Abstract
Progressos recentes no mbito da biologia dos adipcitos mostraram que estes no tm
como nica funo o armazenamento de energia; antes secretam uma variedade de citocinas,
factores de crescimento e outras substncias bioactivas, reguladoras da ingesto de alimentos,
gasto de energia e uma srie de processos metablicos. O tecido adiposo assumiu ento o seu
lugar lado a lado com outros rgos endcrinos. Uma das citocinas por ele secretada a
adiponectina, que, entre outras aces, suprime a expresso de protenas adesivas da matriz
extracelular das clulas endoteliais e de citocinas potenciadoras da aterosclerose. Este artigo
prope-se a explicar os mecanismos gerais pelos quais esta hormona exerce as suas aces ao
nvel vascular, realando o seu possvel papel teraputico.
Introduo
As doenas aterosclerticas so a principal causa de mortalidade nos pases desenvolvidos e
em parte dos pases em desenvolvimento. 1 Facto que justificou numerosos estudos
epidemiolgicos para clarificar a patognese destas doenas, tendo sido a hiperlipidemia
encontrada como o seu maior factor de risco. No entanto, considerando os sujeitos que sofrem de
doena aterosclertica, esse factor no explica totalmente a sua to acentuada prevalncia. 2 H
um crescente interesse num sndrome de factores de risco mltiplos, em que cada sujeito sofre de
diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e hipertenso sndrome X ou
sndrome metablico2. Esta condio, em que a resistncia insulina particularmente
importante para o seu aparecimento, especialmente aterognica e aumenta dramaticamente o
risco cardiovascular. 3,4
A disfuno endotelial caracteriza-se por anormalidades severas, incluindo uma deficincia
na produo de xido ntrico em resposta aos sinais normais de secreo, sendo encontrada
frequentemente em estados de resistncia insulina 5. A falta de produo de NO contribui para a
hipertenso e alteraes concomitantes, como aumento de expresso de molculas de adeso na
superfcie das clulas e outras alteraes inflamatrias que levam ao desenvolvimento de
aterosclerose.6 Vrias substncias influenciam negativamente a funo endotelial, como os cidos
gordos livres, citocinas, como o TNF-, e molculas pr-oxidantes, como o LDL oxidado. Estes
. Alm disso, correlaciona-se com vrios parmetros de grande interesse para o sndrome
metablico. Uma correlao negativa nos casos dos nveis de trilicridos, ndice aterognico e
apolipoprotenas B e E, mas positiva para o colesterol HDL srico e a apolipoprotena A-1 em
pacientes do sexo feminino, no diabticas. 14 O abaixamento dos nveis de adiponectina regista-se
tambm com o aumento do IMC, idade e presso sangunea diastlica, dados que sugerem no seu
conjunto que o abaixamento dos nveis sricos de adiponectina pode acelerar as alteraes
aterosclerticas associadas ao sndrome metablico. 15 Para alm disso, demonstrou-se j um locus
de maior susceptibilidade para a diabetes melittus tipo II, sndrome metablico e doena
coronria no cromossoma 3q27, local onde se encontra o gene da adiponectina. 16 a 19
de
adipocitocinas,
incluem
Caracterizao da adiponectina
A adiponectina foi originalmente identificada como uma protena expressa e produzida
por adipcitos 3T3-L1 de rato.24 Foi descoberto o seu homlogo humano em 1996, recebendo a
denominao de APM1 (adipose most abundant gene transcript 1). 25 Tendo tido outros nomes,
como Acrp 30 (30-kDa adipocyte complement-related protein), 24 Adipo Q,26 GBP28 (gelatin
binding protein of 28kDa)27 e ainda Apn Q,25 a sua designao mais vulgar adiponectina (Apn),
e ser esta a usada ao longo do presente artigo.
A adiponectina produzida exclusivamente
por adipcitos do tecido adiposo branco e, de acordo
com alguns trabalhos, tambm no castanho. 28 Est
codificada pelo gene presente no cromossoma
3q27,29 tendo 244 amino-cidos, dispersos por 4
diferentes domnios um peptdeo sinalizador no
terminal N, uma regio varivel (sem homologia
entre diferentes espcies),30 uma regio colagnia
(homloga aos colagnios VIII e X) 25 e um domnio
globular no terminal C. Este ltimo partilha
homologia sequencial com o factor complemento C1q - sendo a adiponectina includa na famlia
de protenas de domnio globular C1q bem como homologia estrutural com a famlia de
citocinas TNF, como comprovado por cristalografia de raio-X, sugerindo uma ligao
evolucionria entre os membros da famlia TNF e a Apn. 31
Depois de sintetizada, a Apn sofre glicosilaes e hidroxilaes ps-traducionais, dando
origem a 8 diferentes isoformas. 32 Seis delas so glicosiladas, nomeadamente no domnio
colagnio.32 A Apn glicosilada revelou-se funcionalmente mais potente que o seu equivalente
bacteriano no glicosilado, sugerindo que estas alteraes ps-traduo podem ser necessrias
para uma actividade biolgica ptima. 15,20
A unidade bsica da Apn formada por 3 molculas ligadas pelos domnios globulares.
Estes trmeros ligam-se ento pelos domnios colagneos em pares (Apn de baixo peso
molecular) ou em oligmeros de quatro ou seis trmeros (Apn de alto peso molecular). 12,20,21,24,31
Pensa-se que as interaces que envolvem tanto ligaes entre os domnios colagnios
como entre domnios globulares sejam importantes para assegurar a estabilidade e actividade das
formas multimricas.15 A Apn circula abundantemente no plasma (5 a 30 g/mL), representando
cerca de 0,01% das protenas plasmticas, 24 tanto como Apn de alto peso molecular (fAd) como
em fragmentos do domnio globular (gAd).33
A expresso de Apn pelo tecido adiposo branco diminuda por obesidade,
glicocorticides, agonitas adrengicos e TNF, e aumentada pela exposio ao frio, exciso das
glndulas supra-renais e IGF-1.34
Efeitos da Apn no NO
Sendo uma das principais funes das clulas endoteliais a produo de NO, pensou-se
que os efeitos da Apn estariam relacionados com um aumento de sntese da enzima sntase do
xido ntrico endotelial (eNOS).6 De facto, concentraes fisiolgicas de fAd aplicadas numa
cultura de clulas endoteliais da aorta mostrou um aumento na produo de NO. 47,48 Supe-se que
esta estimulao da produo de NO esteja relacionada com a fosforilao da eNOS pela AMP
cnase, enzima activada pela Apn.48
Num estudo semelhante acerca dos efeitos do LDL oxidado (oxLDL) em clulas
endoteliais, a gAd tambm aumentou a produo de NO, j que suaviza a supresso da actividade
enzmica da eNOS pelo oxLDL.49
Concluso
A adiponectina uma adipocitocina especificamente secretada pelos adipcitos que
circula em nveis relativamente elevados na corrente sangunea. Exibe potentes efeitos antiinflamatrios e ateroprotectores no tecido vascular, alm da sua aco sensibilizadora para a
insulina nos tecidos envolvidos nos metabolismos glicdico e lipdico. Assim sendo, a
hipoadiponectinemia, juntamente com o aumento dos nveis de TNF ou PAI-1 induzidos pela
acumulao de obesidade visceral, pode ser um factor importante para o desenvolvimento de
alteraes vasculares e distrbios metablicos.
Os variados aspectos descritos acerca dos efeitos da adiponectina parecem promissores,
nomeadamente no tratamento da obesidade, hiperlipidemia, resistncia insulina, diabetes tipo II
e inflamao vascular. Aparentemente, muitos dos factores envolvidos na criao do sndrome
metablico so afectados pela aco da adiponectina, e nela recaem agora algumas esperanas. Se
se revelar to eficaz como partida aparenta, poder ajudar a combater uma das maiores causas
de morte no mundo como o conhecemos hoje. Para que tal possa acontecer, so ainda necessrios
estudos acerca dos variados mecanismos sub-celulares em que intervm, para que, sendo melhor
compreendida a sua aco, melhor possa ser manipulada terapeuticamente. Entre esses
mecanismos, podem ser dados como exemplo os de sntese e secreo da Apn, bem como os
sinais que reduzem a sua expresso nos adipcitos de adiposidade crescente, no esquecendo o
papel e regulao da sua oligomerizao, e aqueles implicados nas suas mltiplas funes.
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