Platelet Fungsi pada pasien dengan Depresi

Abstract: Depression accelerates the development and progression of cardiovascular disease and
confers an increased risk of mortality. Platelets share biochemical similarity with the central
nervous system, particularly in the uptake, storage, and metabolism of serotonin. Given this
similarity, and considering the central role of platelets inthe biology of cardiovascular disease, it
is highly plausible that platelets play an important role in the increased cardiovascular risk of
patients with depression. This article provides a comprehensivereview of the evidence in this
area and shows that the relationship between depression and platelet function is hardly
straightforward. Whereas many studies have found that patients with depression have
exaggerated platelet activation, quite a number of others show no such relationship or even lower
levels of platelet activation in patients with depression. Larger, carefully designed, adequately
powered studies with standardized methods of assessing platelet function are needed to address
this issue.
Key Words: cardiovascular diseases, depression, platelets, selective
serotonin reuptake inhibitor, serotonin
Depresi mempercepat pembangunan dan kemajuan penyakit jantung dan menganugerahkan
peningkatan risiko kematian . Trombosit berbagi kesamaan biokimia dengan sistem saraf pusat ,
khususnya dalam penyerapan , penyimpanan , dan metabolisme serotonin . Mengingat kesamaan
ini , dan mempertimbangkan peran sentral trombosit dalam biologi penyakit kardiovaskular ,
sangat masuk akal bahwa trombosit memainkan peran penting dalam risiko kardiovaskular
meningkat pasien dengan depresi . Artikel ini menyediakan komprehensif penelaahan terhadap
bukti di daerah ini dan menunjukkan bahwa hubungan antara depresi dan trombosit fungsi
hampir tidak mudah . Padahal banyak penelitian telah menemukan bahwa pasien dengan depresi
memiliki aktivasi platelet berlebihan , cukup banyak orang lain tidak menunjukkan hubungan
tersebut atau tingkat bahkan lebih rendah dari aktivasi trombosit pada pasien dengan depresi .
Lebih besar , hati-hati dirancang , cukup bertenaga penelitian dengan metode standar untuk
menilai fungsi platelet diperlukan untuk mengatasi masalah ini .
Kata Kunci: penyakit jantung , depresi , trombosit , selektif serotonin reuptake inhibitor ,
serotonin

Approximately 20% to 30% of patients with mental illness (MI) have depression,1 which may
confer as much as a two to threefold increased risk of mortality.2 Depression also contributes
significantly to the development of cardiovascular disease. 2 Several potential mechanisms have
been proposed to explain the relationship between depression and cardiovascular disease
development and progression including dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,
autonomic dysfunction resulting in an increased susceptibility to ventricular arrhythmias, poor
adherence to cardiovascular treatment regimens among depressed patients, and increased platelet
activation and aggregation. The last mechanism has received much attention and will be
reviewed in this report. The scope and strength3 of evidence examined is summarized in the
Table.
Sekitar 20% sampai 30% pasien dengan penyakit mental (MI) mengalami depresi, 1 yang dapat
memberikan sebanyak dua sampai tiga kali lipat peningkatan risiko mortality.2 Depresi
memberikan kontribusi signifikan terhadap perkembangan penyakit kardiovaskular. 2 Ada
beberapa mekanisme potensial telah diusulkan untuk menjelaskan hubungan antara depresi dan
perkembangan penyakit kardiovaskular dan perkembangannya seperti disregulasi aksis
hipotalamus-hipofisis-adrenal, disfungsi otonom yang mengakibatkan peningkatan kerentanan
terhadap ventrikel aritmia, ketidakpatuhan pada regimen penanganan kardiovaskular pada pasien
depresi , dan peningkatan aktivasi platelet dan agregasi. Mekanisme yang terakhir ini telah
menerima banyak perhatian dan akan dikaji dalam laporan ini. Ruang lingkup dan kekuatan 3
bukti diperiksa diringkas dalam Tabel.
Platelet Function
Platelets are cellular components produced from bone marrow megakaryocytes that circulate in
the peripheral blood for approximately 10 days in numbers typically ranging from 150 to 350
109/L. They interact with the endothelium to produce thrombi and thereby play a critical role in
hemostasis. Once a break in the integrity of the vascular endothelium occurs (as during rupture
of an atherosclerotic plaque) circulating platelets are exposed to thrombogenic collagen and
avidly adhere to sites of intimal disruption. During activation, platelets lose their regular discoid
shape and acquire an irregular morphology with multiple pseudopodia. The glycoprotein (GP)
IIb/IIIa complex, the most abundant platelet adhesion receptor, is a receptor for fibrinogen,
fibronectin, vitronectin, Von Willebrand factor, and thrombospondin. Platelet-bound fibrinogen
can simultaneously bind more than one GP IIb/IIIa receptor, thereby promoting platelet
aggregation, firm adhesion and spreading. Activated platelets release a number of substances,
including thromboxane A2, fibronectin, fibrinogen, thrombospondin, adenosine 5c-diphosphate
(ADP), serotonin, and platelet-derived growthfactor. Of note, serotonin, a relatively weak platelet
agonist by itself,4 significantly potentiates platelet aggregation in the presence of even low
concentrations of other platelet agonists like ADP, collagen, or epinephrine.5 These plateletderived products recruit additional platelets, reinforce and stabilize aggregated platelets, and
promote vasoconstriction.

Trombosit adalah komponen seluler yang dihasilkan dari megakaryocytes sumsum tulang yang
beredar di dalam darah perifer selama kurang lebih 10 hari dalam jumlah yang biasanya berkisar
150-350 109 / L. Mereka berinteraksi dengan endotelium untuk menghasilkan trombus dan
dengan demikian memegang peran penting dalam hemostasis. Setelah istirahat dalam integritas
dari endotel pembuluh darah yang terjadi (seperti saat pecahnya plak aterosklerosis) yang
beredar trombosit terpapar thrombogenic kolagen dan rajin mengikuti lokasi gangguan intima.
Selama aktivasi, trombosit mengalami kehilangan bentuk diskoid reguler mereka dan
memperoleh morfologi yang tidak teratur dengan beberapa pseudopodia. Glikoprotein (GP) IIb /
IIIa kompleks, reseptor adhesi platelet yang paling banyak, adalah reseptor untuk fibrinogen,
fibronektin, vitronectin, faktor Von Willebrand, dan thrombospondin. Trombosit-yang terikat
fibrinogen secara bersamaan bisa berikatan lebih dari satu reseptor GP IIb / IIIa, sehingga
meningkatkan agregasi trombosit, adhesi perusahaan dan menyebar. Trombosit teraktivasi
melepaskan beberapa substansi, seperti tromboksan A2, fibronektin, fibrinogen,
thrombospondin, adenosin difosfat-5c (ADP), serotonin, dan growthfactor trombosit yang
diturunkan. Dari catatan, serotonin, agonis trombosit yang relatif lemah dengan sendirinya, 4
secara signifikan potentiates agregasi trombosit dengan adanya konsentrasi bahkan rendah dari
agonis trombosit lain seperti ADP, kolagen, atau epinephrine.5 produk platelet-derived ini
merekrut trombosit tambahan, memperkuat dan menstabilkan agregat trombosit, dan mendorong
vasokonstriksi.

Poin Kunci

Depresi dikaitkan dengan pengembangan dan perkembangan penyakit kardiovaskular, dan

khususnyasetelah infark miokard, hal ini terkait dengan peningkatan kematian.
Perubahan dalam fungsi trombosit adalah salah satu yang paling masuk akal mekanisme
untuk menjelaskan hal ini, mengingat pusat Peran trombosit dalam penyakit kardiovaskular
dan mereka kesamaan biokimia dengan sistem saraf pusat, khususnya dalam penyerapan,
penyimpanan, dan metabolism serotonin.
Meskipun banyak penelitian telah menemukan bahwa pasien dengan depresi memiliki
aktivasi trombosit berlebihan, banyak orang laintidak menunjukkan hubungan atau tingkat
yang lebih rendah dari aktivasi trombosit.
Selective serotonin reuptake inhibitor memiliki efek pada fungsi trombosit dan dikenal
untuk meningkatkan risiko perdarahan, terutama ketika mereka digunakan dengan obat
anti-inflamasi nonsteroid.

Role of Platelets in Cardiovascular Disease

Platelets play a key role in the development of acute coronary syndromes as they are intimately
involved in vascular thrombosis. Platelets also play a role in the initiation and progression of
atherosclerotic lesions by facilitating leukocyte recruitment and lipid accumulation in blood
vessels. Activated platelets, found in the peripheral blood of patients with both stable and
unstable coronary artery disease, release many adhesive and pro-inflammatory substances.
Exposure to platelet-derived chemokines and
P-selectin stimulates monocytes to produce inflammatory cytokines and free radicals and
promotes uptake and esterification of oxidized lowdensity lipoprotein by these cells. Activated
platelets also express CD40 ligand, which binds to CD40 on endothelial cells and promotes
leukocyte recruitment to the arterial wall by upregulating endothelial secretion of chemokines
and expression of adhesion molecules. In ApoE-deficient, hypercholesterolemic mice that
develop widespread atherosclerosis, chronic inhibition of platelet GP Ib or removal of platelet Pselectin not only significantly reduces the formation of atherosclerotic lesions, but also
significantly attenuates the recruitment of monocytes into the vascular intima.6

Peran Trombosit di Penyakit Jantung

Trombosit memainkan peranan penting dalam perkembangan sindrom koroner akut karena
mereka sangat erat terlibat dalam trombosis vaskular. Trombosit juga berperan dalam inisiasi dan
perkembangan lesi aterosklerotik dengan memfasilitasi perekrutan leukosit dan akumulasi lipid
dalam pembuluh darah. Trombosit teraktivasi, ditemukan dalam darah perifer pasien dengan
penyakit arteri koroner baik stabil dan tidak stabil, melepaskan berbagai substansi adhesif dan
substansi pro-inflamasi. Paparan kemokin platelet-derived dan P-selektin menstimulasi monosit
untuk menghasilkan sitokin inflamasi dan radikal bebas dan meningkatkan penyerapan dan
esterifikasi yang teroksidasi lowdensity lipoprotein oleh sel-sel ini. Trombosit diaktifkan juga
mengekspresikan CD40 ligan, yang mengikat CD40 pada sel endotel dan meningkatkan
perekrutan leukosit ke dinding arteri dengan meningkatkan regulasi sekresi endotel kemokin dan
ekspresi molekul adhesi. Dalam ApoE-kekurangan, tikus hiperkolesterolemia yang
mengembangkan aterosklerosis luas, penghambatan kronis trombosit GP Ib atau pelepasan
trombosit P-selektin tidak hanya secara signifikan dapat mengurangi pembentukan lesi
aterosklerotik, tetapi juga secara signifikan dapat melemahkan perekrutan monosit ke dalam
intima vaskular
Platelets as Peripheral Markers of Central Nervous
System Activity and the Serotonergic System Abnormalities have been demonstrated in pathways
involving serotonin [5-hydroxytryptamine (5-HT)] neurotrans-mission in patients with major
depression. Not surprisingly, the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) have become the

most commonly prescribed class of antidepressants. These drugs increase levels of serotonin
available to bind to postsynaptic receptors in the brain by inhibiting the reuptake of serotonin
into presynaptic cells. Interestingly, more than 99% of the bodys serotonin is found in the dense
granules of platelets.5 Serotonin is involved in both platelet function and as a regulator of
vascular tone, two critical processes in patients with cardiovascular disease. Platelets share
biochemical similarity with central serotonergic neurons in the uptake, storage, and metabolism
of serotonin.7 Platelets and brain serotonergic neurons possess similar 5-HT2A receptors, and it
has been shown that the same gene encodes for the platelet and brain serotonin transporter
(SERT).8
Trombosit sebagai Peripheral Penanda Saraf Pusat
Sistem Aktivitas dan Sistem serotonergik Kelainan telah dibuktikan dalam jalur yang melibatkan
serotonin [5-hidroksitriptamin (5-HT)] neurotransmisi pada pasien dengan depresi berat. Tidak
mengherankan jika selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) telah menjadi kelas
antidepresan yang paling sering diresepkan. Obat ini meningkatkan kadar serotonin yang tersedia
untuk mengikat reseptor postsynaptic di otak dengan menghambat reuptake serotonin ke dalam
sel presynaptic. Menariknya, lebih dari 99% dari serotonin tubuh ditemukan dalam butiran padat
platelets.5 Serotonin terlibat dalam kedua fungsi trombosit dan sebagai pengatur nada vaskular,
dua proses penting pada pasien dengan penyakit kardiovaskular. Trombosit berbagi persamaan
biokimia dengan neuron serotonergik sentral dalam pengambilan, penyimpanan, dan
metabolisme serotonin. Trombosit dan neuron serotonergik otak memiliki reseptor serupa 5HT2A, dan telah menunjukkan bahwa gen yang sama mengkodekan untuk trombosit dan alat
pengangkut serotonin otak (SERT) .8
Platelet Function in Patients with Depression
Given the similarities in the serotonergic systems of platelets and the brain, and given the central
role of serotonin in depression, it is not surprising that abnormalities in platelet function have
been suggested to mediate the increased prevalence and progression of cardiovascular disease in
patients with depression. High platelet serotonin levels have been associated with thrombosis
whereas lower levels are associated with increased bleeding.9 Studies comparing platelet
serotonin levels in patients with and without depression have reported conflicting results. In two
studies, low platelet serotonin levels were demonstrated in depressed women compared with
nondepressed individuals (0.93 0.32 nmol/mg protein versus 1.24 0.35 nmol/mg protein, P
0.0510 and 0.72 0.38 nmol/mg protein versus 1.11 0.36 nmol/mg protein, P 0.0511). Another
study12 also showed that female patients with depression had lower platelet serotonin levels than
controls (1.12 0.25 nmol/mg protein versus 0.95 0.36 nmol/mg protein, P 0.05), but not males
(1.24 0.27 nmol/mg protein versus 1.25 0.49 nmol/mg protein). However, some studies13,14
did not find a significant difference in platelet serotonin content between patients with depression
and controls. Hence, although there are data indicating that depressed patients may have lower
platelet serotonin levels, this finding is largely limited to women and the evidence is not

particularly strong. Greater density of platelet serotonin receptors would be expected to result in
increased platelet aggregation. Higher densities of platelet 5-HT2 receptors have been found in
studies of depressed or suicidal patients, although generally only in women. For example, the
maximum number of binding sites (Bmax) for lysergic acid diethylamide was 100.8 30.0
fmol/mg protein in depressed women versus 64.5 18.3 fmol/mg protein in controls, P 0.05 in
one study15 and Bmax lysergic acid diethylamide was 78.3 39.6 fmol/mg protein in depressed
women versus 54.5 27.7 fmol/mg protein in controls, P 0.05 in another.16 Other investigators
have not found any difference in the density of 5-HT2 receptors in patients with depression.17
Trombosit Fungsi pada pasien dengan Depresi
Mengingat persamaan di dalam sistem serotonergik trombosit dan otak, dan mengingat peran
sentral serotonin dalam depresi, maka tidak mengherankan bahwa kelainan fungsi trombosit
telah diusulkan untuk memediasi peningkatan prevalensi dan perkembangan penyakit
kardiovaskular pada pasien dengan depresi. Kadar serotonin trombosit tinggi telah dikaitkan
dengan trombosis sedangkan tingkat yang lebih rendah berhubungan dengan peningkatan
perdarahan. 9 Studi membandingkan tingkat serotonin trombosit pada pasien dengan dan tanpa
depresi telah melaporkan hasil yang bertentangan. Dalam dua penelitian, kadar serotonin
trombosit rendah yang ditunjukkan pada wanita depresi dibandingkan dengan orang yang tidak
depresi (0,93 0,32 nmol / mg protein dibandingkan 1,24 0,35 nmol / mg protein, P < 0,0510
dan protein 0,72 0,38 nmol / mg vs 1,11 0,36 nmol / mg protein, P < 0,0511). Study12 lain
juga menunjukkan bahwa pasien wanita dengan depresi memiliki kadar serotonin trombosit lebih
rendah daripada kontrol (protein 1,12 0,25 nmol / mg vs 0,95 0,36 nmol / mg protein, P <
0,05), tetapi tidak laki-laki (protein 1,24 0,27 nmol / mg vs 1,25 0,49 nmol / mg protein).
Namun, beberapa studies13, 14 tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam konten
serotonin trombosit antara pasien dengan depresi dan kontrol. Oleh karena itu, meskipun ada
data yang menunjukkan bahwa pasien depresi mungkin memiliki tingkat serotonin trombosit
yang lebih rendah, temuan ini sebagian besar terbatas pada perempuan dan bukti tersebut tidak
terlalu kuat. Kepadatan yang lebih besar dari reseptor serotonin trombosit akan diharapkan untuk
menghasilkan peningkatan agregasi trombosit. Densitas yang lebih tinggi dari trombosit 5-HT2
reseptor telah ditemukan dalam studi pasien depresi atau bunuh diri, meskipun umumnya hanya
pada wanita. Sebagai contoh, jumlah maksimum tempat pengikatan (Bmax) untuk lysergic acid
diethylamide adalah 100,8 30,0 protein fmol / mg pada wanita depresi dibandingkan 64,5
18,3 fmol / mg protein dalam kontrol, P 0,05 dalam satu study15 dan Bmax lysergic acid
diethylamide adalah 78,3 39,6 fmol protein / mg pada wanita depresi dibandingkan 54,5 27,7
fmol / mg protein dalam kontrol, P 0,05 di negara lain. 16 peneliti lain tidak menemukan
perbedaan dalam kepadatan reseptor 5-HT2 pada pasien dengan depression.17
The sensitivity of platelet 5-HT2 receptors has been assessed in many studies by measuring
changes in platelet intracellular calcium levels or in platelet aggregation after serotonin
stimulation. Studies18,19 have shown that serotoninstimulated increases in intracellular calcium
are greater in unmedicated depressed patients than in matched controls (eg, mean differences in

calcium levels after 5-HT2 stimulation were 158.7 14.7 nmol/L for depressed patients and 117.1
13.4 nmol/L for age and gender matched controls, P 0.0518; in another study19 this was 113.7
5.8 nmol/L for patients with melancholic depression and 93.8 3.9 nmol/L for controls, P 0.05).
Some investigators have reported increased platelet aggregation in response to serotonin in
patients with depression; in one study,20 the depressed group required 51% lower serotonin
concentration to produce the same amplitude of platelet aggregation and 62% lower serotonin
concentration to produce the same velocity, P 0.05; in another, the maximum percentage of
platelet aggregation was doubled with serotonin, P 0.038.21 Others, however, have shown the
opposite.22
Sensitivitas reseptor trombosit 5-HT2 telah dinilai dalam banyak studi dengan mengukur
perubahan tingkat kalsium intraseluler platelet atau agregasi trombosit setelah stimulasi
serotonin. Studies18, 19 telah menunjukkan bahwa serotonin merangsang peningkatan kalsium
intraseluler yang lebih besar pada pasien depresi tanpa pengobatan dibandingkan dengan
kelompok kontrol (misalnya, perbedaan rata-rata kadar kalsium setelah stimulasi 5-HT2 adalah
158,7 14,7 nmol / L untuk pasien depresi dan 117,1 13,4 nmol / L untuk usia dan jenis kelamin
kontrol cocok, P 0,0518, dalam studi lain 19 ini adalah 113,7 5,8 nmol / L untuk pasien dengan
depresi melankolis dan 93,8 3,9 nmol / L untuk kontrol, P 0,05). Beberapa peneliti telah
melaporkan peningkatan agregasi trombosit sebagai respon terhadap serotonin pada pasien
dengan depresi, dalam sebuah penelitian, 20 kelompok mengalami depresi diperlukan
konsentrasi serotonin 51% lebih rendah untuk menghasilkan amplitudo yang sama dari agregasi
trombosit dan konsentrasi serotonin 62% lebih rendah untuk menghasilkan kecepatan yang sama,
P 0,05; di tempat lain, persentase maksimum agregasi trombosit dua kali lipat dengan serotonin,
P 0.038.21 lain, bagaimanapun, telah menunjukkan sebaliknya. 22

Some of these conflicting findings may be related to methodological differences. Mendelson23

found that studies reporting decreased aggregation of platelets from patients with depression
generally used high concentrations of serotonin as a platelet agonist, compared with studies that
did not find a difference. However, even after accounting for methodological differences, the
bulk of the evidence suggests that serotonin- induced platelet function is decreased in patients
with depression. Because serotonin significantly potentiates platelet aggregation in the presence
of other platelet agonists, some groups have studied the combined effect of ADP and serotonin in
patients with depression. Some have found no difference17 and others have found that platelets
of depressed patients have a reduced response to the combined platelet agonists.22
Beberapa temuan yang saling bertentangan mungkin berkaitan dengan perbedaan metodologis.
Mendelson 23 menemukan bahwa studi melaporkan penurunan agregasi trombosit dari pasien
dengan depresi umumnya digunakan konsentrasi tinggi serotonin sebagai agonis trombosit,
dibandingkan dengan studi yang tidak menemukan perbedaan. Namun, bahkan setelah
memperhitungkan perbedaan metodologi, sebagian besar bukti menunjukkan bahwa serotonin -

diinduksi fungsi trombosit menurun pada pasien dengan depresi. Karena serotonin secara
signifikan mempotensiasi agregasi trombosit dengan adanya agonis trombosit lain, beberapa
kelompok telah mempelajari efek gabungan dari ADP dan serotonin pada pasien dengan depresi.
Beberapa telah menemukan perbedaan 17 dan lain-lain telah menemukan bahwa trombosit
pasien depresi memiliki respon dikurangi menjadi agonis trombosit gabungan. 22
The SERT has been recognized as the site for binding of the SSRIs and other antidepressants.
Hence, binding of these drugs to SERTs may give an estimate of platelet SERT number and
function. Early studies examined SERTs using [3H]- imipramine, although more recent studies
use [3H]-citalopram or [3H]-paroxetine. A meta-analysis of 76 studies demonstrated reduced
[3H]-imipramine binding in patients with depression with a mean decrease in Bmax of 0.47
(95% CI 0.37 0.57).24 On the other hand, several studies using [3H]-paroxetine have
demonstrated no difference in depressed patients and controls.25,26
SERT telah diakui sebagai situs untuk pengikatan SSRI dan antidepresan lainnya. Oleh karena
itu, pengikatan obat ini ke SERTs dapat memberikan perkiraan jumlah platelet SERT dan
fungsinya. Penelitian awal diperiksa SERTs menggunakan [3H] - imipramine, meskipun
penelitian yang lebih baru menggunakan [3H] - citalopram atau [3H] - paroxetine. Sebuah metaanalisis dari 76 studi menunjukkan penurunan [3H]-imipramine mengikat pada pasien dengan
depresi dengan penurunan rata-rata di Bmax dari 0,47 (95% CI 0,37-0,57) .24 Di sisi lain,
beberapa penelitian menggunakan [3H] - paroxetine telah menunjukkan tidak ada perbedaan
pada pasien depresi dan kontrol. 25,26
Expression of platelet surface GP Ib receptors has been demonstrated to be increased in
depressed patients.27 In a study of 12 depressed patients and 8 controls, Musselman et al28
demonstrated increased binding of a monoclonal antibody against activated platelet GP IIb/IIIa
in patients with depression. They confirmed this finding in another study29 of 15 depressed
patients and 12 normal subjects, where they demonstrated increased binding of monoclonal
antibodies to the site of the activated GP receptor. Because activation of GP Ib/IX receptors leads
to a conformational change and activation of GP IIb/IIa receptors, increased expression of
GPIb/IX receptors might be an upstream event explaining these findings.28,29

Ekspresi permukaan platelet GP Ib reseptor telah ditunjukkan untuk ditingkatkan pada pasien
depresi. 27 Dalam sebuah penelitian terhadap 12 pasien depresi dan 8 kontrol, Musselman et al
28 menunjukkan peningkatan pengikatan antibodi monoklonal terhadap trombosit diaktifkan GP
IIb / IIIa pada pasien dengan depresi. Mereka mengkonfirmasi temuan ini dalam studi lain 29
dari 15 pasien depresi dan 12 subjek normal, di mana mereka menunjukkan peningkatan
pengikatan antibodi monoklonal ke lokasi reseptor GP diaktifkan. Karena aktivasi reseptor GP Ib
/ IX menyebabkan perubahan konformasi dan aktivasi reseptor GP IIb / IIa, peningkatan ekspresi
reseptor GPIb / IX mungkin acara hulu menjelaskan temuan ini. 28,29

P-selectin is present in the granules of platelets and in the Weibel-Palade bodies of vascular
endothelial cells. On activation of platelets, P-selectin is translocated to the cell membrane where
it participates in platelet aggregation and thrombosis. P-selectin was found to be increased in
platelets from depressed patients; 17% of depressed patients expressed Pselectin versus 10% of
controls, P < 0.0527 and in another study,30 the optical density for P-selectin was 3.13 0.14 for
depressed patients versus 2.40 0.18 for controls, P < 0.05. Musselman et al29 demonstrated
increased binding of the monoclonal antibody GA6 to P-selectin in patients with depression
compared with controls (mean immunofluorescence 6.39 2.42 versus 4.15 1.22, P < 0.05).
Serebruany et al31 showed that among patients enrolled in recent acute coronary syndrome
clinical trials, those with depression had higher levels of P-selectin compared with controls.
Importantly, many of the studies32 did not control for cigarette smoking, which is more common
in patients with depression and itself increases platelet P-selectin.
P-selektin terdapat dalam granula trombosit dan dalam tubuh Weibel-Palade sel endotel vaskular.
Pada aktivasi trombosit, P-selektin translokasi ke membran sel di mana ia berperan dalam
agregasi trombosit dan trombosis. P-selektin ditemukan meningkat pada trombosit dari pasien
depresi, 17% dari pasien depresi yang diungkapkan P selektin versus 10% dari kontrol, P
<0,0527 dan dalam studi lain, 30 kepadatan optik untuk P-selektin adalah 3,13 0,14 untuk
pasien depresi dibandingkan 2,40 0,18 untuk kontrol, P <0,05. Musselman et al 29
menunjukkan peningkatan pengikatan GA6 antibodi monoklonal untuk P-selektin pada pasien
dengan depresi dibandingkan dengan kontrol (rata-rata 6,39 2,42 immunofluorescence vs 4,15
1,22, P <0,05). Serebruany et al menunjukkan bahwa di antara 31 pasien yang terdaftar dalam
uji klinis sindrom koroner akut terbaru, orang-orang dengan depresi memiliki kadar P-selektin
dibandingkan dengan kontrol. Yang penting, banyak studi 32 tidak mengontrol merokok, yang
lebih umum pada pasien dengan depresi dan meningkatkan P-selektin trombosit itu sendiri.
Serotonin is metabolized by monoamine oxidase (MAO) and there is a direct correlation between
platelet MAO activity and platelet aggregation. Platelet MAO activity was reported to be
increased in depressed patients in some studies, 33,34 (eg, 5.30 1.16 nmol/30 min/109
platelets in depressed patients compared with 1.78 0.05 nmol/30 min/ 109 platelets in controls,
P < 0.0533; and 6.68 0.42 nmol/mg protein/30 min in depressed patients compared with 5.24
0.44 nmol/mg protein/30 min in controls, P < 0.0534) but not in all.35 As is true of many of
the other apparently conflicting findings described in this review, one explanation of these
discrepant findings is differences in the techniques used to assess platelet function in the various
studies.
Serotonin dimetabolisme oleh monoamine oxidase (MAO) dan ada korelasi langsung antara
aktivitas MAO platelet dan agregasi platelet. Aktivitas MAO platelet dilaporkan meningkat pada
pasien depresi dalam beberapa studi, 33,34 (misalnya, 5,30 1,16 nmol/30 min/109 trombosit
pada pasien depresi dibandingkan dengan 1,78 0,05 nmol/30 min / 109 trombosit dalam
kontrol, P <0,0533, dan 6,68 0,42 nmol / mg protein/30 min pada pasien depresi dibandingkan
dengan 5,24 0,44 nmol / mg protein/30 min dalam kontrol, P <0,0534), tetapi ini tidak dalam

semua. 35 Seperti halnya banyak temuan yang nampaknya saling bertentangan yang dijelaskan
dalam ulasan ini, satu penjelasan dari temuan yang tidak cocok adalah perbedaan dalam teknik
yang digunakan untuk menilai fungsi trombosit dalam berbagai penelitian.
The knowledge of the role of norepinephrine in depression led researchers to evaluate platelet 2adrenoceptor function in depressed patients. Most studies36 using 2-adrenoceptor agonists as
radioligands have demonstrated an increase in the number of platelet 2-adrenoceptors in
depressed patients (eg, depressed patients had increased immunodensities of 2A-adrenoceptors
compared with age- and sex-matched controls) although this has not always been found.37
Again, methodological differences may be responsible for these discrepant results.
Pengetahuan tentang peran norepinefrin dalam depresi membuat para peneliti mengevaluasi
fungsi 2-adrenoseptor trombosit pada pasien depresi. Kebanyakan penelitian 36 menggunakan
agonis 2-adrenoseptor sebagai radioligands telah menunjukkan peningkatan jumlah 2adrenoreseptor trombosit pada pasien depresi (misalnya, pasien depresi mengalami peningkatan
immunodensities 2A-adrenoseptor dibandingkan dengan usia dan kontrolnya) meskipun hal ini
tidak selalu ditemukan. 37 Sekali lagi, perbedaan metodologi mungkin bertanggung jawab untuk
hasil yang berbeda-beda.

Effects of Antidepressants on Platelet Function in Depressed Patients

SSRIs act on the SERT to inhibit the reuptake of 5-HT. SSRIs reduce the content of serotonin in
platelets and inhibit ADP-stimulated platelet aggregation and dense granule release. 38 Perhaps
not surprisingly, a recent review identified more than 120 MEDLINE-cited peer-reviewed
articles linking SSRI use to bleeding events.39 Investigators have studied the effects of SSRIs on
platelet function in patients with and without established heart disease. In patients without
evidence of ischemic heart disease but with major depression, platelet secretion in response to
serotonin was elevated at baseline when compared with controls (76.0 22.4 versus 58.6 27.7,
P < 0.05); however, after treatment with the SSRI sertraline for 6 weeks there was no significant
difference between the groups.40 In a similar study, treatment with the SSRI paroxetine reduced
previously elevated levels of several markers of platelet activation, but after 6 weeks of
paroxetine treatment markers of platelet activation were no different in the two groups.29 There
have been many studies in this area, and although some showed no effect of treatment, 30 most
have shown that patients with depression have various platelet marker abnormalities at baseline,
but these are no longer present after treatment of depression.22,29,40
Efek Antidepresan pada trombosit Fungsi pada pasien depresi
SSRI bekerja pada SERT untuk menghambat reuptake 5-HT. SSRI mengurangi kadar serotonin
dalam trombosit dan menghambat ADP-dirangsang agregasi trombosit dan pelepasan granula
padat. 38 Mungkin tidak mengherankan, sebuah tinjauan terbaru mengidentifikasi lebih dari 120

MEDLINE- dikutip artikel peer-review menghubungkan penggunaan SSRI kejadian pendarahan.

39 Para peneliti telah mempelajari efek SSRI pada fungsi trombosit pada pasien dengan dan
tanpa penyakit jantung yang ditetapkan. Pada pasien tanpa bukti penyakit jantung iskemik tetapi
dengan depresi berat, sekresi trombosit dalam menanggapi serotonin dinaikkan pada awal bila
dibandingkan dengan control (76,0 22,4 vs 58,6 27,7, P <0,05), namun, setelah pengobatan
dengan terapi sertraline SSRI selama 6 minggu tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok. 40 Dalam sebuah penelitian serupa, pengobatan dengan paroxetine SSRI mengurangi
yang sebelumnya peningkatan kadar beberapa penanda aktivasi trombosit, tapi setelah 6 minggu
marker pengobatan paroxetine aktivasi trombosit tidak berbeda pada kedua kelompok. 29 Ada
banyak penelitian di daerah ini, dan meskipun beberapa tidak menunjukkan efek pengobatan, 30
sebagian besar telah menunjukkan bahwa pasien dengan depresi memiliki berbagai kelainan
trombosit marker pada awal, tetapi ini tidak ada lagi setelah pengobatan depresi. 22,29,40
The Sertraline Anti-Depressant Heart Attack Trial was a randomized controlled study of
sertraline in 369 patients with acute coronary syndrome diagnosed with depression.41 Although
not significant, the incidence of severe cardiovascular adverse events was lower in patients on
sertraline (14.5%) compared with placebo (22.4%). A Sertraline Anti-Depressant Heart Attack
Trial substudy found that patients treated with sertraline exhibited decreased platelet activation
markers compared with those who received placebo.31 The effects of SSRIs on platelet function
suggest the possibility that these drugs may result in health benefits by decreasing adverse
cardiovascular events. This possibility is also suggested by a case control study of 653 cases of
first MI and 2,990 control subjects that showed that the odds of MI among current SSRI users
was significantly lower compared with nonusers, even after controlling for age, gender, race,
education, exercise, smoking, body mass index, family history of MI, aspirin use, history of
coronary disease, diabetes, hypertension, or hypercholesterolemia. 42 A recent retrospective
study43 examined in-hospital bleeding and cardiac event rates in 1,254 patients with acute
coronary syndromes treated with a GP IIb/IIIa inhibitor, almost all of whom also received
aspirin, clopidogrel and heparin. Patients who received an SSRI were significantly more likely to
experience any bleeding and significantly less likely to experience recurrent myocardial
ischemia, heart failure, or asymptomatic cardiac enzyme elevation compared with a propensity
score-matched group of patients who did not receive an SSRI.
The Sertraline Anti-Depressant Serangan Jantung Percobaan adalah studi terkontrol secara acak
dari terapi sertraline pada 369 pasien dengan sindrom koroner akut didiagnosis dengan depresi.
41 Meskipun tidak signifikan, terjadinya efek samping kardiovaskular yang parah lebih rendah
pada pasien terapi sertraline (14,5%) dibandingkan dengan plasebo (22,4%). A Sertraline AntiDepressant Serangan Jantung Percobaan subpenelitian menemukan bahwa pasien yang diobati
dengan terapi sertraline menunjukkan penurunan marker aktivasi trombosit dibandingkan dengan
mereka yang menerima plasebo. 31 Efek SSRI pada fungsi trombosit menunjukkan
kemungkinan bahwa obat ini dapat menyebabkan manfaat kesehatan dengan mengurangi
kejadian kardiovaskular yang merugikan. Kemungkinan ini juga disarankan oleh studi kontrol

kasus 653 kasus pertama MI dan 2.990 peserta kontrol yang menunjukkan bahwa kemungkinan
MI di antara pengguna SSRI saat ini secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan bukan
pengguna, bahkan setelah disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, ras, pendidikan, olahraga,
merokok, indeks massa tubuh, riwayat keluarga MI, penggunaan aspirin, riwayat penyakit
koroner, diabetes, hipertensi, atau hiperkolesterolemia. 42 Suatu penelitian retrospektif terbaru
43 diperiksa di rumah sakit pendarahan dan angka kejadian jantung pada 1.254 pasien dengan
sindrom koroner akut diobati dengan inhibitor GP IIb / IIIa, hampir semua dari mereka juga
menerima aspirin, clopidogrel dan heparin. Pasien yang menerima SSRI secara signifikan lebih
mungkin untuk mengalami pendarahan dan secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk
mengalami iskemia miokard berulang, gagal jantung, atau peningkatan enzim jantung tanpa
gejala dibandingkan dengan kelompok nilai-cocok kecenderungan pasien yang tidak menerima
SSRI.
Conclusion
In addition to its effect on quality of life, the presence of depression accelerates the development
and progression of cardiovascular disease. The possibility that the platelets in patients with
depression are more likely to lead to the initiation and progression of atherosclerotic lesions and
are more easily activated to lead to cardiovascular events at the sites of these lesions has been
suggested by many in the literature. The fact that serotonin plays a central role both in depression
and in platelet function and the biochemical similarities between platelets and central nervous
system neuronal monoamine systems make this possibility quite logical. In addition, the
accumulating evidence that the SSRIs have antiplatelet effects in vivo and may protect against
MI support this conclusion.
kesimpulan
Selain pengaruhnya terhadap kualitas hidup, kehadiran depresi mempercepat pengembangan dan
perkembangan penyakit kardiovaskular. Kemungkinan bahwa trombosit pada pasien dengan
depresi lebih cenderung mengarah pada permulaan dan perkembangan lesi aterosklerosis dan
lebih mudah diaktifkan untuk menyebabkan kejadian kardiovaskular di lokasi lesi ini telah
disarankan oleh banyak dalam literatur. Fakta bahwa serotonin memainkan peran sentral baik
dalam depresi dan fungsi trombosit dan persamaan biokimia antara trombosit dan sistem sistem
monoamine saraf saraf pusat membuat kemungkinan ini cukup logis. Selain itu, bukti terkumpul
bahwa SSRI memiliki efek antiplatelet in vivo dan dapat melindungi terhadap MI mendukung
kesimpulan ini.
However, the evidence reviewed in this article demonstrates that the situation is not
straightforward. Many provocative studies show enhanced platelet activation and aggregation in
individuals with depression, many others show no effect, and some show that depression is
associated with lower levels of platelet activation. Many of these studies are inadequately
powered and have limitations in methodology and design. Larger, carefully designed, adequately

powered studies are needed to resolve this question. In particular, including measures of platelet
function in randomized controlled trials in patients with depression after MI may give valuable
insight into this issue. Conclusive demonstration of platelet hyperactivity in patients with
depression could lead to novel targets for treatment of depression in patients who are at risk for,
or who have, cardiovascular disease. Until then, clinicians should remember that depression is a
serious illness that adversely affects quality of life both in patients with and without
cardiovascular disease. Therefore, diagnosing and treating depression is important whether or not
a relationship with increased platelet activation is ultimately convincingly established.
Namun, bukti terakhir dalam artikel ini menunjukkan bahwa situasi ini tidak mudah. Banyak
studi provokatif menunjukkan aktivasi trombosit dan agregasi peningkatan pada individu dengan
depresi, banyak orang lain menunjukkan tidak berpengaruh, dan beberapa menunjukkan bahwa
depresi berhubungan dengan rendahnya tingkat aktivasi trombosit. Banyak dari studi ini adalah
kurang kuat dan memiliki keterbatasan dalam metodologi dan desain. Lebih besar, hati-hati
dirancang, studi yang kuat dan akurat memadai diperlukan untuk menyelesaikan pertanyaan ini.
Secara khusus, termasuk langkah-langkah fungsi trombosit dalam percobaan terkontrol acak
pada pasien dengan depresi setelah MI dapat memberikan pemahaman yang berharga tentang
masalah ini. Demonstrasi yang konklusif hiperaktif trombosit pada pasien dengan depresi dapat
menyebabkan sasaran baru untuk pengobatan depresi pada pasien yang beresiko untuk, atau yang
memiliki, penyakit kardiovaskular. Sampai saat itu, dokter harus ingat bahwa depresi adalah
penyakit serius yang merugikan mempengaruhi kualitas hidup baik pada pasien dengan dan
tanpa penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, mendiagnosa dan mengobati depresi penting atau
tidaknya hubungan dengan peningkatan aktivasi trombosit.