N:-K+

NH DMF

C6H5CH2-CH2-Br

+ BrK

N-CH2-CH2

DMF

O
OK
+ NH2-CH2-CH2
OK

KOH/H2O
(97%)

Aminas primarias aromticas, tienen una importancia capital en la reaccin de Sandmeyer, que

implica la formacin de las sales de diazonio para posteriormente producir reacciones de sustitucin
nucleoflica aromtica.

Ar

Aminas 1 + HNO2

N N

R2 N N O

Aminas 2 + HNO2

Nitrosoamina

Sal de diazonio

R4N+X- Sal de amonio cuaternaria

Aminas 3 + RX

Aminas secundarias, dan lugar a nitrosoaminas, que son compuestos cancergenos. Aminas terciarias
pueden tambin actuar como nuclefilos frente a halogenuros de alquilo para generar sales de amonio
cuaternarias, slidas y neutras.

Grasa animal

NaOH

n-C17H35CO2H NH3

n-C17H35CH2N(CH3)3

n-C17H35CONH2

- H2O

3 CH3Cl

n-C17H35C N

n-C17H35CH2NH2

H2/Ni
presin

Jabn catinico

Existen otros compuestos con Nitrgeno, en los que este puede actuar como nuclefilo:

Azida: Es una base dbil y buen nuclefilo puede reaccionar con RX y generar aminas
primarias sin mezclas y sin competencia de la eliminacin.
20

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SN

Azida + RX

Aminas 1

: :

: :

+
- MeOH
CH2-OTs + Na+ N N N

CH2-N3

1) LiH4Al

CH2-NH2

2) H3O+

(94%)

Hidrazina: Se alquila con facilidad y controlando las cantidades de reactivo, podemos

controlar el producto de alquilacin.

NH2-NH2 + CH3-(CH2)2-I

Na2CO3

(exceso)

Isocianato. Me permite la obtencin de metil-aminas secundarias.

: :

: :

: :

CH3-CH2-I + Na+ N C O

CH3-(CH2)2-NH-NH2

CH3-CH2-N C O

1) LiH4Al
2) H3O+

CH3-CH2-NH-CH3
(78%)

Fosfinas y fosfitos tricoordinados aromticos. Son buenos nuclefilos y dan por sustitucin
nucleoflica sales de fosfonio tiles para la reaccin de Wittig.

(C6H5)3P +

Br-

(C6H5)3P-H2C

CH2-Br

Sal de fosfonio

Si el fosfito es de alquilo se generaran fosfonatos.

O
:
(C2H5O)3P + CH3-I

SN 2

(C2H5O)2P

CH2-CH3

CH3

I-

SN 2

In fosfonio

3.8

(C2H5O)2P

+ Et-I
CH3

Fosfonato

USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-H.

Consistira en la obtencin de hidrocarburos, al final de una secuencia sinttica por desplazamiento

de un RX, ROTs, u otro grupo saliente, con hidruro.

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Jos Luis Ravelo Socas

Hidruro de aluminio y litio (H4AlLi). Es excelente fuente de hidruros y el proceso implica una
va SN2 con inversin de la configuracin.

Li+ H Al H + R-L
H

ter
THF

AlH3 + H-R + Li+L-

L= X, OTs...

SN2
O

OH

1) Et2O
2) H3O+

LiAlH4 +

(59%)

Si existe en la molcula varios grupos que podran reducirse, no es selectivo.

Borohidruro sdico (BH4Na). Es una fuente menos reactiva y por tanto, ms selectiva, til
para halogenuros benclicos y halogenuros terciarios.

(C6H5)3C-Cl + NaBH4
C N

DME/H2O
NaOH

(RX impedidos)

CH3(CH2)5-CH-CH3 + LiEt3BH/THF

(96%)

C N

+ LiBH4/LiH

Br

OTs

(C6H5)3C-H

(88%)

CH3(CH2)6-CH3

(Super-hidruro)

Hidrogenolisis. Implica la ruptura del enlace carbono-heterotomo por hidrgeno cataltico

(no es en realidad una sustitucin nucleoflica, pero el resultado lo parece).

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O
CHCl2
CH3

3.9

H2/Pd-C
MeOH/KOH

(>99%)

USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-C.

La formacin de enlaces C-C es esencial en sntesis , y por tanto las reacciones de sustitucin
nucleoflica son uno de los mejores mtodos.

Cuando el nuclefilo es un organometlico (RLi, RMgX).

-:
:

OMgBr
C6H5

C6H5MgBr +

C C
O

:O:
:

Nu carbonados

-:

C N

:C C

H3O+

OH
C6H5

Cuando el nuclefilo es cianuro, esto implica una extensin en un carbono de la cadena

carbonada.

NaCN + C6H5-CH2-Cl

H2O

C6H5-CH2-C N

H2/Ni

C6H5-CH2-CH2-NH2
(89%)

(90%)

2 NaCN + Br-(CH2)3-Br H2O

CN-(CH2)3-CN

H3O+

HO

OH
O

Cuando el nuclefilo es acetiluro.

23

(85%)

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H C C H + NH2Na NH3

-30C

H C C: Na+

2 Na + 2 NH3

Br
NH3/-30C

FeCl3/NH3

H C C CH2-CH2-CH3 + BrNa
(90%)

2 Na+NH2- + H2

Cuando el nuclefilo son iones enolato. Los carbaniones estabilizados por grupos atractores
(o por resonancia) adyacentes son los reactivos sintticos ms tiles.
Grupos que estabilizan carbaniones adyacentes:

O
-

N O >
+

C R >

S R >
O

C OR

O
-

B: + H C C

:C C

C N>

:O:
C

C C

+ BH

pKa=20; Base= NaH, Na NH2, LiNEt2, (C6H5)3CNa t-BuOK en DME, NH3 DMF

Si existen dos tomos de hidrgeno cidos implica la posibilidad de mono- o di-alquilacin, se logra
con el control de los reactivos.

O H :O:
O H O
H3C C C C OEt H3C C C C OEt
-:
O: H O
H3C C C C OEt

C3H7-Br

O H O
B:
H3C C C C OEt

pKa= 5-15; Base= EtONa RONa en EtOH ROH

O H O
H3C C C C OEt
(70%)

La descarboxilacin del producto alquilado abre una va sinttica an ms amplia.

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C3H7

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O H O
HCl/H2O
H3C C C C OEt

C3H7

H3C C CH2 CH3 + CO2

(90%)

Obtencin de compuestos cclicos por dialquilacin.

O H O
1) EtONa/EtOH
EtO C C C OEt 2) Br-(CH ) -Br
2 3
H

O H O
EtONa
EtO C C C OEt EtOH
(CH2)3-Br

O
EtO C

O
C OEt (67%)
1) NaOH/H2O
2) +,

CO2H
(44%)

Si existen dos posiciones -adyacentes al grupo carbonilo aquella que posea el hidrgeno ms cido
se enolizara ms rpidamente y ser la posicin preferente a la alquilacin.

(C6H5)3C:DME

CH3I

C6H5 H2C C CH2

:

C6H5 H2C C CH3

C6H5

C 6H 5

O
H
C C CH3
-

O
H
C C CH3 (>93%)
CH3
+
O

C6H5 H2C C CH2 (<1%)

CH3

En caso de un enolato altamente estable (-ceto-ester), ser necesario una base fuerte (KNH2) para
convertir el compuesto en un dianin, el cual ahora podr alquilarse por el lado menos cido, ya que
una vez formado ese enolato ser ms bsico, ms nucleoflico y reactivo. Ejemplo.

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Jos Luis Ravelo Socas

: O:

H
H 3C C C

H3C C CH2 C OEt EtONa

EtOH

1
:

H
H 2C C C

: O:
:

: O:

C4H9-Br

C OEt

NH2K
NH3

:O:-

H
H3 C C C
C4 H 9

C OEt
(70%)

H2C C C C OEt
H

C OEt

1) CH3I
2) H+

H2C C CH2 C OEt

CH3 Mayoritario

C-alquilacin/O-alquilacin:

El anin enolato es ambidentado, la carga se acomoda entre dos tomos: oxgeno y carbono (oxgeno
mayoritariamente por ser ms electronegativo).

:O:

:C C

Por tanto, podra alquilarse por el oxgeno o por el carbono, existen distintos factores que justifican
uno u otro curso de reaccin:

Carbono menos electronegativo implica que tiene sus electrones menos retenidos, los
comparte ms fcilmente con otro tomo con el que forma enlace en la sustitucin
nucleoflica.

Disolventes prticos implica C-alquilacin y por tanto solvatan mejor al oxgeno y pueden
formar puentes de hidrgeno, dejando ms libre al carbono para actuar como nuclefilo.

Disolventes aprticos, polares da lugar a mezclas.

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Jos Luis Ravelo Socas

K
O H
H3 C C C

C4H9
O
H
C OEt +
H3C C C
C4H9
O

O
C OEt + C4H9-Br

EtOH

H
H 3C C C

100%

0%

Acetona

90%

10%

DMS

53%

47%

C OEt

Si el electrfilo es muy reactivo con aniones enolato entonces O-alquilacin preferentemente.

Ejemplo el ClTMS reactivo usado para atrapar formas enlicas.

- +
:O: Li
O

OSi(CH3)3
:

- +
+ [(CH3)2CH]2N: Li DME

ClTMS

O
- +
: Li

(80%)

C-alquilacin/N-alquilacin:

La enaminas son nuclefilos ambidentados de utilidad sinttica, son especies no cargadas:

N+
-

:C

:N

La enamina se prepara de un compuesto carbonlico y una amina secundaria. La reaccin de la

enamina con un agente alquilante, va seguida de una hidrlisis, para poder recuperar el carbonilo
original. La enamina enmascara al carbonilo, al tiempo que lo activa para la sustitucin nucleoflica.
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Jos Luis Ravelo Socas

N
+

H+

+ H2O

N
H

N
+ Br-CH2-CO2Et

MeOH

Br

CH2-CO2Et

O
CH2-CO2Et
+

H+

SN2
(58%)

28

Br H

N
H