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El endometrio humano
Carlos Simn

INTRODUCCIN
ANATOMA
Compartimento
Compartimento
Compartimento
Compartimento

epitelial
estromal
vascular
vascular

ANGIOGNESIS EN EL ENDOMETRIO HUMANO

Clulas inmunes residentes
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA

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El Endometrio Humano. Desde la Investigacin a la Clnica

INTRODUCCIN
El endometrio humano es la mucosa que
tapiza la cavidad uterina. En la actualidad, se
le considera como un rgano regulado hormonalmente que sufre unos cambios peridicos que son la base del ciclo menstrual propio
de seres humanos y primates superiores.
Estos cambios van a servir para su preparacin
en la adquisicin del estado receptivo imprescindible para la implantacin embrionaria y el
desarrollo de la gestacin. Asimismo, puede
sufrir alteraciones patolgicas como la endometriosis, que se define como el crecimiento
del endometrio fuera de su nicho fisiolgico que
es el interior de la cavidad uterina. Finalmente,
el endometrio tambin puede sufrir una transformacin maligna ligada o no a cambios hormonales que constituye el cncer endometrial.
La mejora de nuestro conocimiento en otras
reas de nuestra especialidad contrasta con la
ausencia del desarrollo de la investigacin en el
endometrio humano. En la actualidad, seguimos
utilizando para el dataje endometrial criterios
diagnsticos exclusivamente morfolgicos que
fueron creados hace ms de 50 aos por

Maduracin del folculo

Ovulacin

Noyes (Noyes y cols., 1950) y desconocemos

la etiologa de la endometriosis que fue descubierta hace 146 aos (von Rokitanski, 1860).
El carcinoma endometrial se ha convertido en el
ms comn de los cnceres del aparato genital
femenino en Europa y EE.UU. (Evans, 1995) y
es el cuarto en incidencia en la mujer despus
del cncer de mama, pulmn y colon.
Por todo ello se hace necesaria la investigacin del endometrio humano mediante la utilizacin de las nuevas tecnologas existentes que
nos pueden dar nuevas posibilidades para mejorar nuestra capacidad diagnstica y teraputica.

ANATOMA
El endometrio humano se encuentra constituido por un compartimento epitelial, uno
estromal y otro vascular con la existencia, adems, de una poblacin de clulas inmunes
residentes. Todo ello se encuentra situado en
dos regiones denominadas funcionalis y basalis (fig. 1-1). La primera se transforma y regenera cada mes, mientras que la basalis
permanece y constituye la base para regenerar cclicamente el endometrio.

Cuerpo lteo

Cuerpo lteo
de embarazo

Embrin implantado
Comienzo de la implantacin

Glndula

Lmina compacta
Funcionalis
Lmina esponjosa
Lmina
basal
Basalis
0

Ciclo menstrual

14
Fase folicular o
proliferacin

28
Fase secretora
o progestacional

Fase grvida

Fig. 1-1. Diagrama representativo de la dinmica del endometrio humano durante el ciclo menstrual.

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Compartimento epitelial
El epitelio endometrial (EE) consiste en una
monocapa de clulas cuboidales polarizadas
que tapizan el interior de la cavidad uterina y
est constituida por un componente luminal y
otro glandular (Simn y cols., 2002). Esta
monocapa, como el resto de las mucosas,
acta como barrera para proporcionar proteccin contra los patgenos que logran
acceder hasta la cavidad endometrial, pero
tambin debe permitir regular la implantacin del embrin humano que es, en esencia,
la funcin primordial del endometrio.
Dicho EE est regulado por las hormonas
esteroideas ovricas que, directamente o a
travs del estroma (Cooke y cols., 1997),
inducen cambios morfolgicos y bioqumicos
cclicos que ayudan a mantener un microambiente adecuado para la implantacin del
embrin. Su funcin en este proceso es bsica, ya que controla la adhesin del embrin
sobre el estroma y los vasos endometriales,
actuando como primer mediador del dilogo
entre el embrin y el endometrio materno
(Domnguez y cols., 2005).
El EE luminal vara su morfologa segn la
fase del ciclo menstrual en un proceso denominado transformacin de la membrana plasmtica (Murphy y cols., 1994). Estos
cambios estructurales incluyen modificaciones
de la membrana plasmtica (Murphy y cols.,
1994; 1995) y el citoesqueleto (Thie y cols.,
1995; Martn y cols., 2000). La clula epitelial en respuesta a los estrgenos desarrolla
unas microvellosidades (mv) largas y unas cortas uniones estrechas (tj) en la membrana
lateral ms apical. El cinturn de actina (tw) es
prominente y los desmosomas (d) son comparativamente ms numerosos. Durante la fase
secretora, los microvillis disminuyen y las protuberancias apicales se hacen ms prominentes en el lumen uterino (fig. 1-2).
Mediante microscopa electrnica de barrido se observan unas proyecciones ectoplsmicas denominadas pinpodos o uterodomos
(Martel y cols., 1981; Murphy y cols., 2000)
que parecen actuar en la modulacin del

mv
tj
tw
d

B
tj
d

Fig. 1-2. Diagrama (A, B) y Microscopa Electrnica

de Transmisin (TEM) (C, D, E) de la transformacin
de la membrana plasmtica del epitelio endometrial.
(A, C, D) representan el EE no receptivo, mientras
que (B, E) representan el EE receptivo.

ambiente uterino, absorbiendo por endocitosis de forma activa lquido endometrial del
lumen para hacer coalescer las paredes
endometriales (fig. 1-3). A pesar de desconocerse su funcin real, parecen ser inducidos por la endocitosis de lquido endometrial
por parte de las clulas epiteliales y presentar funciones de secrecin (Kabir-Salami y
cols., 2005), considerndose unos marcadores morfolgicos del perodo de receptividad uterina (Nikas y cols., 2003).
El EE glandular forma las glndulas endometriales propiamente dichas que durante la
fase secretora temprana proliferan formando glndulas largas y convolutas que van
aumentando a medida que la fase secretora
avanza (fig. 1-4A). Su funcin es la produccin y secrecin de molculas necesarias
para la nutricin e implantacin del blastocisto como la glicodelina (fig. 1-4B).
Un conjunto de caractersticas ultraestructurales van asociadas con esta transformacin
que incluye la acumulacin de glucgeno en el
citoplasma subnuclear, as como la formacin
de mitocondrias gigantes y el desarrollo de un
sistema de canales nucleares (Armstrong y
cols., 1973; Dockery y cols., 1988).

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Fig. 1-3. Microscopa electrnica de barrido (SEM) del epitelio endometrial durante la ventana de implantacin. A. LH+2 donde las clulas ciliadas simples estn separadas por clulas epiteliales con superficies lisas
y no hay pinpodos an. B. LH+5, la superficie endometrial presenta clulas recubiertas por pinpodos, entre
las que se intercalan clulas ciliadas simples. Los pinpodos estn comenzando a desarrollarse.
C. LH+7, algunos pinpodos estn en pleno desarrollo con superficie lisa arrugada (flecha), otros estn en
desarrollo con superficie lisa (barra de escala= 40 m).

mediante el control de la invasin del trofoblasto en el tero materno.

La decidualizacin comienza a partir del da 6
a 7 despus de la aparicin de la progesterona (P). Las clulas del estroma sufren una
transformacin morfolgica, pasando de ser
clulas pequeas y compactas a grandes y poligonales con ncleo vesicular bien definido, aparato de Golgi desarrollado y laminillas paralelas
de retculo endoplasmtico. Una vez que experimentan estos cambios comienzan a producir
y secretar PRL e IGFBP-1 (Wahlstrom y
Sppala, 1984) como molculas definitorias de
la decidualizacin (fig. 1-5). Adems, producen

Compartimento estromal
El estroma endometrial (ES) es un tejido
conectivo compuesto por clulas y matriz
extracelular. El tipo celular que compone mayoritariamente el estroma es el fibroblasto y est
implicado en la remodelacin de la matriz extracelular a lo largo del ciclo menstrual, principalmente en la fase ltea mediante el proceso de
decidualizacin. Se denomina as a una serie de
cambios morfolgicos, bioqumicos y gnicos
de los fibroblastos en respuesta a la exposicin
a los estrgenos y progesterona. Dichos cambios van dirigidos a regular la implantacin

B
Ep
C

LP

E
S
UG

Glndula
B
My

0,5 mm

Fig. 1-4. A. Esquema de la disposicin de las glndulas endometriales durante la fase secretora.
B. Inmunohistoqumica con anticuerpos para glicodelina de una glndula.

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FGF, EGF, protenas de la matriz extracelular

como laminina, fibronectina y heparn tipo IV
(Aplin y cols., 1988). La reaccin decidual perivascular aparece el da 23 y alcanza la superficie epitelial el da 25 a 26 del ciclo menstrual.

Compartimento vascular
La arquitectura vascular intrauterina est
compuesta por una intrincada red que comienza
en el miometrio. Las arterias uterinas forman
las arterias arcuatas, las cuales dan lugar a las
arterias radiales que, al atravesar el espesor del
miometrio, llegan a la unin endometrio-miometrio donde se diferencian en arterias basales, las
cuales a su vez forman una red anastomtica de
donde salen las arterias espirales, que son terminales y mantienen la capa basal (fig. 1-6). La
ramificacin de las arterias espirales ocurre en
la capa funcional. Justo debajo de la superficie
se introducen en un plexo subepitelial prominente que desemboca en sinuosas venas (Rogers,
1996). Cada arteriola espiral da suministro a un
rea de superficie endometrial de aproximadamente 4 a 8 mm2 (Bartelmez, 1933).
La angiognesis es el proceso de formacin
de nuevos vasos sanguneos a partir de la vascularizacin preexistente (Folkman y Shing,

1992; Klagsburn y Moses, 1999). En los tejidos

adultos, este proceso fisiolgico tiene lugar solamente durante los mecanismos de cicatrizacin
en heridas y fracturas. Sin embargo, el aparato
reproductor femenino es una excepcin debido a
su ciclicidad. La angiognesis se induce durante
el desarrollo del folculo ovrico hasta la formacin del cuerpo lteo, en el desarrollo endometrial, en la implantacin y placentacin durante la
gestacin, as como en el tejido mamario durante la lactancia (Findlay, 1986; Augustin y cols.,
2000). Adems, el crecimiento vascular inapropiado est asociado con estados patolgicos
como el crecimiento de tumores, algunas retinopatas, endometriosis, hemangiomas, fibrosis
y artritis reumatoide (Klagsburn y DAmore,
1991; Augustin, 2000).
La angiognesis es un proceso complejo regulado por un delicado balance entre promotores
(factores angiognicos) e inhibidores (factores
antiangiognicos). Los factores angiognicos
ms importantes parecen estar ligados a dos
familias de protenas caracterizadas por su
capacidad de fijar la heparina, stas son la familia del factor de crecimiento fibroblstico (FGF) y
la familia del factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF). La angiopoietina-1 (Ang-1)
(Hanahan, 1997) es un factor angiognico que

Clula del estroma endometrial

Clula del estroma decidualizada

Estrgeno + Progesterona

Diferenciacin

AMPc

Componentes ECM
(laminina, fibronectina)
PGE2

LH
FSH

RLX
Inhibidores
proteasa

Fig. 1-5. Esquema de la transformacin decidual de los fibroblastos endometriales.

Citoquinas
Hormonas
(IGFBP-1, PRL)

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Epitelio

Capilares

Zona
compacta

Glndula

Glndula

Endometrio

Zona
funcional
Zona
esponjosa

Arteria
espiral

Zona
basal
Arteria
recta
Rama radial
Miometrio

Arcuato
Arteria
uterina

Fig. 1-6. Arquitectura vascular del endometrio humano.

interacciona con las clulas endoteliales a travs

del receptor TIE-2. Como el VEGF, se ha demostrado que la Ang-1 es esencial para el desarrollo
normal de nueva vasculatura. Se ha identificado
un factor muy semejante a la Ang-1, que denominaron Ang-2, que se comporta como un antagonista natural, tanto de la Ang-1 como del
receptor TIE-2 (Maisonpierre y cols., 1997).
Estudios posteriores han llevado a identificar,
hasta este momento, tres diferentes angiopoietinas en el ratn: Ang-1, -2 y -3 y una ms en
el humano, la Ang-4. Todas las angiopoietinas
se unen al mismo receptor TIE-2 como un agonista natural (Ang-1 y Ang-4) o como un antagonista natural (Ang-2 y Ang-3) (Maisonpierre y
cols., 1997).

ANGIOGNESIS EN EL
ENDOMETRIO HUMANO
Hay tres estados cruciales en los que se
produce angiognesis en el endometrio:
durante la menstruacin para la reparacin
del lecho vascular, durante el rpido crecimiento endometrial en la fase proliferativa y
durante la fase secretora cuando las arterias
espirales muestran un crecimiento significativo (Rogers y Gargett, 1999). La reparacin
postmenstrual se produce en la zona superficial de la capa basal. El crecimiento vascular
de la fase proliferativa sucede en la capa funcional en la cual, bajo la influencia de los
estrgenos, el endometrio cuatriplica su gro-

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sor (Rogers y Gargett, 1999). El crecimiento

de las arteriolas espirales ocurre en la capa
funcional, mientras que el plexo capilar est
abastecido por las arteriolas justo por debajo de la superficie del epitelio luminar.
La angiognesis en el endometrio humano no
ocurre por la va clsica que consiste en la
migracin y proliferacin de clulas endoteliales, rotura de la lmina basal y fusin de brotes
endoteliales, sino que se produce por los mecanismos no clsicos de intususpeccin (crecimiento por adicin de tabiques celulares dentro
de vasos establecidos) y elongacin (GoodgerMacpherson y Rogers, 1995). En ambos
casos, el vaso no se agrieta de forma que el
flujo sanguneo no se interrumpe. El mecanismo de elongacin es dominante durante la fase
proliferativa, mientras que la intususception es
el proceso principal durante la fase secretora
temprana y media (Gambino y cols., 2002). La
angiognesis est regulada por muchos factores como el xido Ntrico (ON), las metaloproteasas de la matriz (MMPs) y factores de
crecimiento, donde se incluye el FGF, el FGE y el
que juega el papel ms importante en la angiognesis, el VEGF (Print y cols., 2004).
La expresin del VEGF endometrial ha sido
descrita durante el ciclo menstrual (Torry y Torry,
1997; Rogers y Gargett, 1999). El origen de la
inmensa mayora del VEGF endometrial es glandular, se secreta apicalmente y es improbable
que tenga una funcin angiognica en el endometrio humano. Algunos estudios relacionan la
expresin del VEGF en el endometrio humano
con marcadores conocidos de angiognesis y
con la proliferacin de clulas endoteliales. Se ha
visto que durante la fase proliferativa, la proporcin de capilares que expresan VEGFR-2 es
mucho ms alta que en la fase secretora
(Meduri y cols., 2000). Parece evidente que la
angiognesis se activa de forma significativa
durante la fase proliferativa del ciclo menstrual.
El origen de la angiognesis endometrial
(mediante intussusception o elongacin) proviene de clulas de dentro del torrente vascular (fig.
1-7). En soporte a esta hiptesis est la demostracin de que algunos leucocitos circulantes,
como los neutrfilos, expresan constitutivamen-

te VEGF en grnulos especficos que son liberados cuando estas clulas se activan (Gaudry y
cols., 1997; Taichman y cols., 1997). Es posible que el VEGF observado en el endometrio
humano est localizado en los leucocitos intravasculares, los cuales tienen un papel importante en la angiognesis al secretar VEGF
directamente a las clulas endoteliales intravasculares, lo que induce la angiognesis endometrial (Gargett y Rogers, 2001).

Clulas inmunes residentes

El sistema inmune constituye en los mamferos
un mecanismo adaptado de defensa, capaz de
protegerlo de la invasin de organismos infecciosos, de sus productos txicos y de clulas
anmalas o extraas. Dentro de este sistema
de vigilancia hay dos categoras: la inmunidad
natural, mediada por clulas que responden
de forma inespecfica, y la inmunidad adquirida, mediada por linfocitos capaces de sintetizar receptores de superficie o de secretar
protenas especficas (anticuerpos) que se unen
a las molculas extraas, respetando al mismo
tiempo las molculas del propio organismo (tolerancia). La respuesta adquirida se divide en dos
clases: la humoral, que resulta de la generacin
de anticuerpos, y la celular, que supone la gene-

Fuente de VEGF

Fig. 1-7. Hiptesis para la angiognesis endometrial.

Los neutrfilos marginales y adherentes proporcionan una fuente intravascular de VEGF que inducirn
la angiognesis por intussusception y elongacin en
contraste a otros tejidos donde la fuente de VEGF
para los vasos se produce por sprouting angiognesis (Gargett y Rogers, 2001).

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racin de clulas citotxicas encargadas de provocar la lisis celular de las clulas extraas o
propias infectadas por agentes externos.
Todas las clulas del sistema inmunitario proceden de clulas primordiales pluripotenciales a
travs de dos lneas principales de diferenciacin: la lnea linfoide, que da lugar a la formacin
de los linfocitos y la lnea mieloide, que conduce
a la formacin de fagocitos (monocitos/macrfagos y granulocitos polimorfonucleares).
El endometrio humano contiene clulas del sistema inmunolgico que son relevantes para la
fisiologa endometrial, especialmente en la regulacin de la respuesta inmune local para la proteccin del tracto genital frente a infecciones y
para evitar el rechazo inmunolgico durante la
implantacin embrionaria. La poblacin leucocitaria encontrada en el endometrio normal supone entre un 10-15% de la celularidad del
estroma, flucta cclicamente y es mxima en la
fase secretora tarda y premenstrual (Bulmer y
Jonhson, 1985). Esta poblacin est formada
fundamentalmente por clulas natural killer uterinas (NKu), macrfagos y linfocitos T.
La poblacin mayoritaria de clulas inmunes
residentes durante el perodo preimplantatorio
son las NKu (King, 2000) que se caracterizan
inmunolgicamente por ser CD56+, CD16- y
CD3-. Estas clulas se localizan durante este
perodo en la proximidad de las glndulas
endometriales y de las arteriolas espirales
(King, 2000). Se ha especulado sobre su posible regulacin hormonal aunque ninguno de
los receptores de estrgenos ni progesterona
han podido ser identificados en ellas (King,
2000; Henderson y cols., 2003).
Los linfocitos T estn implicados en inmunosupresin y en promover la proliferacin de
clulas de la placenta. Han sido localizadas en
tres lugares distintos: intraepitelial, intersticial,
y en agregados linfoides de la regin basal del
endometrio. Los linfocitos T (CD8+ clulas
supresoras/citotxicas) se incrementan de
LH+4 a LH+7. Se piensa que los macrfagos
(fenotipo: CD68+, CD14+, MHC clase II +)
tambin estn implicados en la inmunosupresin, y la presentacin de antgeno CD68+ se
incrementa de LH+10 a LH+13.

Los macrfagos son por excelencia las clulas

presentadoras de antgenos a los linfocitos T helper. Se originan en la mdula sea, gracias a la
intervencin del factor estimulador de colonias
(CSF). Los monocitos, al salir de la mdula sea,
circulan por el torrente sanguneo, donde permanecen 24 horas, tras las cuales abandonan
los vasos, pasan a los tejidos, y all se convierten
en macrfagos. Al penetrar en los tejidos,
donde permanecen 60 o ms das, algunos de
los monocitos se convierten en clulas fagocitarias. Presentan, adems, una amplia funcin
secretora. Se han descrito ms de 100 molculas diferentes secretadas por los macrfagos,
entre ellas: enzimas proteolticas (colagenasa,
elastasa, lisozima), hidrolasas cidas (ribonucleasas, fosfatasas, lipasas), lpidos bioactivos
(tromboxano, leucotrienos, PGE2) inhibidores de
enzimas (inhibidores de plasmina b2 microglobulina), componentes del complemento, protenas de ligacin (fibronectina), citoquinas y
quimoquinas. Muchas de estas molculas
desempean un papel fundamental en la implantacin embrionaria, en concreto, en la invasin
del embrin en el endometrio materno (fig. 1-8).
Los monocitos y los macrfagos tisulares
constituyen la fuente principal de IL-1. El incremento de la sntesis de la IL-1 contribuye al
aumento de la respuesta inmune. La activacin
de las clulas T y B es, probablemente, la funcin biolgica ms caracterstica de la IL-1, ya
que, tanto los linfocitos T, como los B, poseen
receptores para la IL-1. La ocupacin de estos
receptores cuando se activan los receptores
propios del antgeno inducir la proliferacin de
ambos tipos de clulas, y al incremento de la
respuesta inmunitaria.
Las citoquinas no slo son importantes en
la respuesta inmune, sino tambin en la
regulacin de la homeostasis endometrial y
su funcionamiento (Tabibzadeh, 1991).

CONCLUSIONES

El endometrio es considerado como un

rgano regulado hormonalmente del que
dependen funciones tan bsicas como la
continuidad de la especie en los mamferos.

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Clulas
Dentrticas

Clulas T
Cytokinas

Presencia de
los antgenos?

TCR

Presencia de
los antgenos?

Reconocer
antgenos del
trofoblasto?
Clulas NK

Macrfagos

NKT

TCR

CD94/NKG2

KIR
ILT
HLA-C

HLA-G
HLA-E

ILT

CD1d

Reconocer
antgenos del
trofoblasto?

Trofoblasto

Fig. 1-8. Interacciones que ocurren en el lugar de implantacin entre el trofoblasto y clulas inmunes. Las
clulas trofoblsticas expresan HLA-C, G y E. Clulas NK y macrfagos detectan la presencia de los antgenos
del trofoblasto a travs de sus receptores HLA. Tambin clulas dendrticas y macrfagos pueden reconocer
antgenos del trofoblasto y presentarlos a clulas T.

El epitelio endometrial luminal regula la

adhesin del embrin humano al endometrio materno y el epitelio glandular
mantiene metablicamente al embrin
preimplantatorio y en los primeros estadios de la implantacin.
La reaccin decidual endometrial es la
combinacin de modificaciones vasculares,
inmunolgicas y estructurales reguladas
por la progesterona con un estmulo estrognico previo.
La poblacin de clulas inmunes residentes en el endometrio supone entre un 1015% de la celularidad del estroma y est

formada fundamentalmente por clulas

natural killer uterinas (NKu).

BIBLIOGRAFA
Gargett CE & Rogers, PAW. Human endometrial
angiogenesis. Reproduction 2001;121; 181186.
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Hum Reprod Update 2000;6:28-36.
Murphy CR. The cytoskeleton of uterine epithelial
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the plasma membrane transformation. Hum
Reprod Update 1995;1:567-580.
Tabibzadeh S. Cytokine regulation of human endometrial function. Ann N Y Acad Sci 1991;
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