Anda di halaman 1dari 9

Toleransi Sistem Imun

Tahun 1900 Paul Ehlich menyadari bahwa sistem imun dapat menyerang antigen sel
tubuh sendiri. Kejadian tersebut disebutnya horror autotoxicus yang dapat
menimbulkan sejumlah penyakit akut dan kronis.
Tahun 1959, hasil eksperimen dari Jerne, Talmage dan Burnet (1950), mengubah
istilah horror autotoxicus kedalam teori clonal selection yang merupakan dasar
toleransi.
Mekanisme proteksi yang kuat diperlukan untuk mencegah terjadinya penyakit
autoimun, melindungi individu dari limfosit yang potensial self-reaktif terhadap
antigen sel tubuh sendiri yang disebut toleransi. Mekanisme tersebut dapat primer
terjadi pada organ limfoid primer, seperti sumsum tulang dan timus, yang disebut
toleransi sentral dan di perifer yang disebut toleransi perifer. Toleransi terhadap
antigen sendiri terjadi selama hidup fetal melalui inaktivasi atau dihancurkan limfosit
self-reaktif. Proses tersebut disebut clonal abortion, clonal deletion atau seleksi
negative.
Tubuh mempunyai mekanisme kuat untuk mencegah terjadinya autoimunitas. Sel T
terutama sel CD

, memilki peran sentral dalam mengontrol hampir semua respon

imun. Oleh karena itu toleransi sel T merupakan hal yang jauh lebih penting
dibandingkan toleransi sel B. hampir semua sel B yang self reaktif tidak akan dapat
memproduksi autoantibodi kecuali bila menerima bantuan yang benar dari sel T.
I.

Toleransi Sel T

Sel T yang diproduksi dalam sumsum tulang, memasuki timus, berkembang dalam
timus melalui berbagai fase : double negative, double positive, seleksi positive, dan
seleksi negative dan toleransi.
A. Toleransi Sentral
Timus mempunyai peran penting untuk menyingkirkan sel T yang mengenal peptida
asal protein sendiri. Sel T diproduksi dalam sumsum tulang, namun pematangan dan
perkembangannya terjadi dalam timus. Prekursor Sel T yang berasal dari sumsum
1

tulang, bermigrasi melalui darah ke korteks kelenjar timus. Sel T tersebut merupakan
sel T prekursor yang memiliki gen TCR yang tidak disusun dan tidak
mengekspresikan CD4 atau CD8.
Timosit mula-mula ditemukan dibagian luar korteks. Gen TCR mulai disusun, CD3,
CD4, CD8 dan TCR diekspresikan. Selama pematangannya, sel melewati korteks ke
medulla, CD4, CD8 (negative berganda) berkembang melalui CD
selanjutnya berkembang menjadi CD

, CD

atau CD

, CD

, CD

yang

(positif tunggal)

yang disusul dengan perkembangan TCR, kemudian TCR.


Toleransi sentral adalah induksi toleransi saat limfosit berada dalam
perkembangannya ditimus. Proses seleksi terjadi untuk menyingkirkan timosit yang
self-reaktif. Melalui proses yang disebut seleksi positif, sel hidup melalui ikatan
dengan kompleks MHC. Sel T dengan TCR yang gagal berikatan dengan self-MHC
dalam timus akan mati melalui apoptosis.
Ikatan sel T dengan reseptornya dengan afinitas rendah akan tetap hidup dan memiliki
potensi untuk mengikat komplek peptide-MHC dan memberikan awal respon imun
protektif kemudian. Namun sel T yang mengikat kompleks peptide-MHC dengan
afinitas tinggi dalam timus, akan memiliki potensi untuk mengenal self-antigen yang
menimbulkan autoimunitas. Oleh karena itu sel-sel tersebut disingkirkan, dan proses
itu disebut seleksi negative atau edukasi timus. Diduga 90% timosit mengalami
proses seleksi negative, dihancurkan dan gagal untuk berfungsi.
Proses edukasi timus itu hanya sebagian berhasil. Hal ini berarti bahwa sel T yang
self-reaktif masih dapat ditemukan pada individu sehat. Kegagalan edukasi timus
tersebut disebabkan oleh karena banyak self-peptida tidak diekspresikan dalam
jumlah yang cukup dalam timus untuk dapat menginduksi seleksi negative.
Kebanyakan peptide yang ditemukan dan diikat MHC dalam timus berasal dari bahan
intraseluler yang ada dimana-mana dalam tubuh atau protein yang diikat membrane
atau dalam cairan ekstraseluler. Tidak semua self-antigen ditemukan dalam timus.
Beberapa antigen spesifik untuk jaringan, misalnya insulin masih diekspresikan
2

ditimus. Jadi toleransi timus hanya diinduksi terhadap beberapa protein jaringan
spesifik. Tidaklah mengherankan bila respon sel T terhadap protein jaringan spesifik
dapat ditemukan pada orang normal. Pada beberapa hal, sel T (juga sel B dalam
sumsum tulang) yang self-reaktif dapat lolos dari seleksi negative dalam timus dan
muncul diperifer. Toleransi perifer menginaktifkan sel-sel tersebut yang dapat
diartikan sebagai inaktivasi sel T (dan B) yang masih self-reaktif diperifer.
B. Toleransi Perifer
Regulasi fungi sel T terus menerus diperlukan meskipun sel T sudah meninggalkan
timus. Proses tersebut penting untuk mencegah putusnya toleransi bila sel T terpajan
dengan self-antigen yang tidak ditemukan dalam timus. Toleransi perifer merupakan
mekanisme yang diperlukan untuk mempertahankan toleransi terhadap antigen yang
tidak ditemukan dalam organ limfoid primer atau terjadi bila ada klon sel dengan
reseptor afinitas rendah yang lolos dari seleksi primer. Jadi tubuh masih memiliki
sistem kontrol kedua terhadap sel yang potensial autoreaktif yang dikenal sebagai
toleransi perifer. Ada mekanisme yang dapat mencegah toleransi perifer seperti
ignorance,anergi dan kostimulasi dan mekanisme regulasi oleh sel Treg.
1. Ignorance
Ignorance imunologis adalah keadaan bila antigen tidak dihiraukan/tidak
kelihatan/dikenal oleh sistem imun. Ignorance terjadi melalui berbagai mekanisme
misalnya tidak adanya cukup pemisahan anatomik atau kompertementasi atau
sekuesterasi seperti sawar darah-otak, lensa mata, testis, antigen dalam organ
avascular seperti humor vitreus dimata, meskipun jumlah antigen terbatas dapat
terlepas dari tempat tersebut. Karena lokasinya tersebut, antigen tertentu tidak
ditemukan limfosit reaktif pada kondisi normal. Antigen tersebut tak pernah
dipajankan dengan sel imun hingga tidak akan terjadi reaksi imun. Namun akibat
infeksi atau cidera, antigen yang tidak pernah dikenal limfosit selama
perkembangannya akan terpajan dengan sistem imun yang akan memberikan respon.
2. Sel T autoreaktif yang dipisahkan
Self-antigen dan limfosit juga dipisahkan oleh jalur sirkulasi limfosit yang terbatas,
sehingga membatasi limfosit naf yang tidak bebas bergerak ke jaringan limfoid
3

sekunder dan darah. Distribusi molekul MHC-II terbatas pada APC seperti SD, yang
berarti bahwa molekul organ spesifik tidak diekpresikan dengan kadar yang cukup
untuk menginduksi aktivasi sel T. untuk mencegah sejumlah besar self-antigen
terpajan dengan APC yang memiliki banyak petanda pengenal, sisa-sisa degradasi
jaringan sendiri harus disingkirkan dan dihancurkan. Hal ini terjadi melalui proses
apoptosis, yang dapat mencegah tersebarnya isi sel serta sejumlah mekanisme
scavenger. Yang akhir melibatkan sistem komplemen, ACP dan sejumlah reseptor
pada fagosit.
3. Anergi dan kostimulasi
Anergi dan kostimulasi merupakan mekanisme toleransi perifer yang lebih aktif. Sel
yang self-reaktif disingkirkan melalui apoptosis atau induksi anergi/keadaan tidak
reponsif. Untuk mengawali respon imun, sel CD4 naif memerlukan dua sinyal untuk
diaktifkan : sinyal antigen spesifik melalui TCR dan sinyal kostimulator non-spesifik,
biasanya sinyal dari CD8 yng mengikat family B7 (CD80 atau CD 86). Stimulasi sel
T tanpa molekul kostimulator juga menimbulkan kematian sel.
II.

Toleransi Sel B

A. Toleransi Sentral
Sel B imatur yang merupakan sel terdini dalam perkembangan sel, mengekspresikan
BCR. Seleksi terhadap sel B autoreaktif mulai terjadi pada stadium ini dan terjadi
dalam sumsum tulang. BCR berfungsi mengikat molekul ekstraseluler dan mengawali
sinyal sitoplasmik yang antigen spesifik. Bila BCR tidak berikatan dengan antigen
spesifik, sinyal BCR tetap ada pada ambang basal dan sel memasuki fase transisi
untuk dilepas ke sirkulasi perifer. Sel B imatur yang terpajan dengan antigen
ekstraseluler akan meningkatkan sinyal melalui BCR untuk berhenti berkembang.
Prinsip seleksi dan eliminasi sel yang self-reaktif (seleksi negative) pada toleransi sel
T berlaku juga untuk sel B. Sel B yang self-reaktif dihancurkan dalam sumsum
tulang. Toleransi sentral sel B terjadi bila sel B imatur terpajan dengan self-antigen
yang multivalent dalam sumsum tulang. Hal tersebut menimbulkan apoptosis atau
spesifitas baru yang disebut receptor editing.
B. Toleransi perifer
4

Seperti dengan sel T, sel B terus berfungsi dalam pengawasan perifer untuk
mempertahankan toleransi. Meskipun sel B terbanyak yang meninggalkan sumsum
tulang adalah toleran terhadap self-antigen. Namun, beberapa sel terlepas dari proses
seleksi negative. Untuk mencegah autoimunitas, ada proses pencegahan toleransi
kedua diperifer. Setelah meninggalkan sumsum tulang, sel B yang relative imatur,
bermigrasi ke zona sel T luar dalam limpa. Sel B dengan seleksi negative menempati
limpa, diproses untuk induksi anergi, dicegah bermigrasi sel ke folikel sel B dan
apoptosis ditingkatkan. Siklus sel B self-reaktif dalam limpa adalah 1-3 hari. namun
beberapa sel B antigen dengan aviditas tinggi berperan dalam respons terhadap
antigen asing.
III.

Inersia dan Anergi

Inersia adalah imunosupresi yang berhubungan dengan antigen histokompatibel yang


terjadi misalnya selama hamil, berupa supresi reaktivitas imun ibu terhadap antigen
histokompatibel janin.
Anergi adalah menurunnya atau menghilangnya fungsi sel B atau sel T (seperti
terlihat pada reaksi DTH-tes kulit dengan PPD, histo plasmin dan kandidin). Anergi
diinduksi oleh pengenalan antigen tanpa adanya kostimulator yang cukup dan dapat
diinduksi oleh mutasi antigen peptide.
IV.

Regulasi Oleh Antigen dan Antibodi

A. Regulasi oleh antigen


Antigen diperlukan untuk mengawali respon imun yang derajatnya dipengaruhi faktor
genetik (gen MHC). Tidak semua suntikan antigen menimbulkan respons imun.
Respon imun dipengaruhi jenis antigen, larut atau berupa partikel, dosis, waktu
pemberian, sifat dan komposisi antigen (protein atau hidrat arang).
B. Regulasi oleh antibodi
Pembentukan antibodi berakhir dalam pencegahan umpan balik. Antibodi dapat
meningkatkan atau mencegah produksi immunoglobulin (IgG, umpan balik negative).
Timbulnya antibodi IgM berakhir dalam penghentian produksinya dan mulainya
sintesis IgG. Hal ini diduga terjadi oleh karena adanya kompetisi antigen dan reseptor

untuk IgG pada permukaan sel B. demikian pula bila kadar antibodi meningkat, kadar
antigen akan menurun.
V.

Terminasi Toleransi

A. Berbagai cara manipulasi


Beberapa jenis toleransi dapat diakhiri dengan manipulasi melalui beberapa cara
sebagai berikut :
1. Suntikan dengan sel T normal dapat mengakhiri toleransi terhadap globulin
heterolog.
2. Suntikan sel alogenik dapat mengakhiri atau mencegah toleransi.
Mekanismenya tidak spesifik dan melibatkan faktor efek alogenik dengan
aktivasi populasi asal sel T yang tidak responsive.
3. Suntikan LPS, yan g merupakan activator sel B poliklonal dapat mengakhiri
toleransi sel B kompeten dan tidak melibatkan sel T.
B. Komplek antigen-antibodi
Komplek antigen-antibodi kadang-kadang dapat menimbulkan toleransi melalui
blockade reseptor. Tetapi komplek imun dapat pula jadi sangat imunogenik,
tergantung dari sifat dan perbandingan antigen dan antibodi.
C. Molekul Pembawa Non-imunogenik
Molekul pembawa nonimunogenik seperti molekul sendiri atau molekul yang sulit
dirusak dapat mengubah tolerogenisitas hapten yang pada keadaan biasa antigenik.
D. Peran Sel-sel Asesori Pada Toleransi
APC dan makrofag merupakan sel-sel pertama yang bekerja dalam respon imun. Pada
umumnya bila antigen sampai dikenal makrofag, imunitas akan diperoleh. Bila
makrofag dilewati, beberapa jenis toleransi dapat terjadi. Rusaknya makrofag oleh
berbagai bahan yang terjadi sebelum antigen diberikan, dapat menimbulkan toleransi.
APC mempresentasikan antigen ke sel T naf dan perkembangan sel T naf
selanjutnya menjadi Th1, Th2, atau Th3 tergantung dari sitokin. Parasit intraseluler
menginduksi terutama produksi IL-12 dan Th1, sedangkan parasit ekstraseluler
menginduksi produksi IL-4 atau IL-13. Sel Th1 memproduksi IFN- yang
mengaktifkan makrofag dalam fase efektor. Toleransi bersifat epitope spesifik, tidak
6

ada respon terhadap semua atau hanya pada epitope dari antigen tertentu. Deviasi
imun (split tolerance) hanya mengenai respon humoral atau seluler saja, tetapi tidak
keduanya.
VI.

Pengamanan dan Pencegahan

A. Peran Sel Tr pada toleransi perifer


Sel Tr bekerja dijaringan limfoid dan tempat inflamasi. Sel Tr merupakan subset sel T
CD

khusus, mengekpresikan rantai IL-2R (CD25) kadar tinggi. Sel T regulator

atau Th3 memproduksi sitokin imunosupresif IL-10 yang berperan dalam toleransi,
menghambat fungsi APC dan aktivitas makrofag serta TGF- yang menghambat
profliferasi sel T dan juga makrofag. Sel Tr dibentuk dari timosit selama seleksi
negative ditimus. Sel Tr timbul dari subset sel T yang mengekspresikan reseptor
dengan afinitas sedang untuk self-antigen dalam timus. Sel Tr terbentuk oleh
pengenalan self-antigen dalam timus kadang disebut sel regulator alamiah, mungkin
sebagian kecil timbul oleh pengenalan antigen dijaringan limfoid perifer (Tr Adaptif).
Sel Ts/Tr menekan aktivitas sel Th. Mekanisme supresi oleh sel Tr terjadi melalui
sitokin yang diproduksinya oleh rangsangan antigen yaitu IL-10 dan TGF- yang
merupakan supresor kuat aktivasi sel T. Bila sel Ts/Tr/Th3 dipindahkan pada resipien
normal, maka imunitas terhadap antigen spesifik tertentu akan tetap dicegah.
Fenomena itu disebut toleransi infektif.
B. Presentasi Antigen
Secara teoritis, APC dapat menolak untuk mempresentasikan antigen sendiri ke sel T,
tetapi dalam kenyataannya molekul MHC kadang mengikat dan mempresentasikan
peptida sendiri.
C. Eliminasi Klon
Menurut Burnet dan Medawar (seleksi klon) interaksi antara antigen dan klon imatur
limfosit yang sudah mengekspresikan reseptor antigen akan menimbulkan toleransi.
Hal ini dapat terjadi pada sel T dalam timus dan sel B dalam sumsum tulang.
D. Reseptor Sel B

Reseptor sel B (Ig) dapat dipenuhi antigen yang tidak menimbulkan aktivasi sel. Sel
B janin dapat melepaskan Ig, tetapi tidak mampu untuk mengikat antigen.

E. Reseptor Sel T
Reseptor sel T hanya timbul bila diaktifkan atas pengaruh antigen spesifik yang larut.
Bila sel T dibiakkan tanpa serum sendiri terjadi bunuh diri yang menunjukkan adanya
faktor blockade dalam serum.
F. Jaring anti-idiotip
Seperti halnya dengan sel Ts/Tr, AAI ditemukan pada hewan dengan autoimunitas
yang nampaknya mengatur reaksi yang terjadi. AAI adalah antibodi terhadap region
ikatan epitope dari antibodi asli. AAI tersebut dapat menurunkan regulasi respon
imun dan dapat mencegah epitope yang merupakan pencetus efektif untuk proliferasi
limfosit.
VII.

Induksi Toleransi

Tolerogen adalah antigen yang dapat menginduksi toleransi imunologik. Terjadinya


toleransi atau imunitas sebagai respon terhadap antigen tergantung dari berbagai
variabel seperti keadaan fisik antigen, rute pemberian, ambang maturasi sistem imun
resipien atau kompetensi imun. Pada umumnya toleransi lebih mudah diinduksi pada
sel imatur dibanding sel matang dan toleransi dapat diinduksi dengan antigen dosis
lebih kecil. Menginduksi toleransi sel T lebih mudah dan toleransinya lebih lama
dibandingkan dengan sel B.
A. Antigen Larut
Antigen larut pada umumnya tidak begitu imunogenik dan lebih tolerogeni, oleh
karena APC tidak dapat mempresentasikannya. Mungkin pula oleh karena reseptor
limfosit dan rangsangan sel T dicegah.
B. Rute Fetal (neonatal)
Toleransi dapat diinduksi dengan inokulasi sel alogenik ke neonates atau janin in
utero sebelum sistem imun resipien menjadi matang.
8

C. Toleransi oral-rute oral


Tidak adanya respon oral merupakan kemampuan selektif sistem imun mukosa agar
tidak memberikan respon imun terhadap antigen dalam makanan dan
mikroorganisme. Toleransi oral diduga berkembang untuk memudahkan sistem imun
saluran cerna terpajan dengan protein eksternal tanpa menimbulkan sensitasi.
D. APC, Anti-MHC
Hal yang menghambat fungsi APC seperti bantuan antibodi untuk molekul MHC,
akan menurunkan imunogenitas dan membantu terjadinya toleransi. Intervensi
presentasi antigen dapat ditimbulkan sel T yang tidak memerlukan APC. Antibodi
terhadap molekul MHC dapat menerangkan efek transfuse darah dalam memperbaiki
masa hidup transplan ginjal.
E. Dosis Tinggi Antigen
Antigen dosis tinggi biasanya lebih tolerogenik, meskipun pemberian dosis rendah
yang berulang-ulang dapat pula menimbulkan toleransi sel T.
F. Bunuh Diri
Antigen yang diikat oleh obat toksik, radioisotope dan lainnya dapat mencari sel T
atau sel B dan membunuhnya tanpa merusak sel-sel lain.

Daftar Pustaka
Baratawidjaja, K.G dan Iris Rengganis. 2009. Imunologi Dasar ed. 8. Balai penerbit
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta.