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Metabolismo do heme - Rui Fontes

Metabolismo do heme
1. Os hemoprotedos so heteroprotedos cujo grupo prosttico o heme, uma porfirina
contendo Fe2+. So exemplos de hemoprotedos a hemoglobina, a mioglobina, os
citocromos da cadeia respiratria, o citocromo P450, a catlase, a peroxdase e a pirrlase
do triptofano.
2. O heme pode ser descrito como sendo formado por protoporfirina III, um composto
corado e fluorescente que contm pontes metenilo (no metileno como nos
porfirinognios precursores que so incolores e no fluorescentes) unindo 4 anis
pirrlicos (4C,1N), e Fe2+. As cadeias laterais da protoporfirina III podem ser descritas
pela seguinte sequncia: metil, vinil, metil, vinil, metil, propinico, propinico, metil.
3. O heme sintetizado na maioria das clulas do organismo, nomeadamente nas clulas da
medula ssea precursoras dos eritrcitos e nos hepatcitos. No processo de sntese do
heme o primeiro passo, que tambm o limitante da velocidade do processo, catalisado
pela sntase do cido -aminolevulnico (ALA) (succinil-CoA + glicina ALA + CoA
+ CO2). O heme inibe a sntese desta enzima.
4. Na via metablica de sntese do heme duas molculas de ALA originam, por aco
cataltica da desidrtase do ALA (2 ALA 2 H2O + porfobilinognio), o
porfobilinognio que contm um anel pirrol com duas cadeias laterais distintas (cidos
actico e propinico).
5. Por aco sequencial de duas enzimas distintas (a sntase do uroporfirinognio I e a
cosntase do uroporfirinognio III) forma-se o uroporfirinognio III que contm 4 anis
pirrol (4 porfobilinognio uroporfirinognio III + 4 NH3). No uroporfirinognio III as
cadeias laterais so os cidos actico e propinico que ocorrem por esta ordem: actico,
propinico, actico, propinico, actico, propinico, propinico, actico. Ao contrrio do
que acontece no uroporfirinognio I as cadeias laterais do anel pirrol IV do
uroporfirinognio III esto invertidas.
6. Sucessivamente forma-se o coproporfirinognio III (descarboxlase do
uroporfirinognio III que catalisa a descarboxilao das quatro cadeias laterais acetato a
metilo; uroporfirinognio III coproporfirinognio III + 4 CO2), o protoporfirinognio
III (oxdase do coproporfirinognio III que catalisa a descarboxilao e oxidao dos
propionatos dos anis I e II a vinilos; coproporfirinognio III + O2 protoporfirinognio
III + 2 CO2 + 2 H2O), a protoporfirina III (oxdase do protoporfirinognio III que
catalisa a oxidao das pontes metileno a metenilo; protoporfirinognio III + 3O2
protoporfirina III + 3 H2O2) e finalmente o heme, pela incorporao de Fe2+ na
protoporfirina III (sntase do heme; protoporfirina III + Fe2+ heme).
7. Algumas enzimas da via metablica da sntese do heme so citoslicas (desidrtase do
ALA, sntase do uroporfirinognio I, cosntase do uroporfirinognio III e descarboxlase
do uroporfirinognio). Contudo, a primeira (sntase do ALA) e as ltimas 3 (oxdase do
coproporfirinognio, oxdase do protoporfirinognio III e sntase do heme) so
mitocndricas. Significa isto que existem na membrana da mitocndria transportadores
para o ALA (que sai) e para o coproporfirinognio (que entra).

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8. O catabolismo do heme tem lugar principalmente em clulas macrofgicas do bao,


fgado e medula ssea e inicia-se com a aco cataltica do sistema microssomtico
oxignase do heme; este sistema catalisa a rotura entre os anis pirrlicos I e II do heme
formando-se biliverdina (heme + 3 O2 + 3 NADPH biliverdina + CO + 3 NADP+ + 3
H2O + Fe3+). A biliverdina , por sua vez, reduzida a bilirrubina; esta reaco
dependente do NADPH e catalisada pela redtase da biliverdina (biliverdina +
NADPH bilirrubina + NADP+). A bilirrubina formada nesta fase do processo diz-se
no conjugada, lipossolvel, viaja no sangue ligada albumina e, por este motivo,
no passa para a urina.
9. A bilirrubina no conjugada entra para os hepatcitos por difuso facilitada e reage
com o cido glicurnico numa reaco catalisada pela transfrase do cido glicurnico
formando-se diglicuronil-bilirrubina, a bilirrubina conjugada, que hidrossolvel. O
dador do cido glicurnico bilirrubina o UDP de cido glicurnico (2 UDP-glicurnico
+ bilirrubina 2 UDP + diglicuronil-bilirrubina). Excretada para a rvore biliar por
mecanismos de transporte activo, a bilirrubina conjugada sofre a aco de bactrias
intestinais dando origem ao urobilinognio que pode ser reabsorvido e de novo excretado
na bile (ciclo entero-heptico do urobilinognio). O urobilinognio pode, em contacto
com oxignio, ser oxidado a urobilina (ou ao composto similar estercobilina) que tem cor
castanha corando as fezes e sendo tambm parcialmente responsvel pela cor normal da
urina.
10. A ictrcia um sinal clnico que consiste na colorao amarelada da pele, mucosas e
esclertica do olho causada por aumento da bilirrubina. Pode ser causada por (1) aumento
da sua sntese (ou seja, aumento do catabolismo do heme como acontece, por exemplo,
na ictercia fisiolgica do recm nascido), (2) diminuio da velocidade de conjugao
ou (3) alteraes no processo de excreo quer de origem meramente mecnica (como,
por exemplo, uma obstruo no canal coldoco) ou quer por leso do hepatcito (como,
por exemplo, na hepatite vrica). Nos dois primeiros casos aumenta no plasma a
bilirrubina no conjugada (tambm chamada indirecta); no ltimo est aumentada no
plasma sobretudo a bilirrubina conjugada (tambm chamada directa) que filtrada no
glomrulo e aparece na urina, corando-a de cor de vinho do Porto. A incapacidade de
excretar bilirrubina na bile implica a no formao de urobilina e, consequentemente, a
formao de fezes de cor clara.

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