Anafilaxia

La anafilaxia es una reaccin inmunitaria generalizada del organismo, una de las ms graves complicaciones y potencialmente
mortales, se produce en una variedad de situaciones clnicas y es casi inevitable en la prctica mdica. 1 Con mayor frecuencia,
es el resultado de reacciones inmunolgicas a los alimentos, medicamentos y picaduras de insectos, pero puede ser inducida
por un agente capaz de producir una degranulacin espontnea, sistmica de mastocitos o basfilos.2
Aunque la distincin clara es difcil, la anafilaxia se distingue de la alergia por la extensin de la reaccin inmunitaria, que
habitualmente comprende uno o ms sistemas orgnicos (p ej. respiratorio, vascular, cardiaco, etc.). Cuando las
manifestaciones de la anafilaxia ponen en riesgo inmediato la vida del paciente, se utiliza el trmino shock (choque)
anafilctico. El trmino anafilaxia fue acuado por el Premio Nobel de Medicina Charles Robert Richet.
El riesgo al shock o choque anafilctico se detecta particularmente cuando se utilizan medios de contraste en radiologa, o se
aplican algunos frmacos teraputicos. Conviene definirlo como la falla circulatoria que se presenta abruptamente despus de
la penetracin en el organismo, generalmente por va parenteral, de un alrgeno al cual el sujeto est sensibilizado.

Concepto
Comnmente se define la anafilaxia como un sndrome clnico de potencial riesgo vital caracterizado por su rpida instauracin
y sus manifestaciones multisistmicas. Este cuadro clnico se produce como resultado de la accin de los mediadores qumicos
liberados de forma sbita por mastocitos y/o basfilos.
Algunos autores reservan el trmino anafilaxis exclusivamente para los mecanismos dependientes de IgE, mientras que el
trmino anafilactoide queda designado a las reacciones independientes de IgE 2
Las reacciones anafilcticas forman parte de las reacciones de hipersensibilidad tipo 1 en la clasificacin de Coombs y Gell 3 ,
mientras que en la clasificacin de hipersensibilidad de Sell, las reacciones anafilcticas y anafilactoides ocupan el tipo 4 4

Historia
La posibilidad de que ciertas sustancias agudicen la sensibilidad en lugar de proteger fue reconocida hacia 1902, por el
francs Charles Richet y su colaborador Paul Portier quien intent inmunizar a perros contra las toxinas de un tipo de
medusa Physalia.
El experimento consisti en que los perros fuesen expuestos a dosis subletales de la toxina y se observ que reaccionaron casi
de manera instantnea y letal a un contacto ulterior con cantidades diminutas de la toxina.
Richert concluy que una inmunizacin o vacunacin exitosa creaba filaxis, o proteccin, y que poda observarse un resultado
opuesto, anafilaxis, en la cual una exposicin al antgeno poda precipitar una sensibilidad potencialmente letal a l si se repeta
la exposicin. Este hallazgo le vali el premio nobel en 1913.5

Epidemiologa
Est aumentando el nmero de casos de anafilaxia en el mundo, no obstante no existen todava fuentes fiables para
determinar la incidencia global de esta entidad ya que la mayora de los estudios hacen referencia a casos fatales, quedando
relegados los casos leves (posiblemente porque han pasado desapercibidos). 6

Factores de Riesgo
Es ms comn que se desarrolle anafilaxis en adultos con respecto a los nios, siendo la anafilaxia por alimentos la excepcin.
En mujeres se ha demostrado una mayor suceptibilidad a la reaccin anafilctica por latex y para relajantes musculares. La
reaccin es ms frecuente (y violenta) si el antgeno tiene contacto en la administracin parenteral, seguida del contacto con
mucosas y por ltimo la piel. 7Los sujetos sometidos a tratamiento con betabloqueadores no presentan mayor incidencia
anafilctica, pero cuando aparece la anafilaxis el cuadro es ms severo. 8

Etiologa
Algunos alrgenos son responsables de la mayora de los casos de choque anafilctico:

Los anestsicos y bloqueadores neuromusculares. Estos frmacos se utilizan extensamente en procedimientos

quirrgicos, y habitualmente se utilizan de forma simultnea, por lo que la mayor parte de las veces es difcil determinar el
causante. La alfadiona y el tiopental son los causantes principales entre los anestsicos generales y la lidocana como
anestsico local.

Los venenos de insectos (himenpteros). Las avispas y abejas tienen igual potencial anafilctico, pero la capacidad de
las avispas para picar repetidas veces las hace ms peligrosas.

Alimentos. Destaca el papel de las frutas, frutos secos, mariscos, leche y legumbres. Cuanto ms se consume un
alimento ms fcilmente puede convertirse en alergnico.

Los frmacos antiinflamatorios del tipo del cido acetilsaliclico (vase antiinflamatorios no esteroideos)

Productos utilizados para contraste radiogrfico (procedimientos como urografas, angiografas, colangiografas, etc.),
especialmente aquellos que contienen derivados del yodo, as como los utilizados por va intravenosa.

Los frmacos antibiticos son causa muy frecuente de anafilaxia. Los antibiticos pertenecientes al grupo de los
betalactmicos son los frmacos que con mayor frecuencia producen un cuadro anafilctico. 10 Se han identificado como
agentes frecuentes a los derivados de la penicilina, las cefalosporinas, las sulfamidas y las tetraciclinas.

La estreptoquinasa, un tromboltico usado en el tratamiento del infarto agudo de miocardio.

Idioptica, ocurre cuando se administra algn frmaco sin conocer el efecto anafilctico adjunto por desconocimiento
del paciente y/o mdico

Latex: Ocurre de forma mucho ms frecuente en la poblacin sometida a mayor exposicin como el personal sanitario,
pacientes con espina bfida, pacientes sometidos a hemodialisis o multiintervenidos.

Existen otros frmacos que tambin son capaces de inducir anafilaxia, aunque con menor frecuencia, tales como la vitamina
B1, derivados del dextrn, y el glucagn, entre otros. Cabe mencionar que tericamente cualquier frmaco tiene potencial
alergnico, aunque en la prctica pocos de ellos han mostrado relacionarse con relativa frecuencia a la anafilaxia.

Fisiopatologa

Papel de los mastocitos en el desarrollo de la respuesta alrgica.

La anafilaxia es el resultado de la liberacin dependiente de IgE de mediadores qumicos de los mastocitos y basfilos.

Fase de sensibilizacin
En esta fase, los alergenos inducen una reaccin de hipersensibilidad tipo I, donde son secretadas cantidades enormes de IgE
por clulas plasmticas activadas por linfocitos TH2 especficas de alergeno. El anticuerpo de esta clase se fija con gran
afinidad a receptores Fcen la membrana de mastocitos y basfilos. Cuando un mastocito o basfilo est cubierto por IgE se
dice que est sensibilizado. Algunas personas pueden presentar Atopia, una predisposicin gentica al desarrollo de
reacciones de hipersensibilidad tipo I contra antgenos ambientales orginarios. 11

Reaccin anafilctica
La reaccin se inicia cuando un alrgeno se combina con un anticuerpo IgE unido a membrana de los mastocitos y basfilos, lo
que lleva a una cascada de transduccin de seal (mediada por cAMP para derivados araquidnicos y mediada por Ca++ Para
sustancias secuestradas en vesculas, por ejemplo, histamina) que se traduce en la degranulacin y la liberacin de
mediadores de la anafilaxia. La histamina, puede causar broncoconstriccin, la vasodilatacin, aumento en la secrecin de
moco y una mayor permeabilidad vascular. Otros mediadores preformados de los mastocitos incluyen proteasas neutras
como triptasa, hidrolasa cida,enzimas oxidativas, factores quimiotcticos y proteoglicanos.12
Los leucotrienos B4, C4 y E4, la prostaglandina D2, y el factor activador de plaquetas se derivan de la membrana de los
mediadores formados a partir del metabolismo del cido araquidnico. La liberacin de estos mediadores puede causar
broncoconstriccin, secrecin de moco, y alteraciones en la permeabilidad vascular. El factor activador de plaquetario puede
disminuir la presin arterial, adems, y activar la coagulacin. Estos mediadores, adems de la activacin de otros vas pro
inflamatorias y la sntesis de xido ntrico, pueden conducir a una reaccin sistmica grave con el potencial de resultados
desastrosos.12

Fisiopatologa y mediadores qumicos de anafilaxis

Varios mediadores bioqumicos y sustancias quimiotcticas son liberados sistmicamente durante la degranulacin de los
mastocitos y basfilos. Estos incluyen sustancias preformadas granulares, tales como la histamina, triptasa, quimasa, y la
heparina, factor de liberacin de histamina y otras citocinas, y mediadores derivados de lpidos recin generados, tales como
PGD2, leucotrienos LT-B4, factor activador de plaquetas, y los cisteinil leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4. Los eosinfilos podran
jugar un papel ya sea pro-inflamatorio (por ejemplo, la liberacin de protenas granulares citotxicas) o anti-inflamatorio (por
ejemplo, el metabolismo de los mediadores vasoactivos).

Histamina
La histamina activa los receptores H1 y H2. La rinorrea, prurito, taquicardia y broncoespasmo son causadas por la activacin
de los receptores H1, mientras que tanto los receptores H1 y H2 median dolor de cabeza, rubor e hipotensin. Los niveles de
histamina en suero se correlacionan con la gravedad y la persistencia de las manifestaciones cardiopulmonares, pero no con la
formacin de urticaria. Los signos y sntomas gastrointestinales estn asociados con la histamina ms que con los niveles de
triptasa. Parece ser que los receptores H3 son inhibidores presinpticos que modulan la liberacin de noradrenalina endgena
de las fibras simpticas que inervan el sistema cardiovascular, por ende, tiende a deprimir la TA. 2

Triptasa
La triptasa es la nica protena que se concentra selectivamente en los grnulos secretores de los mastocitos humanos. Los
niveles plasmticos de triptasa se correlacionan con la severidad clnica de la anafilaxia. Debido a que la -triptasa se
almacena en los grnulos secretores de los mastocitos, su liberacin podra ser ms especfica para detectar la activacin de
estos que la -protriptasa, que parece ser secretada constitutivamente. Las mediciones post-mortem de triptasa srica pueden
ser tiles en el establecimiento de anafilaxia como causa de muerte en los sujetos que experimentan la muerte sbita de causa
incierta.13

xido ntrico
La unin de histamina a los receptores H1 durante la anafilaxia tambin estimula las clulas endoteliales para activar a la
enzima xido ntrico sintasa convertir el aminocido L-arginina en xido ntrico (NO), un vasodilatador autacoide potente. El
NO activa la guanilato ciclasa, lo que lleva a la vasodilatacin y la produccin de cGMP. Fisiolgicamente, el NO ayuda a
modular el tono vascular y la presin arterial regional. Una mayor produccin de NO disminuye el retorno venoso, lo que
contribuye a la vasodilatacin que se produce durante la anafilaxia. Los inhibidores de la Oxido ntrico sintasa causan
depresin miocrdica, facilitando la liberacin de histamina, la produccin de leucotrienos, y la vasoconstriccin coronaria. Los
inhibidores de NO durante la anafilaxia tambin promueven broncoespasmo, lo que sugiere que el NO puede disminuir los
signos y sntomas de la anafilaxia, pero exacerban la vasodilatacin asociada. 2 14

Relacin con Complemento y Coagulacin

Los metabolitos del cido araquidnico incluyen los productos de las vas de la lipoxigenasa y ciclooxigenasa. Cabe destacar
que LTB4 es un agente quimiotctico y por lo tanto tericamente podran contribuir a la fase tarda de la anafilaxia y las

reacciones prolongadas. Hay otras vas inflamatorias que son probablemente importantes en la prolongacin y ampliacin de la
anafilaxia. Durante los episodios severos de anafilaxia, hay una activacin simultnea de complemento, las vas de la
coagulacin y el sistema de contacto calicrena-quinina. La disminucin en C4 y C3 y la generacin de C3a han sido
observadas en la anafilaxia. La activacin de la va de coagulacin incluye disminucin en el factor V, factor VIII y fibringeno.
La disminucin del quiningeno de alto peso molecular y la formacin de los complejos inhibidores calicrena-C1 y factor XIIaC1 indica la activacin del sistema por contacto. La plasmina puede activar el complemento. Algunos mediadores pueden tener
efectos que limiten la anafilaxis, un claro ejemplo es la quimasa que puede activar a la angiotensina II, que puede modular la
hipotensin. La heparina inhibe la coagulacin, la calicrena y plasmina. Tambin se opone a la formacin de complementar y
modula la actividad de triptasa.2
El factor de activacin plaquetario promueve la liberacin por parte de las plaquetas de factores quimiotcticos para eosinfilos,
y el de los factores quimiotcticos como LTB 4, ECF-A(Factor quimiotctico anafilctico eosinfilo) y NCF-A (Factor quimiotctico
anafilctico neutrfilo)2 lo que se cre tiene impacto en la fase tarda.

Choque orgnico en Anafilaxia

El compromiso de los rganos del sistema vara de especie a especie y determina la evolucin clnica de anafilaxia de
cualquier causa. Entre los factores que determinan el choque de un rgano especfico se incluyen las variaciones en la
respuesta inmune, la ubicacin del msculo liso y caractersticas del metabolismo de mediadores qumicos, tales como
la distribucin y las tasas de degradacin y de respuesta de los mismos. Se han desarrollado varios modelos animales en los
que se observan los siguientes resultados, en el conejillo de indias hay es la constriccin del msculo liso bronquial, lo que
lleva a broncoespasmo, hipoxia y la muerte. La anafilaxia en los conejos produce vasoconstriccin arterial pulmonar fatal con
fallo ventricular derecho. El rgano de choque principal en el perro es el sistema venoso del hgado, que se contrae y
produce congestin heptica grave. En el ser humano de los rganos de choque que predominan son el pulmn y el corazn,
con manifestaciones clnicas comunes de edema larngeo, insuficiencia respiratoria y colapso circulatorio.2

Anafilaxia y corazn
Los mediadores qumicos de la anafilaxia afectan directamente al miocardio. Los receptores H1 median la vasoconstriccin
coronaria y aumentan la permeabilidad vascular, mientras que los receptores H2 aumentan la fuerza de contraccin ventricular.
La estimulacin conjunta de receptores H1 y H2 parecen mediar la disminucin de la presin diastlica y el aumento de
la presin pulsatil.2 15

Anafilaxia tarda
La anafilaxia recurrente o bifsica se produce 8 a 12 horas despus del ataque inicial hasta en un 20% de los sujetos que
experimentan anafilaxia.16

Cuadro clnico

Erupcin en la espalda de una persona con choque anafilctico.

Urticaria por alergia.

Esta reaccin se desarrolla muy rpidamente actuando en segundos o minutos, incluso puede durar ms de unas horas, como
consecuencia de la liberacin de mediadores. La rapidez se correlaciona con la gravedad del ataque.
Las manifestaciones clnicas de la anafilaxis varan, no obstante los hallazgos ms frecuentes son cutneos,
usualmente urticaria, eritrema, prurito y angioedema2 , seguidas por las respiratorias como resultado de la broncoconstriccin y
pueden ser congestin nasal, rinorrea, estornudo, edema larngeo, broncoespasmo; y en tercer lugar las cardiovasculares por
el aumento de la permeabilidad vascular como hipotensin y arritmias. Adems se incluyen manifestaciones gastrointestinales
como nuseas, vmitos, diarrea y dolor abdominal; y neurolgicas, como la cefalea (no migraosa), acfenos, vrtigos,
relajacin de esfnteres y prdida de la conciencia.17
Clnicamente, la anafilaxia se considera probable que si uno de los tres criterios se cumplen en cuestin de minutos a horas 1 :

Inicio de la enfermedad aguda con afectacin cutnea y mucosa, y al menos una de las siguientes:

Compromiso respiratorio

Hipotensin

Disfuncin de los rganos diana

Dos o ms de los siguientes sntomas rpidamente despus de la exposicin a un posible alrgeno:

Irritacin de la piel o las mucosas

Compromiso respiratorio

Hipotensin o sntomas asociados

Sntomas gastrointestinales persistentes.

Hipotensin despus de la exposicin al alergeno conocido para el paciente: presin arterial baja o disminucin
superior al 30% del valor inicial.
Si no se diagnostica y trata la anafilaxia puede producirse una obstruccin respiratoria secundaria al edema larngeo o un
colapso circulatorio con un desenlace fatal. 2 18

Las respuestas compensatorias intrnsecas a la anafilaxia (es decir, las catecolaminas endgenas, la angiotensina II y
endotelina-1) tambin influyen en el grado de manifestaciones clnicas y, cuando son adecuadas, pueden salvar vidas
independientemente de la intervencin mdica.18
Debido a que los mastocitos se acumulan en los sitios de las placas aterosclerticas coronarias, algunos investigadores han
sugerido que la anafilaxia puede promover la ruptura de la placa. La estimulacin de los receptores de la histamina H1 tambin
puede producir vasoespasmo coronario.19

Diagnstico
El diagnstico de anafilaxis permanece como un diagnstico clnico basado en el reconocimiento de patrones. La relacin
causa-efecto a menudo es confirmada mediante la historia clnica. 1 El primer elemento del diagnstico es la demostracin de la
exposicin al alrgeno. Generalmente esto es evidente, como en el caso de una picadura de insecto o la administracin de un
antibitico o medio de contraste radiolgico. Sin embargo, en los casos en lo que no es evidente el disparador de la reaccin
anafilctica, no es recomendable demorar el tratamiento, debido a la rpida progresin de los sntomas, que en muchos casos
pueden terminar fatalmente en cuestin de minutos.

Diagnsticos diferenciales20

Sncope vasovagal
Trastornos endocrinos (feocromocitoma)
Trastorno de ansiedad
Mastocitosis sistmica
Embolia pulmonar, enfermedad del suero, reacciones vasovagales
Asma severo (la diferencia clnica fundamental es la aparicin sbita de sntomas de la anafilaxia, sin una historia de
progresivo empeoramiento de los sntomas)

Choque sptico u otras formas de choque

Cuerpo extrao en la va area

El sncope vasovagal (reaccin vasodepresora) es el diagnstico ms suceptible de ser confundido con la anafilaxis. En las
reacciones vasodepresoras generalmente no se encuentra urticaria, la disnea casi siempre est ausente, la presin arterial se
encuentra en rangos normales, e incluso elevados, y la piel est tpicamente fra y plida. A pesar de que la taquicardia es
caracterstica de la anafilaxis, la bradicardia puede presentarse en su lugar, por eso la bradicardia no debera usarse para
distinguir entre estos dos diagnsticos diferenciales. 21 Asimismo, los defectos de conduccin y tratamientos simpatolticos
pueden producir bradicardia.

Sintomatologa
Despus de la exposicin, los signos y sntomas aparecen en cuestin de segundos o minutos, aunque raramente pueden
demorar algunas horas. Generalmente se circunscriben a la piel, el sistema cardiovascular, el respiratorio, el digestivo y el
nervioso, y pueden predominar en alguno de ellos o presentarse simultneamente.
Sntomas generales: Malestar difuso o generalizado, ansiedad, sensacin de muerte inminente.

Piel: palidez, diaforesis (sudoracin), prurito (comezn), ronchas y edema generalizado o regional (facial, alrededor de
los ojos o boca).

Cardiovascular: taquicardia (frecuencia cardiaca superior a 90/minuto), hipotensin (presin arterial sistlica < 90
mmHg) y arritmias ventriculares, manifestadas con pulso dbil, ruidos cardiacos irregulares o dbiles, extremidades fras y
sncope (desmayo).

Respiratorio: edema de glotis/epiglotis o broncoconstriccin severa, manifestando disnea (respiracin difcil, sensacin
de falta de aire), disfona (alteracin de la voz), estridor (respiracin ruidosa, semejante a un silbido), sibilancias (ruidos
semejantes, auscultados con estetoscopio) y cianosis (coloracin azul oscura-morada en labios, uas u otros sitios).

Digestivo: principalmente diarrea y vmitos.

Nervioso: ansiedad, desorientacin, mareos, parestesias (sensaciones anormales como fro o entumecimiento en las
extremidades o la cara), convulsiones y prdida de la conciencia.
En el trazo electrocardiogrfico son signos frecuentes: trastornos de la excitabilidad, de la conduccin y sobre todo de
la repolarizacin. En ocasiones se registran imgenes de lesin isqumica del miocardio. En mujeres, un intenso dolor del
tero es un posible sntoma de shock anafilctico. Dos caractersticas confieren al choque anafilctico un particular inters:

La extrema gravedad,

La extraordinaria reversibilidad, que bajo un tratamiento adecuado evoluciona rpidamente al restablecimiento del
enfermo.

Pruebas de laboratorio20
Las pruebas de laboratorio por lo general son de poca ayuda en el diagnstico ya que principalmente es clnico. La gasometra
arterialpuede ser til para excluir embolia pulmonar, estatus asmtico y aspiracin de cuerpo extrao.Los niveles de histamina
sricos y en orina pueden ser de gran utilidad en el diagnstico de anafilaxis, pero estos exmenes son poco comunes.
No obstante, Las pruebas de laboratorio pueden confirmar la presencia de alergenos especficos de IgE o ayudar a reducir los
diagnsticos diferenciales.
La triptasa srtica elevada refleja la degranulacin de mastocitos y podra ser til en la confirmacin de la anafilaxia. Los
niveles de triptasa srica total presentan un pico entre 60 y 90 minutos despus del inicio de la reaccin anafilctica y pueden
persistir hasta 5 horas dspus del inicio de los sntomas, sin embargo, los niveles de triptasa pueden ser normales en una
reaccin. Las determinaciones seriadas de triptasa podra mejorar la sensibilidad diagnstica. 22

Estudios de gabinete20
Los estudios de gabinete por lo general son de poca ayuda en el diagnstico ya que principalmente es clnico. La radiografa de
trax y la evaluacin de la epiglotitis estn indicados en pacientes con compromiso respiratorio agudo.Un ECG debe ser
considerado en todos los pacientes con prdida sbita de la conciencia, que refiera dolor de pecho o presente disnea, y en
cualquier paciente que de edad avanzada.

Tratamiento
Dos nociones fisiopatolgicas deben tenerse en cuenta para establecer un tratamiento eficaz:

La liberacin, por parte de los mastocitos, de mediadores qumicos como respuesta al ingreso al organismo de una
sustancia extraa (alrgeno) y a la secuencia de acontecimientos humorales y celulares que ponen en juego
la inmunoglobulina E, fracciones delcomplemento activado por la va alterna o la accin de la histamina.

Existen modificaciones hemodinmicas en la fase inicial con cada de las resistencias vasculares sistmicas,
esencialmente arteriolares, con mantenimiento de las presiones de llenado de las cavidades derechas (PVC) e izquierdas
(PCP), gracias al incremento del volumen sistlico y el dbito cardaco.
Sin tratamiento adecuado, la vasodilatacin se generaliza con grave disminucin del retorno venoso, de las presiones de
llenado de los ventrculos, del volumen sistlico y del dbito cardaco.
El compromiso hemodinmico del choque anafilctico se relaciona con un choque hipovolmico, que puede evolucionar hacia
fibrilacin ventricular y asistolia.

Tratamiento no farmacolgico20]

Establecer y proteger las vas respiratorias. Proporcionar O2 suplementario si est indicado

El acceso intravenoso debe ser rpidamente establecido y se deben administrar lquidos por va intravenosa (por
ejemplo, solucin salina). El paciente debe ser colocado en decbito supino o en posicin de Trendelenburg si
es hemodinmicamente inestable.

Tratamiento curativo
La epinefrina o adrenalina intramuscular es el medicamento de primera eleccin. Sus propiedades corrigen las anomalas del
choque.

Sus efectos alfaadrenrgicos corrigen la vasodilatacin extrema, arteriolar y venular; restauran la tensin arterial
sistmica y disminuyen la permeabilidad capilar.

Sus efectos 1 refuerzan la actividad cardaca y mejoran el dbito.

Sus efectos 2 aseguran la broncodilatacin inmediata y pueden, en cierta medida, frenar la degranulacin mastoctica
al activar el proceso enzimtico intracelular que favorece la sntesis del AMP cclico.
El choque severo requiere del uso de clorhidrato de adrenalina por va intravenosa a una dosis de 0,25 a 1 mg, diluido en 10 ml
de suero fisiolgico, aplicado muy lentamente. El medicamento suele tolerarse bien. El riesgo de una arritmia cardaca es
mnimo, comparado con el peligro que conllevara el no administrarlo. En las formas menos severas se prefiere la [[va
intramuscular], a la misma dosis, eventualmente repetida a los 15 minutos si la mejora no es muy notoria.
En el enfermo coronario, el riesgo de una arritmia ventricular puede hacer que se prefiera una amina de accin alfa
predominante, como ladopamina o la fenilefrina. La administracin de oxgeno por cnula es til para atenuar la hipoxia tisular
concomitante al choque. Losantihistamnicos no tienen una real utilizacin, por su poca eficacia de accin. Los corticoides son
muy tiles para prevenir las reacciones tardas. Es aconsejable la hidrocortisona, 200 mg IV cada 6 horas.
El choque prolongado necesita el servicio de cuidados intensivos. La fuga lquida transcapilar justifica el recurso de lquidos
expansores bajo una vigilancia estrecha de la presin venosa central o de la presin capilar pulmonar, puesto que el margen de
seguridad entre la hipovolemia y la sobrecarga pulmonar es bastante estrecha. Muchas veces es necesaria la ventilacin
artificial y, en caso de insuficiencia renal, la hemodilisis.

Tratamiento preventivo
Es necesario conocer los factores que favorecen el desarrollo de un choque anafilctico: el terreno atpico y los antecedentes
de alergia medicamentosa. Es importante tener en cuenta tambin la ansiedad del enfermo, frecuentemente espasmgena.
Ciertas medidas deben aplicarse en caso de una ciruga programada en un paciente con antecedentes atpicos.

Se escoge el anestsico menos alergizante y menos histamino-liberador.

Con cuarenta y ocho horas de antelacin se premedica un antihistamnico (astemizol).

Se premedica un inhibidor de la activacin del complemento (cido epsilonaminocaproico).

Se prescribe un tranquilizante.

Entendemos por anafilaxia local: Trastorno que aparece cuando la inyeccin local de un
antgeno produce una reaccin inflamatoria con edema local y necrosis local de la piel y de los
tejidos subcutneos.
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Tolerancia
Tolerancia a antgenos propios. La tolerancia inmunolgica se refiere a un estado de falta de respuesta especfica para
un determinado antgeno, que es inducido por la exposicin previa a dicho antgeno. Aunque puede inducirse tolerancia
frente a antgenos no propios, el aspecto ms importante es la autotolerancia, por la que se evita que el organismo
desarrolle una respuesta inmunitaria contra s mismo. El potencial para atacar a las propias clulas surge porque el
sistema inmunitario genera al azar una gran diversidad de receptores antgeno-especficos, algunos de los cuales son
autorreactivos. Las clulas portadoras de esos receptores deben eliminarse, funcional o fsicamente. La autorreactividad
se impide en virtud de procesos que tienen lugar durante el desarrollo, en vez de ser consecuencia de una programacin
gentica. Por lo tanto, es evidente que la discriminacin entre "lo propio y lo no propio" se aprende durante el desarrollo,
y el yo inmunolgico debe abarcar todos los epitopos codificados en el ADN del individuo; todos los dems epitopos se
consideran no propios. La estructura de una molcula no determina la capacidad de distinguir entre lo propio y lo
extrao. Hay otros atributos distintos de los estructurales entre los que estn el momento en que los linfocitos se
enfrentan por primera vez con los epitopos, el sitio de dicho encuentro, la naturaleza de las clulas que presentan a los
epitopos y la produccin por parte de stas de molculas coestimuladoras que influyen sobre la capacidad de respuesta
de los linfocitos.

Mecanismos de tolerancia centrales y perifricos. La tolerancia es especfica a nivel inmunitario y, por lo tanto, puede
deberse a la eliminacin o inactivacin de los linfocitos T o B especficos para ese antgeno. La tolerancia frente a los
antgenos propios es un proceso que se adquiere de forma activa o que se aprende, en la que bien se evita que los
linfocitos potencialmente autorreactivos adquieren la capacidad de responder a los antgenos propios, o se les inactiva
despus de encontrarse con ellos. Los linfocitos inmaduros son ms sensibles a la induccin de tolerancia que las
clulas maduras. Los estadios sensibles a la tolerancia de la maduracin del linfocito se limitan en gran medida a los
rganos linfoides generadores: el timo para las clulas T y la mdula sea para las clulas B. Los antgenos presentes,
normalmente en estos rganos son antgenos propios, porque los antgenos extraos que penetran desde el ambiente
externo son capturados y presentados a los rganos linfoides perifricos, como los ganglios linfticos y el bazo. Por lo
tanto, los linfocitos inmaduros se encuentran normalmente slo con antgenos propios, con lo que los clones de linfocitos
cuyos receptores sean especficos para estos antgenos propios se volvern tolerantes. A este proceso se le ha llamado
tambin "tolerancia central". Este proceso asegura que los linfocitos que alcanzan la madurez funcional, dejan los
rganos linfoides generadores y pueblan los tejidos perifricos, estn libres de clones que puedan responder a antgenos
propios. Los linfocitos autorreactivos que escapan de este proceso de seleccin y maduran, pueden inactivarse despus
como resultado del encuentro con antgenos propios en condiciones que favorezcan la tolerancia en lugar de la
activacin. Estos procesos tienen lugar en los tejidos perifricos y se llaman por ello " tolerancia perifrica".

Los principales mecanismos de la tolerancia en los clones de linfocitos especficos para el antgeno son la eliminacin
clonal y la anergia clonal. Tanto la eliminacin como la anergia, son inducidas por la unin de los antgenos a sus
receptores especficos. La tolerancia frente a protenas propias se debe principalmente a la eliminacin o anergia de los
linfocitos T reactivos frente a ellas. Debido a que las respuestas de anticuerpos frente a los antgenos protecos depende
de las clulas T cooperadoras, la tolerancia de la clula T puede ser suficiente para evitar la produccin de anticuerpos.
Las clulas B especficas para antgenos proticos propios pueden sobrevivir si los antgenos estn presentes a
concentraciones bajas, pero estas clulas B sern incapaces de producir anticuerpos de alta afinidad si las clulas T
cooperadoras especficas se eliminan o son anrgicas. Sin embargo, las protenas propias son capaces de inducir
tolerancia en la clula B si estn presentes a concentraciones elevadas. Adems los antgenos propios que no dependen
de la clula T, como los polisacridos y los glucolpidos, deben inducir directamente la tolerancia de la clula B.
Los linfocitos T con un TCR de baja o intermedia avidez por el complejo MHC-pptido propio, se seleccionan
positivamente y maduran hacia linfocios T CD4+ CD8+. Aquellos linfocitos cuya TCR interacciona con alta avidez por el
complejo MHC-pptido propio, morirn, es decir se producir una seleccin negativa. El segundo mecanismo de
autotolerancia en las clulas T es la tolerancia perifrica (extratmica). Se cree que la tolerancia perifrica es un
mecanismo de seguridad que mantiene la tolerancia, incluso aunque algunas clulas T autorreactivas se escapen de la
seleccin negativa en el timo, maduren y entren en los tejidos perifricos. La tolerancia perifrica puede ser tambin el
principal mecanismo de tolerancia de la clula T frente a antgenos especficos de tejidos que no estn presentes en el
timo. Un mecanismo probable es que los antgenos propios induzcan anergia clonal en la clula T porque sean
presentados a las clulas T por APC deficientes en coestimuladores, es decir, estara ausente la segunda seal para la

activacin. Ignorancia o silencio inmunolgico: la mayora de las clulas parenquimatosas de los tejidos perifricos,
normalmente no expresan CPH-II, ni tampoco molculas de adhesin. Tampoco las clulas endoteliales que las rodean
expresan niveles altos de molculas de adhesin. Hay pues, una circulacin linfocitaria reducida, en condiciones
normales y adems los autoantgenos aparecen en forma no inmungena. Otro mecanismo puede ser que algunas APC
(clulas veto) produzcan seales negativas o inhibidoras a las clulas T, que den lugar a tolerancia en lugar de
activacin.

En el repertorio de clones B circulantes hay muchos ms clones autorreactivos que entre los linfocitos T. Los linfocitos B
no sufren en la mdula sea una seleccin negativa tan rigurosa como los LT en el timo y de hecho se postula que la
autorreactividad B de baja afinidad es normal. El mecanismo de la hipermutacin somtica puede, adems, generar
autoanticuerpos de alta afinidad. Los clones autorreactivos permanecen inactivos en gran medida por ausencia de
linfocitos T cooperadores, aunque esta falta de clulas T puede ser superada cuando un autoantgeno se une a un
antgeno extrao que pueda activar a los LT. A nivel central (Mdula sea), el principal mecanismo de tolerancia es la
deleccin clonal. Para que un autoantgeno induzca la deleccin de los linfocitos B deber expresarse abundantemente
en la membrana celular, lo que produce la multimerizacin del receptor que en ausencia de segunda seal determinar la
apoptosis de los LB. A nivel perifrico, el mecanismo fundamental es la anergia clonal. Las clulas B anrgicas se
caracterizan por expresar IgD de membrana normal, pero con una marcada reduccin de IgM de membrana.

.Tolerancia a antgenos extraos. Mecanismos. Tolerancia fetal. Tolerancia oral.

Es posible inducir tolerancia a un antgeno extrao en un individuo adulto y esta posibilidad ha despertado gran inters
por una posible aplicacin en el trasplante de rganos. La tolerancia inducida en el adulto implica mecanismos
perifricos. Puede inducirse tolerancia a aloantgenos en el adulto administrando frmacos inmunosupresores, irradiando
al sujeto, administrando anticuerpos anti-linfocitos o anti-CD4. Para mantener esta tolerancia conviene que persistan
algunas clulas alognicas en el receptor del trasplante, lo que se consigue, por ejemplo, empleando clulas de mdula
sea, capaces de autorrenovarse (quimerismo). Se pueden volver tolerantes a los linfocitos T (menos a los linfocitos B)
por extenuacin o agotamiento clonal: la administracin repetida del antgeno puede estimular todas las clulas que
responden a ese antgeno, las cuales se diferencian en clulas finales de corta vida, sin que queden clulas para
responder a una ulterior confrontacin con el antgeno. Se puede conseguir tolerancia a un tejido trasplantado por medio
de anticuerpos monoclonales anti-CD4 y CD8 incluso en ausencia de quimerismo de la mdula sea.
Los fetos expresan antgenos paternos alognicos para la madre pero la localizacin anatmica del feto es un factor
determinante en la ausencia de respuesta por parte de la madre. El trofoblasto y el resto de tejido fetal de la placenta no
expresa MHC de clase II o de clase I clsicos y evita la respuesta mediada por linfocitos T (Th y Tc). Para no sufrir la
accin de las NK, las clulas trofoblsticas expresan una molcula parecida a la MHC de clase I denominado HLA-G.
Tambin existen citocinas y molculas inhibidoras de origen fetal (TGF-beta y alfa-protena). En ocasiones esta
tolerancia falla, como son los casos de la anemia hemoltica del recin nacido (madre Rh-, feto Rh+) o la neutropenia
neonatal isoinmune (contra el CD16 de los neutrfilos fetales).
Otro ejemplo de tolerancia es el que se establece en las mucosas oral y digestiva en relacin a las mltiples molculas
con potencial capacidad antignica presente en la microbiota y en los alimentos. En este caso interviene por un lado la
memoria inmunolgica ms corta que existe en el sistema inmune asociado a las mucosaas

INTRODUCCION.
Una caracterstica fundamental del sistema inmune es la de no reaccionar frente a los componentes propios del individuo,
an cuando posee la cualidad de responder frente a cualquier antgeno extrao al mismo. Esta capacidad de reconocimiento
y aceptacin de los componentes propios del organismo se debe al fenmeno de tolerancia inmunolgica. Gracias a este
fenmeno, de entre los receptores especificos de antgeno producidos al azar, se produce una inactivacin fsica o
funcional de todos aquellos que reconozcan antgenos propios. Hoy se entiende por tolerancia inmunolgica la ausencia
especfica de respuesta del sistema inmune frente a un antgeno, ya sea propio (autoantgeno) o extrao.
En condiciones fisiolgica la tolerancia inmunolgica a los componentes propios se adquiere en edades tempranas de la vida
Por ejemplo un injerto de piel entre ratones que expresan distintas molculas de histocompatibilidad es rechazado de manera

sistemticas, pero cuando el injerto es realizado en ratones recin nacidos (Figura 15.1), el injerto no es rechazado, lo que se
interpreta como que ha habido una tolerancia al mismo. La naturaleza inmunolgica de la tolerancia qued demostrada
mediante experimentos en los que linfocitos de ratones sensibilizados frente a un injerto se transfieren a otro ratn de la
misma cepa al tiempo que se le practica un injerto. En este caso, el rechazo se produce de una forma mucho mas rpida que
en el primer transplante, lo que demuestra que los linfocitos estn implicados en este fenmeno(Figura 15.2). Mediante estos
experimentos realizados por Medawar en los aos 40, pudo demostrarse que el fenmeno de aceptacin y en consecuencia
el de rechazo de injertos de piel esta regido por el sistema inmune.
Las caractersticas de la tolerancia son, en consecuencia es:
1.
Un fenmeno de naturaleza inmunolgica
2.
Especfica frente a cada antgeno
3.
Adquirida y es
4.
Inducida mas fcilmente en linfocitos inmaduros.
Originariamente se pensaba que la tolerancia se produca exclusivamente a nivel de rganos linfoides centrales, por la
deleccin de los clonos autoreactivos en el timo y en la mdula sea (clonos T y B respectivamente) y que el adulto no
posea clonos con capacidad autorreactiva, por lo que en circunstancias normales no haba reacciones del sistema inmune
propio con componentes del mismo individuo, salvo en situaciones de enfermedades autoinmunes. Sin embargo hoy
sabemos que en el adulto hay clonos con capacidad de reconocer a los componentes propios, lo que quiere decir, en primer
lugar que en el timo y en la mdula sea no se ha producido una eliminacin completa de todos ellos y segundo que en el
adulto, de alguna manera, los clones autorreactivos que persisten tienen que estar controlados (regulados) a nivel perifrico
para evita una autodestruccin masiva del organismos donde asientan. Efectivamente hoy sabemos que el individuo
desarrolla tolerancia frente a lo propio mediante deleccn de los clonos autorreactivos a nivel central y tambin que para
aquellos clones que escapan a sta deleccin, existen mecanismos perifricos de control mediante ignorancia clonal ,
anergia u otros formas de bloqueo funcional de los mismos.
As los principales mecanismos de adquisicin y mantenimiento de la tolerancia son: deleccin, anergia e ignorancia clonal.
Cada uno de ellos puede intervenir a nivel central (timo o mdula sea para las clulas T y B respectivamente) o perifrico
(rganos linfticos secundarios y otros tejidos). Existiran adems otros mecanismos: supresin e interacciones idiotpicas,
que si bien tendran un papel en la regulacin de la respuesta inmune, se ha propuesto que puedan tambin intervenir en el
mantenimiento de la tolerancia(Tabla 15.I).
TOLERANCIA T
Tolerancia central
Como se ha estudiado previamente en captulos anteriores, en el timo tienen lugar dos procesos aparentemente
contradictorios: la seleccin positiva de aquellos linfocitos cuyo receptor es capaz de reconocer las molculas propias del
MHC y la seleccin negativa que consiste en la eliminacin de las clulas T autorreactivas (Figura 15.3). La muerte de los
timocitos en todas estas circunstancias se consigue por apoptosis.
El mecanismo predominante en la adquisicin de tolerancia a nivel central -aunque no el nico- es ladelecin clonal. Las
evidencias que apoyan este hecho, son:
1. La gran proporcin de timocitos que mueren en el timo sin pasar a la periferia.
2. La aparicin de enfermedades autoinmunes en animales timectomizados.
3. La
demostracin de muerte intratmica de aquellos timocitos que reconocen determinados autoantgenos. Esto
pudo demostrarse en ratones transgnicos que expresan de forma predominante TCR autorreactivos, los timocitos
portadores de estos TCR no pasan a la perifrica sino que mueren en el timo. Efectivamente, cuando se inyectan
linfocitos de ratones machos (expresan los antgenos H-Y) a hembras (no expresan los antgenos H-Y), estas
ltimas generan clulas T con actividad anti H-Y. Esto se debe a que en las hembras al no poseer el antigeno H-Y no
se realiza la deleccin correspondiente de los timocitos que reconocen ste antigeno en el timo. Por otra parte,
utilizando animales transgnicos, para el TCR anti H-Y en animales machos, no se expresan clulas T con el
receptor TCR anti H-Y porque al expresarse el antgeno H-Y en el timo, se deleccionan los timocitos que reconcen el
antgeno H-Y. Por el contrario en las hembras transgenicas, se observa que estas expresan clulas T con el TCR
anti H-Y porque no se deleccionan en el timo al no expresar este animal los antgenos H-Y.
4. La implantacin temprana en el timo de clulas que expresan aloantgenos (antgenos propios de un individuo pero
distintos de la misma especie) determina la tolerancia hacia dichos aloantgenos.
En el timo se produce tambin tolerancia mediante otros mecanismos como la generacin de clulas reguladoras y el
establecimiento de anergia clonal, si bien este ltimo mecanismo, es mas importante a nivel perifrico. En la f
igura
15.4 se recoge un esquema de las diferentes formas de induccin de tolerancia.
Tolerancia perifrica
En el timo el proceso de deleccin de clonos autorreactivas no puede ser exhaustivo so pena de reducir dramticamente el
repertorio de linfocitos T disponible para responder a los antgenos ajenos, por lo que se mantienen en circulacin clonos
capaces de reconocer antgenos propios de los tejidos "perifricos". Se ha demostrado por ejemplo la existencia en animales
normales de clonos capaces de reconocer colgeno tipo II y protena bsica de la mielina, as como receptores de acetil
colina y antgenos de los islotes de Langerhans. Normalmente estos clonos autorreactivos no responden a los antgenos
perifricos. Los mecanismos que subyacen a esta no respuesta especfica son muy variados y entre ellos se incluyen
ignorancia clonal, anergia, deleccin, inhibicin y supresin.

Ignorancia clonal
Se entiende por ignorancia clonal el mecanismo por el cual los linfocitos T no detectan la presencia de clulas propias de
manera adecuada. Esto podra ser por la presencia de barreras anatmicas interpuestas entre las propias clulas
autorreativas del organismos y los linfocitos T o por otras causas. Entre estas causas se podran destacar que una mayor
parte de las clulas parenquimatosas de los tejidos perifricos -desde las clulas musculares a las neuronas- no expresan
molculas de MHC de clase II, un requerimiento esencial para el reconocimiento de los antgenos por parte de los linfocitos
CD4+ de tipo colaborador. Estas clulas perifricas no expresan tampoco normalmente molculas de adhesin (por ejemplo
ICAM-1) que faciliten el contacto con ellas de linfocitos o APC, ni las clulas endoteliales de los capilares que las rodean
expresan niveles elevados de molculas de adhesin o de receptores de homing(receptores que participan en el
anidamiento de la clula en un lugar determinado). La circulacin de linfocitos a travs de estos tejidos perifricos es, en
situacin normal, muy reducida y por tanto la probabilidad de encuentro con su autoantgeno en forma inmunognica, es
remota. El resultado es que los clonos autorreactivos se mantendrn indiferentes frente a clulas perifricas que si bien
contienen antgenos reconocibles por ellos, los mantienen en forma inmunolgicamente irreconocibles.
El mecanismo de ignorancia clonal fue puesto de manifiesto cruzando una lnea de ratones transgnicos que expresaban un
antgeno viral en un tejido perifrico (las clulas beta del pncreas) con otra lnea que expresaba el transgen para las
cadenas alfa y beta del TCR capaz de reconocer dicho antgeno viral (de hecho un pptido) en ese contexto de MHC. A
pesar de que se daban todas las condiciones para que algunos linfocitos pudieran encontrar a su antgeno "perifrico", los
ratones doblemente transgnicos no reaccionaron ni mediante el establecimiento de tolerancia ni mediante una respuesta
inmune a la expresin en el pncreas de la protena viral, de ah el trmino ignorancia. Slo cuando se les inocul virus a
estos ratones y en el curso de la respuesta anti-vrica, se constat una respuesta contra la protena viral de los islotes, que
fueron destruidos (Figura 15.5). En la figura se expresa como un ratn transgnico para RIP-GP expresa la glicoprotena
vrica exclusivamente en las clulas beta de los islotes de Langerhans (gracias al uso de un promotor que solo se transcribe
en dichas clulas). El ratn transgnico TCR-GP tiene clulas T que expresan el TCR (cadenas alfa y beta) que reconoce un
pptido de la glicoprotena del LCMV. Al cruzar ambas lneas de ratones transgnicos se favorece el reconocimiento de GP
aunque se exprese slo en islotes pancreticos por la alta frecuencia de clulas T especficas. Sin embargo y
paradjicamente, las clulas T ni se activan, ni se anergizan, ni ven su fenotipo modificado (ignorancia clonal). Con la
inoculacin de virus vivo se produce una respuesta inmune contra GP y la infiltracin por linfocitos del pncreas con la
consiguiente destruccin de los islotes de Langerhan (suspensin de la ignorancia clonal). En el caso particular de los
animales transgnicos para el TCR (como es el caso del TCR que reconoce el antgeno GP en el ejemplo inmediatamente
anterior o aquel que reconoce el antgeno H-Y al hablar de tolerancia central), hay que hacer notar que dado que este
transgen codifica para las cadenas ya reordenados del TCR, aquel reordenamiento que corresponde con el TCR que
reconoce a un antgeno determinado, la expresin del TcR en el estadio de timocito, evitar cualquier otro reordenamientoy
por tanto prcticamente todos los linfocitos T reconocern a ese antgeno. El uso de ratones transgnicos para un
determinado TcR, nos permitir estudiar lo que ocurre cuando se produce la estimulacin antignica, cosa que resulta
imposible en individuos no transgnicos puesto que al estimular con un antgeno, solamente estaremos afectando a unos
pocos linfocitos que en condiciones normales forman parte del clon que reconoce a cada antgeno y por tanto no podremos
objetivarlo fcilmente.
Anergia clonal
Se ha demostrado que algunas clulas T circulantes autorreactivas no proliferan en respuesta a la presentacin del
autoantgeno en el contexto apropiado. Se ha considerado que dichas clulas estn en una situacin de no respuesta
denominada anergia, que a veces se consigue revertir experimentalmente mediante tratamiento con concentraciones altas
de IL-2. Se cree que la induccin de este estado de anergia es debido a una activacin incompleta del linfocito. Este concepto se basa
en la necesidad para la plena activacin de la clula T de una segunda seal al mismo tiempo que la primera seal, derivada del
reconocimiento del antgeno: Los linfocitos para su completa activacin requieren, adems de reconocer el complejo MHC-pptido
apropiado (primera seal), otras seales de activacin que se han denominado seales coestimuladoras (seal 2) y que normalmente
son proporcionadas por las clulas presentadoras de antgeno profesionales (es decir macrfagos y clulas dendrticas). Esta segunda
seal solo se produce cuando las clulas presentadoras de antgenos entran en contacto con determinadas molculas presentes en
agentes patgenos, de modo que si esto no sucede y estn presentando exclusivamente antgenos propios (procedentes por ejemplo de
la fagocitosis de tejidos daados), no expresarn molculas coestimuladoras y los linfocitos que reconozcan los pptidos propios en
ausencia de molculas coestimuladoras no solo no respondern sino que quedarn en una situacin de no respuesta ante ulteriores
estmulos denominada anergia que en muchos casos es fundamental para prevenir la respuesta frente a antgenos propios. El factor
determinante para el desarrollo de anergia parece estar relacionado con la activacin del linfocito sin que se produzca una
subsiguiente proliferacin al no recibir suficiente coestimulacin para producir la IL2 necesaria (Figura 15.6).
Experimentos in vitro han demostrado que la presentacin incompleta (ausencia de seal 2) mediada por clulas que
carecen de dicha actividad coestimuladora o mediante el bloqueo de algna molcula coestimuladora durante el
reconocimiento antgenico, induce en los linfocitos el llamado estado de "anergia". La actividad coestimuladora mejor
estudiada es la generada por la ocupacin del receptor CD28 por sus ligandos CD80/CD86 que estn presentes en la
membrana de las clulas presentadoras de antgenos. Otras molculas tales como citocinas e incluso ciertas molculas de
adhesin y los co-receptores CD4 y CD8, probablemente contribuyan a la segunda seal que puede variar segn el estadio
madurativo de los linfocitos. Dado que en la periferia las clulas parenquimatosas, incluso cuando expresan MHC de clase II,
no poseen, que se sepa, actividad coestimuladora, al interaccionar con los linfocitos autorreactivos los anergizarn. Este
mecanismo se ha propuesto en base a experimentos en ratones transgnicos en los que se expresaba MHC de clase II en
clulas de tejidos perifricos.

Inhibicin clonal
En el momento de la estimulacin se ponen en marcha una serie de mecanismos reguladores que terminaran por inhibir
la proliferacin del clon correspondiente. De entre estos mecanismo inhibidores el mas conocido es el que implica a la
molcula de superficie CTLA-4 (cytotoxic-T-lymphocyte associated protein 4) tambin denominado CD152 y del que hablaremos
en el apartado dedicado a la regulacin del sistema inmune.
Supresin clonal
El descubrimiento por Gershon en 1974 de que en el curso de la respuesta inmune se generaba actividad supresora, es
decir, mediadores capaces de inhibir la reaccin inmunolgica en marcha, llev a la especulacin sobre la existencia de
clulas T con actividad supresora de la respuesta inmune. De acuerdo con esta hiptesis existir un repertorio de clulas T
supresoras (que inicialmente se pens seran de fenotipo CD8+) inhibiendo constantemente a clulas T helper autorreactivas.
Las dificultades para clonar clulas T con actividad supresora, la ambivalencia de actividades supresora-colaboradora de
algunos clonos obtenidos- y la falta de caracterizacin a nivel molecular del fenmeno de supresin, mantiene un
interrogante sobre este aspecto de la regulacin de la respuesta inmune. Siguen existiendo datos experimentales que indican
que la supresin existe, como es el hecho de que cuando a ratones con el TCR transgnico para la protena bsica de
mielina se le inyecta esta protena, junto a adyuvante, se produce una encefalitis que remite espontneamente, sin embargo
esta remisin no se produce si se eliminan algunas subclases de linfocitos T. Como veremos en el apartado de regulacin del
sistema inmune el concepto de supresin sigue en candelero, si bien las clulas implicadas actualmente en esta forma de
regulacin del sistema inmune son bien distintas centrndose mas en determinadas subclases de linfocitos CD4.
TOLERANCIA B
Tal como se ha demostrado repetidamente en estudios del repertorio B, entre los linfocitos B circulantes son muy numerosas
las clulas capaces de reconocer autoantgenos. Afortunadamente estos linfocitos B autorreactivos no se activan por si solos
ya que para la mayor parte de las respuestas, los linfocitos B requieren seales (citocinas y contacto directo) de las clulas T
cooperadoras (lo que denominamos ayuda T) cuyo repertorio es mucho menos autorreactivo y est mucho mas regulado.
Esta limitacin no es absoluta y de hecho falla cuando el sistema se enfrenta a un autoantgeno que contiene (en la misma
molcula o en molculas fsicamente asociadas) determinantes antignicos B asociados a determinantes T no propios (el
caso de un frmaco unido a una protena propia); la clula B autorreactiva puede entonces recibir ayuda para producir
autoanticuerpos de una clula T que reconoce un eptopo ajeno.
La alta frecuencia de linfocitos B autorreactivos se explica porque stos no sufren un proceso de seleccin negativa tan
riguroso como el de los linfocitos T en el timo y de hecho se ha postulado que la autorreactividad B -de baja afinidad- es
normal. Adems la generacin de diversidad de los receptores (Ig) de los linfocitos B incluye un mecanismo, la hipermutacin
somtica, que acta en el curso de la respuesta inmune y que expandiendo de nuevo el repertorio puede generar
autoanticuerpos de alta afinidad.
Probablemente es por esta tendencia de las clulas B a la autorreactividad, por lo que son necesarios mecanismos
de deleccin clonal y de anergia clonal de clulas B para asegurar un grado de tolerancia B. Al igual que en el caso de las
clulas T, la deleccin clonal parece ser el principal mecanismo de la tolerancia central (es decir en la mdula sea) y la
anergia el de tolerancia perifrica.
Deleccin clonal
En ratones que transgnicamente expresan anticuerpos contra antgenos de membrana celular de amplia distribucin, tales
como protenas eritrocitarias y antgenos de histocompatibilidad, no se detectan en la periferia las clulas B portadoras de la
Igs autorreactivas. Este hecho, junto con la dificultad para romper la tolerancia B hacia este tipo de autoantgenos sugiere la
existencia de un mecanismo de deleccin clonal a nivel central. La propiedad esencial de un autoantgeno para inducir la
deleccin de las clulas B parece ser su expresin abundante en la membrana celular lo que determinara la multimerizacin
del receptor de la clula B, seal que en ausencia de una segunda seal (probablemente ocupacin de CD40 mediante
contacto con una clula T colaboradora) determinar la apoptosis de las clulas B.
Anergia clonal
La intervencin de este mecanismo en el mantenimiento de la tolerancia B se ha demostrado en dos tipos de experimentos:
Experimentos en cepas de ratones afectos de ciertas inmunodeficiencias y recurriendo al uso de ratones transgnicos.
En el segundo caso se gener una lnea de ratones que producen transgenicamente altos niveles de lisozima de huevo de
gallina (HEL, hen egg lysozyme) frente a la que resultaron ser perfectamente tolerantes. Una segunda lnea de ratones
expresaban los genes reordenados codificantes de las cadenas pesadas y ligeras de un anticuerpo anti-lisozima. Estos
ratones tenan un repertorio B prcticamente reducido a la expresin del anticuerpo anti-lisozima en todos sus linfocitos B. Al
cruzar ambas lneas se mantuvo la tolerancia ante la lisozima (no haba anticuerpos anti-HEL circulantes) y aunque el
repertorio B segua dominado por los linfocitos que expresaban anti-HEL, el receptor para el antgeno (BCR) de stas
clulas, era incapaz de transmitir determinadas seales estimuladoras al interior de la clula. Este es el fenotipo
caracterstico de las clulas B anrgicas. Sin embargo, cuando en un experimento continuacin de ste, HEL se expres
como protena de membrana indujo deleccin clonal en vez de anergia.
MECANISMOS DE ESCAPE DE LA TOLERANCIA
A pesar de los mltiples mecanismos tanto centrales como perifricos encargados de inducir y mantener un estado de
tolerancia inmunolgica, en muchos casos fallan y se producen enfermedades autoinmunes. Existen diversas
circunstancias que explican que se produzca un ruptura de la tolerancia:

Grado de expresin del autoantgeno en el timo, apoyado por el hecho de que un gen que modula laexpresin
intratmica de insulina se ha encontrado asociado con el desarrollo de diabetes autoinmune.

Contacto del sistema inmune con autoantgenos que normalmente no son accesibles, como ocurre en
situaciones de dao tisular.
Activacin de un gran nmero de clones mediante superantgenos. Antigenos en muchos casos procedentes de
componentes bacterianos capaces de activar a un gran nmero de clones de linfocitos T.
Induccin de citoquinas activadoras y molculas coestimuladoras por infecciones intercurrentes.
Similitud estructural de antgenos de patgenos y autoantgenos (mimetismo molecular) lo que hara que la
respuesta inmune generada por los patgenos durante una infeccin atacara posteriormente a antgeno propios.

Las tres ltimos factores mencionados como responsables de la ruptura de tolerancia estn relacionados con el
desarrollo de infecciones, que incluso se han considerado elementos causantes de enfermedades autoinmunes como la
esclerosis mltiple o la diabetes tipo I.
Sin embargo, es importante resaltar que el desarrollo de infecciones en algunos casos puede dar lugar al desarrollo de
poblaciones reguladoras, como se desprende del hecho de que mltiples infecciones en el primer ao de vida, se
asocien con una disminucin significativa del riesgo de padecer determinadas enfermedades autoinmunes.
El caso especifico de las clulas B, como veamos anteriormente, necesitan para su completa activacin la ayuda de los
linfocitos T, por lo que aunque existan mas clones autorreactivos de clulas B, basta con que no lo sean los clones de
linfocitos T que reconocen el mismo antgeno (aunque distintos epitopos), para que stas se vuelvan anrgicas. Sin
embargo, en algunos casos se producen mecanismos de escape de la tolerancia (T cell by-pass). Esto se debe a que las
clulas B autorreactivas pueden reconocer epitopos de un antigeno que contiene otros epitopos reconocidos por las
clulas T, con lo que al procesar y presentar esos eptopos a las clulas T stas se activan y mandan segundas seales
a los linfocitos B suficientemente intensas que hagan que salgan de su estado de reposo y pasen a una nueva situacin
de autorectovidad.
INDUCCIN DE TOLERANCIA EN EL ADULTO
En mltiples circunstancias es necesario inducir un estado de tolerancia como medio teraputico ideal para evitar
especficamente la destruccin de ciertos antgenos en casos de enfermedades autoinmunes y o para evitar el rechazo
de rganos transplantados. Hasta ahora el nico tratamiento disponible para estas situaciones era la Inmunosupresin,
que aunque mejoraba la supervivencia del rgano transplantado o la enfermedad autoinmune, al no ser especfica,
dejaba al individuo en una situacin de inmunodeficiencia yatrognica. El estado de tolerancia, no as el de
inmunosupresin, permite la persistencia de antgenos tiles, mientras que el sistema inmune conserva la capacidad de
luchar contra las infecciones.
Si bien la tolerancia a los antgenos propios es el aspecto fisiolgico mas importante de la tolerancia y se establece
fundamentalmente en el sistema inmune inmaduro del feto o del animal recin nacido, se ha demostrado que es posible
inducir experimentalmente tolerancia en el animal adulto. Esta posibilidad ha despertado obviamente un gran inters para su
aplicacin prctica en el trasplante de rganos.
Los experimentos pioneros fueron los de Mitchinson que demostr que la inyeccin endovenosa previa durante varios das
de un antgeno soluble, poda inducir segn la dosis administrada, tolerancia o inmunidad a la inyeccin ulterior -al cabo de al
menos una semana- del mismo antgeno con adyuvante de Freund. Mientras que la inyeccin de 10 -9g de protenas induca
tolerancia, la administracin de 10-6 a 10-3g induca inmunidad (memoria) y dosis superiores a 10 -2g inducan de nuevo
tolerancia. Este experimento es adems revelador de muchos de los factores que influyen en la induccin de la respuesta
inmune:
1. L a va de administracin, la va endovenosa -raramente observada en la naturaleza- es muy poco
inmunognica mientras que la va subcutnea es muy inmunognica y mas si se reclutan macrfagos mediante
un adyuvante y se les hace expresar molculas coestimuladoras gracias a la presencia de componentes
bacterianos en el adyuvante completo.
2. La cantidad de antgeno. En la Figura 15.7 se puede apreciar como dosis muy bajas o muy altas de antgenos
inducen tolerancia mientras que existe una dosis media que dependen de cada uno de los antgenos que son
capaces de inducir una respuesta inmue optima.
3. Las caractersticas fsico-qumicas del antgeno, siendo los antgenos apolares y solubles los menos
inmunognicos. Tambin cabe recordar que antgenos de peso molecular inferior a 6000 Daltons no suelen ser
por s mismos inmunognicos (probablemente porque difcilmente atraen a las clulas presentadoras de
antgenos).
4. La necesidad de un intervalo de varios das para establecer la memoria (de respuesta o de tolerancia) lo que
probablemente indica que cualquier tipo de respuesta incluyendo la tolerancia precisa de cierto grado de
expansin clonal.
5. La dependencia de la memoria inmune de la persistencia de antgeno.
Otra situacin de mayor inters prctico es la demostracin de tolerancia que se consigue en el trasplante de rganos
mediante la administracin de algunas terapias inmunosupresoras. Este estado de tolerancia, demostrado en el animal de
experimentacin por la aceptacin de trasplantes de piel del mismo donante pero no de terceros individuos (es decir no
estamos ante una situacin de inmunosupresin) es atribuible al efecto inhibidor de la produccin de IL-2 que puede originar
situaciones de activacin incompleta (sin segunda seal) en el tejido trasplantado, generando anergia hacia sus antgenos de
histocompatibilidad. Existen grandes esperanzas en la actualidad de que el mejor conocimiento de los mecanismos de
anergia perifrica en el animal adulto pueda conducir al diseo de protocolos de alo y xenotrasplante que no requieran el uso
prolongado de inmunosupresores.Sin embargo en la mayora de los ensayos realizados hasta ahora, mientras que la

induccin de tolerancia puede prevenir en mucho casos la aparicin de enefermedades autoinmunes o el rechazo de
injertos, en muy pocos casos existen estrategias que permitan revertir enfermedades autoinmunes ya establecidas.
Mecanismos de induccin de tolerancia
Con la intencin de aprovechar las ventajas clnicas que se derivan del estado de tolerancia, se estn desarrollando
diversos mtodos que aprovechan los factores que antes veamos que influan en el desarrollo de la respuesta inmune.
Administracin endovenosa. Permite la induccin de tolerancia a factor VIII en pacientes hemoflicos que
estaban siendo tratados con este factor y haban desarrollado anticuerpos contra l. En otros casos la
administracin endovenosa del antgeno tambin ha permitido la induccin de tolerancia, previniendo el
desarrollo de encefalitis autoinmune experimental (modelo para la esclerosis mltiple), diabetes y algunos tipos
de alergias.
Tolerancia oral La administracin oral del antgeno ha permitido en muchos casos prevenir el desarrollo de
artritis, anafilaxia, diabetes y encefalitis autoinmunes en diversos modelos experimentales, sin embargo en otros
casos ha dado lugar a una exacerbacin de los sntomas.
Administracin intranasal. Tambin se ha ensayado con xito la administracin oral e intranasal del ADN que
codifica para pptidos de algunos autoantgenos como mtodo para inducir tolerancia.
Administracin de pptidos antagonistas. Estos pptidos uniran el mismo receptor que el autoantgeno pero
en vez de estimularlo lo bloquearan.
Bloqueo de coestimulacin En la actualidad se estn ensayando con xito diversos mecanismo para bloquear
las molculas coestimuladoras durante la presentacin de los antgenos que queremos proteger, entre ellas cabe
destacar el cultivo de mdula sea de donante con clulas del receptor en presencia de CTLA4 recombinante
fusionado a un dominio de Inmunoglobulina (CTLA-4Ig) o el tratamiento con CTLA-4Ig junto con anticuerpos
bloqueantes de la interaccin de CD40 y CD40L necesario para la coestimulacin de las clulas B. El bloque de
la coestimulacin asociado a determinadas terapias inmunosupresoras esta abriendo la posibilidad de inducir
tolerancia duradera en pacientes transplantados, lo cual permitir disminuir e incluso interrumpir a medio plazo
las terapias inmunosupresoras, evitando los efector indeseables asociados a las mismas.
No debemos entender que en los diferentes mtodos de induccin de tolerancia hay implicados mecanismos
moleculares dispares sino que por el contrario parece que se trata de formas distintas de inducir la expresin de los
mismos genes, como lo demuestran resultados recientes de uno de los autores en los que se evidencia que los genes
activados en mtodos tan dispares como la tolerancia oral y la estimulacin en ausencia de coestimulacin, son los
mismos.
MECANISMOS REGULADORES DE LA RESPUESTA INMUNE
La intensidad y calidad de una respuesta inmune viene determinada por factores inherentes al antgeno, a la dosis, la va de
administracin y el fondo gentico del animal, especialmente de sus genes MHC.
Una vez establecida una respuesta adaptativa, su grado y persistencia depende fundamentalmente de la dinmica del
aumento de concentracin y de la eliminacin del antgeno. Un antgeno cuya concentracin aumenta rpidamente -como
ocurre con un microorganismo invasor- evocar una respuesta progresivamente ms intensa hasta que la cantidad de
antgeno resulte masiva en cuyo caso se produce una respuesta de parlisis inmunolgica. Los antgenos persistentes
evocan una respuesta crnica muchas veces con tendencia a ser de baja intensidad. Por otra parte a medida que la
cantidad de antgeno libre disminuye y es enmascarado por el anticuerpo ya formado, disminuye la respuesta. Finalmente,
parece que un proceso de apoptosis reduce las poblaciones de linfocitos expandidas antgeno especificas una vez estas
clulas ya no son necesarias.
Los mecanismos de regulacin de estos perfiles de respuestas son conocidos de forma incompleta.
Papel regulador de los anticuerpos
La presencia de anticuerpos en exceso se sabe que frena la respuesta probablemente porque bloquea el contacto del
antgeno con la clula B correspondiente, evitando la activacin y diferenciacin de nuevas clulas B. Los complejos AgAc favorecen la presentacin de antgenos por las clulas presentadoras de antgeno ya que estas clulas tienen
receptores Fc y receptores para algunos componentes del sistema del complemento. De hecho se ha observado que
existe una poblacin de clulas especializadas en captar inmunocomplejos situadas en el centro de los centros
germinales de los ganglios linfticos (las clulas foliculares dendrticas).
Papel regulador de las linfocinas
Las linfocinas especialente la IL-10 y el TGF-beta ejercen una funcin inhibidora sobre las respuestas inmune, sobre
todo la de tipo celular. Como es sabido, existen dos tipos funcionales de clulas T CD4+, conocidas como Th1 y Th2 que
producen un perfil de citoquinas con funciones mutuamente inhibidoras. Las clulas Th1 producen sobre todo IL-2 e
IFN-gamma y favorecen el desarrollo de una respuesta de tipo celular con expansin de las correspondientes clulas
citotxicas CD8+ y atraccin de numerosos macrfagos. Las clulas Th2 producen sobre todo IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y
favorecen el reclutamiento de clulas B que desarrollen una respuesta humoral intensa. Estos tipos de respuesta son
mutuamente excluyentes pero en humanos pueden evolucionar de la una a la otra (esto se observa en ciertas
infecciones como la lepra). El tipo de respuesta es fundamental para su eficacia, la regulacin del paso de una forma a
otra es de gran importancia y parece depender de la citocinas y del contexto de la presentacin.
Papel regulador de los linfocitos T reguladores (CD25+)
Durante la expansin de la respuesta autoinmune actan varios mecanismos reguladores cuya importancia fisiolgica es an
poco conocida. Como comentbamos al hablar de la supresin, la existencia de clulas T con esta actividad ha estado en
entredicho durante algunos aos, sin embargo en la actualidad con la identificacin de diversas poblaciones CD4+ con

actividad supresora est cobrando un renovado papel. Entre estas poblaciones destacan las clulas Tr1 resultantes de
cultivar clulas CD4 en presencia de IL-10 y las clulas Th3 aisladas en ratones tras la administracin oral de antgeno. A
stas clulas con actividad supresora se les ha dado en llamar clulas reguladoras y aunque aun no se ha identificado un
marcador inequvoco que las identifique, parece que la expresin mantenida de CD25 es un rasgo comn en todas ellas. El
mecanismo de supresin de estas clulas reguladoras, no solo implica la expresin de citocinas con efecto inhibidor:(IL-10 y
TGF-beta), sino que en muchos casos participan molcula de superficie an no identificadas, por cunto se conoce que es
necesaria la interaccin de la clula respondedora con la clula reguladora para que se produzca supresin.
Papel regulador de los receptores CTLA-4
Cuando un linfocito se activa, entre otras cosas, expresa en su superficie la molcula CTLA-4. CTLA-4 se une a los
receptores B7 (CD80/CD86) de las clulas presentadoras de antgeno del mismo modo que CD28, pero en este caso, va
a trasnmitir seales inhibidoras. Por otro lado al tener CTLA-4 mucha mayor afinidad por B7 que CD28, compite con ste
evitando su estimulacin y dejando a la clula sin la segunda seal y por tanto contribuyendo probablemente a los
fenmenos de anergia observados tras la inyeccin continuada de antgeno.
Papel regulador de los receptores inhibidores NK
Estos receptores ejercen una funcin inhibidora fundamental en las clulas NK pero tambin en muchas subpoblaciones
de linfocitos T en donde se encuentran presentes .
Teora de la red de idiotipo-antidiotipo.
Otro mecanismo de regulacin inmune es el que propuso en 1974 Jerne (Figura 15.8), quien llam la atencin sobre el
hecho de que los determinantes antignicos configurados por las partes variables de las cadenas H y L de las
inmunoglobulinas (idiotipos) constituan en s un amplio repertorio de autoantgenos. Estos autoantgenos estn en muy
pequea cantidad para ser destruidos por el sistema inmune, pero cuando un determinado clon es estimulado por su
antgeno, el sistema inmune ya no podra ignorarlo y originara una respuestas contra ellos en forma de segundos
anticuerpos (anti-idiotipos) que encajaran con los primeros y tendran adems un efecto modulador que puede ser positivo o
negativo. A este proceso se le denomin "teora de la red de anticuerpos". Es posible que una interaccin similar entre
linfocitos T ejerza un papel regulador pues hemos de considerar que el receptor T posee, al igual que las inmunglobulinas,
idiotipos, esto es estructuras por donde se acopla el receptor a los eptopos y las molculas de histocompatibilidad que
reconocen. Se ha propuesto que una disregulacin de estos mecanismos dara lugar a la prdida de tolerancia y en
consecuencia al desarrollo de respuestas autoinmunes. Aunque todos estos conceptos resultan atractivos no se han validado
plenamente en el sistema inmune humano.
Control gentico de la respuesta inmune
Es conocido como cada individuo responde de una manera diferente a cada uno de los antgenos. Esto ha podio ser
estudiado de manera precisa en animales, especialmente en ratones, aprovechando la existencia de cepas congnicas
(idnticas genticamente entre s pero distintas unas de otras) y se ha comparado la capacidad de respuesta con la
existencia de ciertos caracteres genticos. De estos estudios ha resultado que existe cierta relacin (Figura 15.9) entre la
intensidad de respuesta a ciertos antgenos y el haplotipo de molculas de histocompatibilidad que presenta el animal.
As a ciertos antgenos sintticos responden de manera mas intensa los ratones C57L que los BALB/c/ o los CBA.
A pesar del gran avance en el conocimiento de los procesos moleculares subyacentes a la generacin de la diversidad de los
anticuerpos y del TCR, del reconocimiento celular y de las funciones de las citocinas, es preciso indicar que an nos
hallamos lejos de comprender con cierto detalle como se regula la respuesta inmune y mas lejos an de entender el
funcionamiento global del sistema inmune. Muestra de ello es la gran cantidad cuestiones que quedan por resolver y entre
las que en relacin con el tema que nos ha ocupado, podemos enunciar las siguientes:
Cual es el mecanismo y cules las clulas responsables de la seleccin negativa en el timo?. Existe expresin de
antgenos perifricos en el timo?. Son diferentes los repertorios tolerizados de clulas CD4+ y CD8+?. Cmo evoluciona la
funcin del timo a lo largo de la vida del individuo?. Intervienen las clulas B1 (autorreactivas) en la configuracin del
repertorio T y de las clulas B2?. Recirculan las clulas T sensibilizadas en la periferia por el timo para ser
reseleccionadas?. Cmo se mantiene la memoria de la tolerancia?.
La Autoinmunidad
INTRODUCCIN
La Autoinmunidad patolgica viene definida por reacciones de base inmunolgica, habitualmente persistentes y de larga
duracin, en las que intervienen antgenos propios (autoantgenos). Su expresin clnica es la consecuencia de la
alteracin orgnica o funcional de las clulas, u rgano donde reside el antgeno que interviene en la reaccin
(enfermedades autoinmunes rgano-especficas). Cuando complejos de autoantgeno-autoanticuerpos, circulan por la
sangre y se depositan en diversos lugares del organismo, dan lugar a patologa a nivel de diversos rganos, y
constituyen la base de las denominadas enfermedades autoinmunes sistmicas o no rgano especificas. La idea de
Autoinmunidad patolgica lleva implcita, la de autoinmunidad fisiolgica o natural. En efecto todos los individuos,
tenemos linfocitos T y linfocitos B con potencialidad autorreactiva. Sin embargo como ha quedado dicho en el capitulo
anterior, existen una serie de mecanismos que permiten que aquellos linfocitos autorreactivos potencialmente peligrosos
sean eliminados fsica o funcionalmente.

CRITERIOS QUE DEFINEN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

No existen unos criterios definidos y aceptados internacionalmente que permitan incluir como autoinmune una
determinada enfermedad. Sin embargo muchas de las que actualmente se aceptan como autoinmunes lo son por
combinar algunos o todos de los criterios que apuntamos a continuacin:

1.
1. Presencia en el suero del enfermo de autoanticuerpos reactivos con autoantgenos, presentes especificamente
en el rgano o en algunas clulas del rgano diana de la enfermedad; o autoanticuerpos contra autoantgenos
distribuidos de forma ms general en el organismo.
2. Presencia de autoanticuerpos fijados en las clulas o estructuras que sufren el proceso patolgico.
3. Demostracin de que dichos autoanticuerpos juegan un papel patgenico en la enfermedad correspondiente.
4. Presencia de infiltrados linfocitarios de forma crnica en los tejidos afectados.
5. Demostracin de que los linfocitos T aislados del rgano que sufre el proceso autoinmune, pueden ser activados
in vitro por el autoantgeno putativo presentado adecuadamente.
6. Existencia de modelos experimentales espontaneos o inducidos que remeden la enfermedad correspondiente en
el hombre, y en los que se demuestre que el sistema inmunlogico juega el papel fundamental en su
instauracin.
7. Asociacin en un mismo paciente de alguna otra enfermedad considerada de base autoinmune
8. Mejora del cuadro clnico con tratamientos inmunosupresores.
9. La observacin de que un rgano o tejido transplantado de un individuo idntico, es rechazado de forma
acelerada por el receptor, confirma el origen autoinmune del proceso que llev a la necesidad de dicho
transplante. (Este hecho se ha visto en pacientes diabeticos transplantados con pncreas de gemelos idnticos).
FACTORES GENTICOS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Hoy sabemos que existen factores genticos que imprimen susceptibilidad para el desarrollo de enfermedades
autoinmunes y en muchos casos el genotipo del complejo principal de histocompatibilidad influye en la susceptibilidad a
desarrollar determinadas enfermedades autoinmunes como se trata en el capitulo HLA y enfermedad. Sin embargo, el
mecanismo que relaciona la asociacin de determinados alelos del complejo principal de histocompatibilidad con
susceptibilidad a enfermedades autoinmunes no esta aclarado y hay que dejar constancia del carcter incompleto de
dichas asociaciones. Solamente una pequea fraccin de los individuos que presentan un determinado alelo HLA
desarrollar la enfermedad con que dicho alelo se asocia.
FACTORES AMBIENTALES Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES
La concordancia de gemelos monocigotos para una enfermedad autoinmune no supera en ningn caso el 60%. En
consecuencia debe haber factores no controlados genticamente que intervienen en la expresin de las enfermedades
autoinmunes. A dichos factores en general les denominamos factores ambientales. Entre ellos destacan los:
Agentes infecciosos
Es frecuente que una enfermedad autoinmune venga precedida de forma ms o menos prxima de una enfermedad
infecciosa. Los agentes infecciosos pueden poner en marcha una enfermedad autoinmune actuando de diversas
maneras, por ejemplo:
1. Actuando como superantgenos, pueden mediar la activacin policlonal de linfocitos T y/o B y macrfagos y liberar
gran cantidad de citocinas que rescatarian clulas anergizadas autorreactivas.
2. Pueden causar la modificacin de un autoantgeno, crendose un neoantgeno capaz de desencadenar una
respuesta que actuara sobre el autoantgeno.
3. Virus infectando las propias clulas linfocitarias podran destruir o alterar la funcin de determinadas poblaciones
con capacidad reguladora de la respuesta.
4. Los anticuerpos y/o linfocitos T generados en una respuesta inmune contra componentes de un agente infeccioso,
pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio huesped, al presentar estos ltimos
ciertos eptopos compartidos con el componente microbiano. Este fenmeno de reactividad cruzada entre
componentes de un huesped y componenetes de un agente infeccioso suele designarse como mimetismo
molecular. El mimetismo molecular como mecanismo de enfermedad autoinmune, fue descrito por primera vez, al
demostrarse que pacientes con fiebre reumatica presentaban anticuerpos que reaccionaban con antgenos del
estreptococo y con el tejido cardiaco.
El mecanismo de mimetismo molecular, es uno de los que en la actualidad tiene ms predicamento para explicar la
iniciacin del fenmeno autoinmune. En esta direccin se han buscado molculas en agentes infecciosos con eptopos
reconocidos por linfocitos B y que se encuentren tambin en molculas propias, y aun ms importante molculas
conteniendo secuencias con los motivos requeridos para poder ser presentados por determinados alelos de antgenos de
histocompatibilidad y que mimeticen peptidos propios. Eptopos con estas caractersticas se han encontrado en
molculas altamente conservadas en la filognia, de todas ellas las ms analizadas han sido las proteinas de estrs o
de choque trmico (HSP heat shock proteins).
Las protenas de estrs, son producidas por todas las clulas procariotas y eucaritas. Existen varias familias de estas
protenas cuya produccin se incrementa rpidamente, en situaciones de estrs o estmulos adversos para la clula
( incremento de la temperatura, desecacin, falta de glucosa en el medio, falta de otros nutrientes, irradiacin ultravioleta,
radiaciones ionizantes, estmulos inductores de apoptosis en general). Entre las protenas de estrs equivalentes de
distintos orgenes existe una alta similitud. La denominada HSP 70 de la E. coli y del hombre tienen un 50% de

homologias. Por otra parte dichas protenas juegan un papel fundamental en el correcto plegamiento de determinadas
protenas a las que a veces acompaan temporalmente para translocarlas de un compartimento de la clula a otro.
En cualquier caso una respuesta inmunolgica montada en principio contra epitopos o peptidos de la protena de estrs
del microorganismo podra reaccionar cruzadamente con protenas de estrs propias y colaborar a que se establezca por
un mecanismo de spreading (diseminacin) respuesta contra antgenos propios, preferentemente contra la protenas
que acompaadas por las protenas de estrs forman con ellas complejos moleculares.
Anticuerpos contra varias protenas de estrs se encuentran en diversas enfermedades autoinmunes como diabetes tipo
I, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso. Intervienen en el desarrollo de enfermedades
autoinmunes experimentales, como en la artritis por adyuvante, y posiblemente en aquellas que se consiguen por la
inmunizacin de animales con extractos proteicos emulsionados con adyuvante completo.
Sustancias qumicas.
Ciertas drogas como hidralazina y procainamida, pueden inducir la aparicin de LES y de determinados anticuerpos
antinucleares. Otras como la alfa metil dopa pueden inducir anemia hemolitica por anticuerpos de la clase IgG. El
halotane y cido tienlico anticuerpos contra el citocromo P450 y hepatopatia. Por otra parte la administracin de cloruro
de mercurio a animales de experimentacin les induce cuadro de LES con neuropata y anticuerpos antinucleares. En
este momento no se conoce con certeza el mecanismo de actuacin de dichas sustancias en el desarrollo del fenomeno,
pero una posibilidad es que modifiquen determinadas protenas creando neoantgenos y que estos intervengan en la
rotura de la tolerancia para los antgenos propios.
Factores hormonales
Las hormonas sexuales femeninas intervienen de forma aun no aclarada en favorecer la aparicin de enfermedades
autoinmunes. De hecho las enfermedades autoinmunes son en general mucho ms frecuentes en mujeres que en
varones. La relacin mujer varn va desde 4:1 para la diabetes tipo I y para la artritis reumatoide, hasta 50:1 para la
tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune clsica.
TIPOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Las enfermedades autoinmunes se clasifican clsicamente en: sintmicas o no especficas de rgano y especficas de
rgano.
Entre las primeras se incluyen las que afectan a gran nmero de rganos y se asocian a menudo a hiperactividad de
linfocitos B y a un nmero amplio y variado de autoanticuerpos. En este grupo destacan: Lupus eritematoso sistmico,
Artrtitis reumatoide, Esclerodermia, Dermatomiositis y Polimiositis. De todas ellas la verdaderamente sistmica y que sin
duda presenta ms alteraciones inmunologicas es el LES. Ademas la existencia de diversas cepas de ratones
(NZBxNZW, MRL lpr/lpr n/n, BXSB, SWRxSJL), que de forma espontanea presentan un cuadro clnico y hallazgos
inmunolgicos muy similares a los del lupus del hombre, ha permitido conocer ms a fondo diversos aspectos
inmunolgicos y genticos de dicha enfermedad.(Tabla 19.1)
En las enfermedades autoinmunes especficas de rgano, como la miastenia gravis, el pnfigo o la tiroiditis de Hashimoto,
los autoanticuerpos se dirigen especficamente contra un rgano o un tipo celular concreto de un rgano determinado.
Existe un grupo de enfermedades autoinmunes dificilmente incluibles en las dos anteriores clasificaciones, por compartir
caractersticas de ambos grupos, esto es, afectar un rgano solo o preferentemente, pero tener autoanticuerpos contra
estructuras antignicas diversas sobre todo nucleares. Entre ellas destacan: la cirrosis biliar primaria, la hepatitis
autoinmune, y el sndrome de Sjgren.
Autoanticuerpos y enfermedades autoinmunes sistemicas
Una caracterstica de las enfermedades autoinmunes sistmicas, es la presencia de autoanticuerpos frente a antgenos
de localizacin intracelular y no rgano ni especie especficos. En generico suelen denominarse anticuerpos
antinucleares. El nucleoplasma, la matriz nuclear y el nucleolo, son los compartimentos en que dichos antgenos suelen
estar localizados, aunque con la misma denominacin de antinucleares se definen con frecuencia a algunos que
reconocen antgenos de localizacin citoplsmica. Los antgenos diana suelen ser molculas muy conservadas a lo largo
de la evolucin, como el DNA, las histonas y ciertas enzimas intranucleares.
Algunos de los anticuerpos antinucleares (ANA), se han asociado especficamente a una determinada enfermedad, (e
incluso a la prevalencia de determinados signos o sintomas), y se utilizan como marcadores para su diagnstico. Esto
ocurre con los anticuerpos anti DNA nativo y anti Sm en el LES, los anti Scl-70 en la esclerodermia difusa, el anticentrmero en el sindrome de CREST (calcinosis, Raynaud, dismotilidad esofgica,esclerodactilia y telangiectasias), anti
sintetasas de RNA de transferencia en la dermatomiositis-polimiositis. Otros autoanticuerpos se encuentran en diversas
entidades como los anti-histonas en el LES y en el lupus inducido por drogas, el anti U1 RNP en el lupus eritematoso
sistmico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, y algunos casos de esclerodermia, anti La y anti Ro en LES y en el
sindrome de Sjgren y otros muchos de menor significacin.
Enfermedades autoinmunes especficas de rgano
Aunque algunos autores como McDevitt, preconizan que todas las enfermedades autoinmunes son especficas de
rgano y que la nica diferencia con las enfermedades autoinmunes sistmicas (como el LES), radicara en que en estas
ltimas el rgano diana de la autoinmunidad es el ncleo de las clulas, lo cierto es que existen claras diferencias entre
ambos tipos de enfermedades. En primer lugar la diversidad de autoanticuerpos que se encuentra en el suero de los
pacientes con enfermedades autoinmunes sistmicas es mucho ms amplia y variada que en las enfermedades de
rgano, en las cuales los autoanticuerpos, y en conjunto la clula diana de la enfermedad, se limitan con frecuencia a un
solo rgano, e incluso a antgenos concretos de algn tipo celular de dicho rgano. Por otra parte en las enfermedades

especficas de rgano, los autoanticuerpos o son especie especficos o reaccionan con ms alta afinidad con antgenos
de la propia especie.
Adems, en las enfermedades autoinmunes especficas de rgano solo se afecta el rgano diana, mientras que en las
sistmicas, la repercusin del fenmeno autoinmune , alcanza diversas estructuras del organismo. Desde el punto de
vista de la instauracin de la respuesta autoinmune (y sin descartar alteraciones de la regulacin inmunolgica comunes
a ambos tipos de enfermedades autoinmunes), todo hace pensar que en las enfermedades especficas de rgano
existiran alteraciones cuantitativas o cualitativas relacionadas con alguno o algunos antgenos del rgano diana,
mientras que en las sistmicas el factor ms importante sera el fracaso de la regulacin inmunolgica con una
hiperactivacin policlonal aunque restringida de linfocitos B.
El nmero de enfermedades a las que se adjudica un mecanismo autoinmune especfico de rgano, se ha incrementado
con el tiempo, lo que se debe por una parte, al desarrollo de tcnicas ms sensibles para la deteccin de
autoanticuerpos y, por otra al empleo de tcnicas de estudio funcional, que permiten demostrar el efecto que producen
dichos anticuerpos.
MECANISMOS PATOGNICOS EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Los mecanismos inmunolgicos de dao tisular en las enfermedades autoinmunes son de los mismos tipos que los que
operan en las reacciones inmunolgicas denominadas de hipersensibilidad. En algunos casos el resultado final es la
consecuencia de la reaccin secuencial o simultanea de varias de ellas (ver Hipersensibilidad).
Cuando la respuesta autoinmune va dirigida contra antgenos presentes en las membranas basales como en el caso del
sindrome de Goodpasture, la activacin del complemento in situ conduce a la liberacin de mediadores que concentran
granulocitos en la zona, los cuales liberan localmente enzimas lisosomales que conducen al dao de la membrana.
En algunos casos los autoanticuerpos van dirigidos contra receptores hormonales, y pueden actuar como activadores
como en el hipertiroidismo de Graves (Figura 19.1.1). En otros los autoanticuerpos no activan sino que bloquean los
receptores y conducen a una situacin de hipofuncin sin destruir tejidos, esta es la situacin en un tipo de diabetes
denominada insulino resistente, en la que anticuerpos contra el receptor de la insulina, interfieren con la accin de dicha
hormona. En la miastenia gravis, los autoanticuerpos contra el receptor de acetil colina, no solo bloquean los receptores
de acetilcolina en la placa neuromuscular sino que facilitan la internalizacin y degradacin de dichos receptores. En
todos los casos descritos y por los mecanismos expuestos, los autoanticuerpos son patognicos.
La adjudicacin de responsabilidad patognica en los casos de enfermedades autoinmunes no rgano especificas es
ms incierta. En el lupus eritematoso sistmico, los anticuerpos anti DNAds (de doble hebra) o nativo, mediante la
formacin de complejos DNA-anti DNA circulantes, se depositan preferentemente en riones y piel en donde activan
complemento. Los productos liberados durante la activacin del complemento atraen y activan clulas fagociticas a la
zona . Dichas clulas vertiendo localmente sus enzimas lisosomales,y determinadas quimocinas, son las verdaderas
efectoras del dao local.
Para otros muchos autoanticuerpos muy frecuentes y variados en el lupus eritematoso sistmico no se ha podido demostrar
un papel claro en la patogenia. Solamente los anticuerpos anti Ro y anti La en los casos de lupus neonatal, se han
demostrado patognicos, produciendo en algunos casos bloqueo auriculo ventricular y lesiones dermatolgicas
denominadas eritema anular. El mecanismo de accin no queda claro, pero su patogenicidad si, ya que las lesiones
guardan correlacin con la presencia de tales autoanticuerpos en la madre, que los transfiere al hijo a travs de la placenta.
Las lesiones del nio remiten cuando el catabolismo de la IgG (y por tanto los autoanticuerpos transferidos de la madre)
lleva a su desaparicin.
Mientras que la patogenicidad de los autoanticuerpos es en general fcilmente demostrable, la de los linfocitos T no lo es.
La complejidad del sistema que reconoce el linfocito T (peptidos en el contexto de antgenos de histocompatibilidad),
constituye un sistema mucho ms complejo que el de antgenos y anticuerpos, para analizar in vitro. Por otra parte el
anlisis in vivo por transferencia pasiva solo es posible en modelos animales, de modo que es a travs de dichos modelos,
que conocemos algunos datos a este respecto.
En este sentido se ha podido demostrar que linfocitos T obtenidos de animales con enfermedades autoinmunes, bien
desarrollada de una forma espontanea como en el caso de la Diabetes tipo I en los ratones NOD, o bien inducida mediante
la administracin de antgenos o pptidos de dichos antgenos, como en la encefalomielitis autoinmune experimental, son
capaces de transferir pasivamente a animales de la misma cepa, la enfermedad correspondiente.
Los linfocitos T pueden producir lesiones por dos mecanismos fundamentalmente. Uno es dependiente de linfocitos T
citotxicos, que estn mediados por poroperforinas, granzimes y apoptosis y el otro por linfocitos T colaboradores mediante
la liberacin de citocinas inflamatorias. En este ltimo caso, es difcil entender como un mecanismo de este tipo podra
actuar con tal finura como para destruir unas clulas y respetar otras intimamente relacionadas en el espacio (como ocurre
por ejemplo con las clulas beta de los islotes pancreaticos en la dibates tipo I). No obstante en modelos de transferencia
pasiva en ratones se ha podido demostrar que clulas CD4+ con especificidad para antgenos presentes en clulas beta de
los islotes, pueden mediar la destruccin de dichas clulas.
Recientemente se ha puesto en evidencia un nuevo mecanismo en la produccin de lesiones tisulares en varias
enfermedades autoinmunes: tiroiditis de Hashimoto, diabetes de ratones NOD, y sindrome de Sjgren. En estas entidades
la concomitante expresin de Fas y Fas-L, en los tirocitos, clulas beta de los islotes pancreticos y epitelio de las glndulas
salivares, correspondientes a los rganos diana de las enfermedades antes enunciadas, lleva a la denominada muerte
fratricida por mecanismo de apoptosis (la destruccin se produce entre las propias clulas al interacionar el Fas-L de unas
con el Fas de las otras). Este mecanismo no requerira en principio una respuesta autoinmune. Desde esta perspectiva las
reacciones autoinmunes formaran parte de una fenomenologa ms amplia que conducira a la destruccin de las clulas o
tejidos involucrados.

Inmunogentica
La inmunogentica es definida como la disciplina de biologa que estudia los caracteres genticos o heredables (caracteres
que se transmiten de generacin en generacin) mediante el uso de tcnicas inmunolgicas. Los animales poseemos lo que se
denomina sistema inmunitario a travs del cual los organismos nos protegemos de sustancias extraas que puedan perjudicar
nuestro organismo as como de agentes nocivos para este.
ndice

1 Definicin
2 Grupo sanguneo
3 Inmunogentica humana
4 Respuesta inmunitaria
5 Causas de la inmunodeficiencia primaria
6 Influencia del trasplante de tejidos y rganos sobre el sistema inmune
7 Autoinmunidad
8 Referencias
9 Enlaces externos
10 Vase tambin

Definicin
La inmunogentica puede ser definida en sentido amplio como la disciplina cientfica que se encarga del estudio de los factores
genticos que controlan la respuesta inmunitaria, as como la expresin de otras caractersticas hereditarias de naturaleza
antignica. La inmunogentica utiliza tcnicas inmunolgicas as como tcnicas de gentica molecular.

Grupo sanguneo[editar editar cdigo]

Uno de los ejemplos de caracteres hereditarios est representado por los antgenos de distintos grupos sanguneos. Tambin
podemos decir, que la poca de inmunogentica se inicia con el descubrimiento de los diferentes grupos sanguneos por Karl
Landsteiner en el ao 1900, aunque Landsteiner en esa poca no relacion los grupos sanguneos con bases genticas. Esta
relacin, de los grupos sanguneos con gentica,la propuso unos 24 aos despus F. Bernstein. El campo de inmunogentica
se ha ampliado e incluye el estudio de los antgenos microbianos, marcadores genticos de anticuerpos y
otras macromolculas y los mecanismos genticos de control de la respuesta inmunitaria. El estudio bsico de la
inmunogentica es el estudio de los antgenos localizados en la superficie de los glbulos rojos y de los antgenos que se
encuentran sobre las membranas de las clulas. Estos antgenos influyen a la compatibilidad de los tejidos en los trasplantes.
Karl Landsteiner y Philip Levine, descubrieron una molcula glicoprotica que se encuentra en la superficie de los glbulos
rojos y que acta como antgeno innato que proporciona identidad bioqumica e inmunolgica a los individuos.

Inmunogentica humana
En poblaciones humanas hay dos formas de la glicoprotena, estas formas se denominan M y N. Los individuos pueden
presentar un tipo (LMLM o LNLN) o las dos a la vez (L MLN). La herencia de este glicoproteina es codominante. El sistema MN se
encuentra bajo el control de un locus autosmico situado en el cromosoma 4. Los antgenos A y B son distintos de los
antgenos M y N y se encuentran el bajo control de un gen diferente (localizado en cromosoma 9). En la especie humana, los
individuos pueden tener antgeno A, antgeno B, antgenos A y B (son codominantes) o ninguno de los antgenos en el caso del
fenotipo 0. La especificidad de los antgenos A y B se basa en el azcar terminal del grupo carbohidrato. Casi todos los
individuos tienen la sustancia H a la que se aaden los azcares terminales. La sustancia H est compuesta por tres tipos
de azcares: galactosa, N-acetilglucosamina y fucosa. El alelo IA es responsable de una enzima que puede aadir Nacetilglucosamina a la sustancia H. El alelo IB puede aadir galactosa. Los heterozigotos IAIB pueden aadir Nacetilglucosamina y tambin galactosa. Los individuos de tipo sanguneo 0, no pueden aadir ningn azcar, solo tienen la
sustancia H. La situacin de alelo I0 es especial. Los individuos I0I0 no tienen la actividad glucosiltransferasa y no pueden
modificar la sustancia H. El anlisis del ADN de este alelo muestra un cambio congruente que es especial, comparando con la
secuencia con los otros alelos. Este cambio es la delecin de un nucletido al inicio de la secuencia codificante, que provoca
unamutacin de cambio de fase. Se transcribe un mRNA completo pero, durante la traduccin, la fase de lectura cambia justo
en el punto de la delecin, contina fuera de la fase unos 100 nucletidos y se encuentra con el codn de terminacin. Esto
produce la terminacin prematura de la cadena polipeptdica, obtendindose un producto que no es funcional. La base
molecular para estos fenotipos antignicos es el resultado de las mutaciones en el gen que codifica la
enzima glucosiltransferasa.
Desde punto de vista inmunogentico son de inters tambin tales mutaciones que causan trastornos de la sntesis de
protenas que intervienen de alguna manera a la funcin del sistema inmune. Las consecuencias de estas mutaciones son
varios tipos de enfermedades de disfuncin congnita del sistema inmunitario, conocida como la inmunodeficiencia primaria.
Inmunodeficiencia es una enfermedad en la cual, por la influencia de ciertas causas, el sistema inmunitario no est funcionando
adecuadamente y el individuo es ms susceptible a las enfermedades infecciosas. La inmunodeficiencia secundaria, en
comparacin con la primaria, es la enfermedad que se obtiene durante la vida y no est presente en un individuo desde su
nacimiento como en el caso de la primaria. Un ejemplo de inmunodeficiencia secundaria es la infeccin del virus VIH que
produce el sida,que se trata de un compendio de enfermedades que aparecen por la infeccin del virus VIH y producen el
debilitamiento progresivo del organismo.Este virus infecta clulas que actan con el sistema inmunitario transcribiendo su
propio RNA al DNA y este DNA del virus se introduce en una clula husped del humano infectad;pasados unos aos,cuando
esa clula husped tiene que actuar en el sistema inmune,el DNA se transcribe a RNA que pasa a traducirse en protenas
formando partculas vricas que infectan nuevas clulas volvindose as a repetir el ciclo de nuevo.

Respuesta inmunitaria
El sistema inmunitario se encuentra dotado de una serie de molculas, denominadas anticuerpos,que actan de barrera contra
sustancias extraas para el organismo y contra agentes nocivos reconociendo el antgeno en la superficie de la molcula
daina.
No obstante es necesario distinguir entre respuesta inmunitaria innata,que es aquel sistema de defensa con el cual nacemos y
crea una barrera contra agentes nocivos(esta respuesta es la primera barrera que deben de atravesar las sustancias dainas al
entrar en el organismo); respuesta inmunitaria adquirida, la cual vamos obteniendo conforme nos vamos enfrentando a
diversos antgenos y la respuesta inmunitaria pasiva, que es aquella que obtenemos de otro organismo, un claro ejemplo es el
de los bebs que adquieren este tipo de respuesta inmunitaria a travs de la placenta de su madre.

Causas de la inmunodeficiencia primaria

En la actualidad se han descrito ms de 100 tipos de inmunodeficiencia primaria. Avance del diagnstico molecular y la
identificacin exacta de los genes ayudaron a localizar el gen responsable y aclarar el mecanismo de la aparicin de la
enfermedad. La mayora de las inmunodeficiencias son rasgo recesivo de la herencia, el tipo dominante es tambin conocido,
pero muy raro. En algunos tipos muy raros de la inmunodeficiencia primaria slo se han observado la ocurrencia espontnea
de la enfermedad, sin la observacin de esta en algn otro miembro de la familia. Tambin hay tipos de inmunodeficiencia con
herencia multifactorial, estos son intermediarios entre la inmunodeficiencia primaria y secundaria. El nmero relativamente
elevado de genes que son responsables de inmunodeficiencia se encuentran en el cromosoma X. En el caso del hombre, esto
significa que los nios tienen una probabilidad dos veces mayor de sufrir la inmunodeficiencia primaria que las nias. Otros
genes responsables de la aparicin de inmunodeficiencia estn localizados en genesautosmicos. Las causas de la
enfermedad pueden ser algunos sndromes complejos, cuyos sntomas incluyen ciertas disfunciones del sistema inmunitario.
Inmunodeficiencia primaria provoca disminucin del funcionamiento del sistema inmunitario y, por lo tanto, la defensa del
organismo, que es an ms susceptible a diferentes patgenos. La causa de la enfermedad es una mutacin de la informacin
gentica. Segn cual funcin presena daos, puede ser parte del sistema de la inmunidad especfica o no especfica, la
inmunodeficiencia primaria est clasificada en:

dficit de anticuerpos

deficiencia celular

deficiencia combinada

trastornos de la apoptosis

trastornos de la fagocitosis

deficiencia como parte de otros sndromes tpicos

Influencia del trasplante de tejidos y rganos sobre el sistema inmune

En la aceptacin o rechazo del trasplante de rganos estn implicados lo que vamos a denominar antgenos de
histocompatibilidad, que son antgenos que se encuentran en las clulas del donador y que actuarn o para bien o para mal en
el organismo receptor, por lo que antes de realizar dicho trasplante ser necesario hacer un estudio de estos antgenos. Para
llegar a conocer estos antgenos de histocompatibilidad, se han hecho estudios con cepas consangneas de ratones para que
todos ellos puedan donar y recibir de cualquier organismo que se encuentre dentro de la cepa a estudiar;por esto,al cruzar esta
cepa con otras distintas se han podido tomar los genes de histocompatibilidad y estudiarlos aparte. En el caso de los ratones
los genes que codifican estos antgenos van a ser los genes MHCy en el caso de los humanos sern los genes HLA. Estos
ltimos son genes que codifican antgenos que se encuentran en la superficie de las clulas y antgenos que se encuentran en
los linfocitos. Es importante saber que la aceptacin de una donacin depende de la semejanza entre haplotipos (ordenacin
de aleloes HLA en una copia del cromosoma 6) del donante y del receptor,por esto mismo la aceptacin de un rgano o tejido
ser mayor entre parientes cercanos.

Autoinmunidad
En ocasiones nuestro propio sistema inmune ataca a nuestras propias clulas debido a la aparicin de un nuevo antgeno que
nunca antes haba sido reconocido,siendo ahora reconocido como extrao para nuestro sistema inmune.Tambin puede ocurrir
que la autoinmunidad se produzca porque el sistema inmune nunca haya tenido que reconocer algunas clulas del
organismo,con lo cual cuando ocurre algo en ellas y sus antgenos quedan expuestos,el cuerpo produce anticuerpos contra
ellos al no reconocerlo como algo propio,esto ocurre por ejemplo con las clulas del ojo que nunca han tenido que ser
reconocidas por el sistema inmune,y al producirse algn dao (herida,traumatismo,etc)se producen anticuerpos contra ellas.
Otro ejemplo de autoinmunidad es la diabetes que depende de insulina (IDDM),ya que el sistema inmune destruye las clulas
que se encuentran en los islotes que producen insulina en el pncreas,y sin ella los niveles de azcar en sangre pueden oscilar
variablemente debido a la falta de control que produce la insulina.

Regulacin de la respuesta inmune

Mecanismos de regulacin del sistema inmune sistmico. La respuesta inmunitaria, al igual que todos los sistemas
biolgicos, est sujeta a diversos mecanismos de control que sirven para mantener al sistema inmunitario en un estado
de reposo cuando la respuesta a un determinado antgeno ha dejado de ser necesaria. Las respuestas inmunitarias
eficaces son el resultado final de una serie de interacciones entre el antgeno y una red de clulas inmunolgicamente
competentes. La naturaleza de la respuesta, tanto cuantitativa como cualitativamente, est determinada por muchos
factores, entre ellos la forma y va de administracin del antgeno, el transfondo gentico del individuo y cualquier

antecedente de exposicin previa a ese antgeno o a otro que presente una reaccin inmunolgica cruzada con l, o
incluso la presencia de anticuerpos frente al antgeno.
Regulacin gentica, neuroendocrina, por anticuerpos, por citocinas y por clulas. Regulacin del sistema
inmune secretor. El antgeno desencadena la respuesta inmunitaria, activando clulas T y B, provocando la expansin
clonal y la generacin de mecanismos efectores humorales y/o celulares que van dirigidos a eliminar el antgeno. Una
vez eliminado el antgeno, las clulas vuelven al estado de reposo. La naturaleza del antgeno tiene una influencia
significativa sobre el tipo y magnitud de la respuesta inmunitaria que aparece. Estos efectos reguladores son de
diferentes tipos: a) Antgenos diferentes, desde el punto de vista qumico, estimulan diferentes tipos de respuestas
inmunitarias (los antgenos proteicos inducen respuestas humorales y mediadas por clulas -T dependicentes-, los
polisacridos y los lpidos no pueden ser presentados asociados al MHC, de manera que no pueden estimular a las
clulas T restringidas por el MHC, ni inducir respuestas inmunitarias mediadas por clulas -T independientes-. Las
respuestas de anticuerpos frente a polisacridos y lpidos se componen en gran medida de anticuerpos IgM. Las
protenas estimulan el cambio de isotipo, la madurez de la afinidad y la generacin de linfocitos B de memoria. b) La
cantidad de antgeno a la que se expone un individuo influye en la magnitud de la respuesta inmunitaria generada. La
dosis ptima de inmunizacin vara dependiendo del antgeno. En general, dosis elevadas o la administracin repetida
de antgenos proteicos tienden a inducir la tolerancia especfica de la clula T, y a inhibir las respuestas inmunitarias.
Grandes cantidades de antgenos polisacridos pueden inducir la tolerancia en linfocitos B especficos y de este modo
inhibir la produccin de anticuerpos. c) La respuesta inmunitaria frente a un antgeno vara de acuerdo con su puerta de
entrada. Los antgenos administrados por va subcutnea o intradrmica suelen ser inmungenos, mientras que
cantidades elevadas de antgenos administrados por va intravenosa u oral suelen inducir la falta de respuesta
especfica, generalmente debido a la induccin de tolerancia en los linfocitos T, B o en ambos, o a la estimulacin de
clulas T supresoras especficas.
Cuando un antgeno se elimina mal puede provocar una respuesta inmune crnica con la consiguiente inmunopatologa.
Tambin en algunos casos se observa falta de respuesta a un antgeno que puede ser debida a la ausencia de linfocitos
maduros especficos para ese antgeno o por carecer de molculas del MHC capaces de unirse a los epitopos. Tambin
la respuesta inmunitaria cambia dependiendo de la forma de presentacion del antgeno a las clulas inmunitarias: a)
Cuando un antgeno se procesa por la va endoctica, va a asociarse a molculas de clase II, activando poblaciones
CD4+, que actuaran como cooperadores para los LB, o que mediante citocinas, activaran a los macrfagos. No hay
generacin de clulas T citotxicas. b) Cuando un antgeno se procesa por la va biosinttica se asociar a molculas de
clase I y podrn activar clulas CD8+ (generacin de poblaciones citotxicas).
El anticuerpo es capaz por s mismo de ejercer un tipo de control retroalimentario. a) Bloqueo del antgeno por
anticuerpos. Depende en gran medida de la concentracin del anticuerpo y de su afinidad hacia el antgeno, en
comparacin con la afinidad hacia los receptores de las clulas B. Slo las clulas B de alta afinidad podran competir
con xito frente al antgeno. b) El anticuerpo puede inhibir la diferenciacin de las clulas B por ligamiento cruzado del
receptor antignico con el receptor Fc de dichas clulas.
Los inmunocomplejos pueden tanto inhibir como aumentar una respuesta inmunitaria. a) Inhibicin: cuando el receptor
Fc de la clula B se liga cruzadamente con el receptor para el antgeno mediante un complejo antgeno-anticuerpo, se
suministra una seal de la clula B que impide a sta entrar en la fase de produccin de anticuerpos. b) Aumento: el
anticuerpo favorece la presentacin del antgeno a la clula B cuando se encuentra presente en una clula APC, unido
mediante los receptores Fc.
Red de anticuerpos. Regulacin Idiotpica. Los idiotipos de las inmunoglobulinas (determinantes antignicos
configurados por las partes V -variables- de las cadenas H y L) constituyen un amplio repertorio de autoantigenos. El
sistema inmune no ignora estos autoantgenos, sino que forma otros anticuerpos frente a ellos. Se formar as un
entramado de idiotipo-antiidiotipo, que en estado de reposo del sistema inmune tiene un equilibrio cuantitativo y
cualitativo. Cuando un antgeno aparece, se producen anticuerpos contra l y ese aumento de un idiotipo favorecer el
aumento de anti-idiotipos que regularn la respuesta.
Regulacin por Linfocitos. Las clulas T ejercen un papel fundamental en la regulacin de la respuesta inmune. Las
clulas Th, a travs de su interaccin con las clulas presentadoras del antgeno, portadoras de pptidos antignicos
asociados con el MHC de clase II, desempean un papel primordial en la respuesta inmunitaria. Estas clulas reconocen
determinados epitopos y, de este modo, seleccionan aquellos que van a actuar como dianas para las funciones efectoras
relevantes. A continuacin pueden seleccionar y activar las clulas efectoras apropiadas. Pueden ayudar a las clulas B
a elaborar anticuerpos y a modular las acciones de otras varias clulas efectoras, entre ellas las clulas Tc, las clulas
NK, los macrfagos, los granulocitos y las clulas K. Muchos de estos efectos estn mediados por citocinas producidas
por los Th (INFgamma, IL2), aunque tambin tienen importancia las citocinas procedentes de otras clulas
especialmente de los macrfagos. Tanto las clulas T como las B pueden recibir la influencia , a su vez, de las clulas Ts.
Contribuyen a regular el tipo de respuesta inmune, a travs de las subpoblaciones Th1 y Th2. Las clulas vrgenes que
no han sido previamente estimuladas, liberan solamente IL2. La estimulacin de corta duracin conduce al desarrollo de
clulas Th0, que pueden liberar una amplia gama de citocinas. Tras la estimulacin crnica surgen los tipos celulares
especializados Th1 y Th2. Las clulas Th1 liberan IL-2 e INFgamma, mientras que las clulas Th2 liberan IL4, IL5, IL6 e

IL10. As, las clulas Th1 tienden a activar a los macrfagos, a la expansin clonal de las clulas T, y a la activacin de
Tc y clulas NK. Los Th2 tienden a aumentar la produccin de eosinfilos y de mastocitos, as como a favorecer la
produccin de anticuerpos, incluida la IgE. Estas clulas responden bien a los antgenos presentados por las clulas B.
Una vez establecidos estos patrones de respuesta, cada uno de ellos es capaz de suprimir el otro, ya que el IFNgamma
procedente de las clulas Th1 inhibe la proliferacin de las clulas Th2, mientras que la IL10 de stas ltimas reduce la
secrecin de citocinas de las primeras, y quiz tambin de las clulas Tc y de las NK.
Las clulas T supresoras (Ts) se inducen con concentraciones altas de antgenos protecos o de haptenos qumicamente
reactivos administrados por va intravenosa o sin adyuvantes. En estas condiciones se favorece la interaccin directa de
los antgenos con los linfocitos sin la participacin de las APC, y se cree que las clulas supresoras reconocen antgenos
sin las molculas del MHC. Las clulas supresoras pueden producir un exceso de citocinas con funcin inhibidora. Por
ejemplo, el TGF-beta es un potente inhibidor de la proliferacin de las clula T y B. Las clulas que secreten grandes
cantidades de esta citocina pueden actuar como clulas supresoras. Las clulas productoras del IFNgamma (Th1)
pueden actuar como supresoras de la produccin de IgE, y las clulas que producen IL4, IL10 e IL13 (Th2) pueden
suprimir la inmunidad mediada por clulas y la hipersensibilidad retardada. Varias poblaciones de clulas T son capaces
de suprimir diferentes respuestas inmunitarias y puede no existir una nica poblacin de clulas supresoras. Algunas
clulas T pueden secretar activamente receptores de citocinas que puedan suprimir la activacin linfocitaria inhibiendo
de forma competitiva las acciones de las citocinas. Los linfocitos T CD8+ y algunos CD4+ especficos para el antgeno
pueden lisar de forma especfica clulas B y Th que expresen determinantes antignicos protecos extraos asociados a
sus molculas del MHC respectivas. Esta lisis puede ser realizada por contacto directo clula-clula o por la secrecin de
citocinas como el TNF y linfotoxina.
Existen muchas formas por las que los genes de cada individuo pueden influir en la respuesta inmune. Se conoce desde
hace tiempo que la capacidad de responder contra un antgeno es distinta entre los distintos individuos. Con los avances
tcnicos se han podido analizar ms detalladamente cuales son estos genes y se ha demostrado que el MHC juega un
papel fundamental, aunque tambin algunos genes externos al MHC pueden influir en la respuesta inmune.
Otra forma de regulacin de la respuesta inmune es la modulacin por las influencias del sistema nervioso y endocrino.
Se sabe desde hace tiempo que las situaciones de estrs pueden conducir a una supresin de las funciones
inmunitarias, como la respuesta de los linfocitos a los mitgenos, o la capacidad de recuperacin frente a la infeccin.
Sin embargo, es mucho ms difcil hallar relaciones directas a nivel celular o molecular que expliquen estas
observaciones. En general, existen dos vas principales por las que los fenmenos que ocurren en el SNC podran
modular la funcin inmunitaria: a) La mayora de los tejidos linfoides reciben inervacin simptica, tanto a los vasos
sanguneos que pasan a travs de los tejidos como directamente a los mismos linfocitos; b) El sistema nervioso controla
directa o indirectamente la produccin de diversas hormonas, en particular corticosteroides, hormona del crecimiento,
tiroxina y adrenalina. Los linfocitos expresan receptores para muchas hormonas, neurotransmisores y neuropptidos,
entre ellos para esteroides/catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), endorfinas, etc. La expresin y la capacidad de
respuesta varan entre las diferentes poblaciones de linfocitos y monocitos. Un control especialmente importante es
llevado a cabo por los corticosteroides, los cuales pueden liberarse durante el estrs y son inmunosupresores in vivo.
Tabla. Regulacin de la respuesta inmune
Sistema inmune= Fbrica de respuestas especficas a substancias
exgenas que no conoce de antemano
Respuesta inmune eficaz

Regulacin de la respuesta

Control de la infeccin

por Antgeno
por Anticuerpos
mediante Clulas T y Citocinas
por Redes Idiotipo-Antiidiotipo
por Regulacin Neuroendrocrina