INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA

INTRODUCCIN
INHIBICION DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
El sistema renina-angiotensina est involucrado en el control de la
funcin cardiovascular y del equilibrio electroltico y conformado por
pptidos y enzimas que conducen a la activacin de angiotensina II
cuyos efectos se deben a la accin de los receptores AT1(vasos) y
AT2(cerebro y rin).
Los IECA bloquean la sntesis de A-II mediante el bloqueo de ECA,
produciendo un aumento de la A-I que puede ser convertida en A-II por
enzimas como la catepsina y la quimasa(fenmeno de escape de la A-II).
La quimasa tiene escasos efectos fisiolgicos, pero este puede ser
mayor en tejidos lesionados. Adems la ECA se encarga de bradicinina,
cuya inhibicin puede explicar la tos y angioedema producida por los
IECA.
Los ARA-II inhiben selectivamente el receptor AT1 impidiendo la unin de
la A-II y antagonizando sus efectos vasocontrictor y de proliferacin
celular. Entonces aumentara la A-II, que se unira al receptor AT2, cuyo
efecto dara lugar a vasodilatacin, probablemente mediada por la
sntesis de bradicinina y ON.
El aumento de la cantidad de A-I(IECA) o de A-II(ARA-II), podran tener
como incremento de la sntesis de angiotensina 1-7 con efecto
vasodilatador.
Esto
explicara
el
mantenimiento
del
efecto
antihipertensivo de estos frmacos a pesar de que las concentraciones
circulantes del resto de los componentes del sistema se encuentren
normales.
La inhibicin de la renina se plantea como la forma ms eficaz para
bloquear el SRA , ya que al actuar sobre el paso limitante de las sntesis,
disminuye la formacin de A-I y A-II sin afectar a las cininas ni producir
fenmeno de escape de A-II.
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA
El hallazgo de que la renina es la enzima que limita la activacin del
sistema SRAI ha estimulado los ltimos 50 aos la sntesis de frmacos
inhibidores directos de la renina (IDR). En primer lugar en modelos

experimentales se utilizaron anticuerpos antirrenina, que reducan la PA

en monos normotensos privados de Na.

Los primeros IDR diseados en los aos sesenta y setenta eran anlogos
peptdicos del prosegmento de la renina o de la secuencia N-terminal del
angiotensingeno, que contenan el punto de hidrlisis de la renina y
presentaban una potencia(CI50) en el rango nanomolar. Estos frmacos
eran poco liposolubles y mnima biodisponibilidad oral. Sin embargo,
varios compuestos de este grupo, como el pentapptido pepstatina, o el
decapptido H-142, producan una reduccin de la ARP y la PA
dependiente de la dosis tras su administracin por va IV .

A continuacin se sintetizaron peptidomimticos anlogos del sitio activo

de la renina, que presentaban mayor potencia y, administrados por va
parenteral, disminuan la PA en modelos animales y en pacientes
hipertensos; uno de estos frmacos, el CGP29287, fue el primer IDR que
por va oral produca una reduccin mantenida de la PA

A finales de los aos ochenta se desarrollaron nuevos IDR con estructura

peptdica: enalkiren, CGP38560A, remikiren, zankiren, ciprokiren
y
ditekiren. Sin embargo, ninguno de ellos lleg a comercializarse, ya que
presentaban un marcado efecto de primer paso heptico y una pobre
biodisponibilidad oral (< 2%), semividas cortas, pobre actividad
antihipertensiva (remikiren no reduca la PA en hipertensos) y sntesis
muy costosa.

Finalmente, haber identificado mediante cristalografa de rayos X la

estructura del sitio activo de la renina y las nuevas tcnicas de
modelado molecular han permitido disear una nueva familia de IDR no
peptdicos y de bajo peso molecular que han superado todos estos
inconvenientes, de los que el aliskiren es el primer representante 5. En la
actualidad se encuentran en desarrollo clnico nuevos IDR, desarrollados
por Acte-lion-Merck & Co., Pfizer, GlaxoSmithKline y Speedel . Los
frmacos SPP676 y SPD1148 se encuentran en fase I y el SPP 635, en

fase IIa. En voluntarios sanos, el SSP635 presenta una biodisponibilidad

de hasta un 30% y una semivida de casi 24 h y un amplio volumen de
distribucin que podran traducirse en una mayor proteccin de rganos
diana.

DIFERENCIAS ENTRE IDR Y OTROS BLOQUEADORES DEL SRA

Los IDR inhiben la renina, el paso limitante de la sntesis de
angiotensinas, y disminuyen la concentracin plasmtica y tisular de A-I
y A-II . Al igual que sucede con IECA y ARA-II, los IDR aumentan la
concentracin renal y circulante de renina.

Los IDR producen un mayor aumento de las CRP que los IECA y los ARA-II
para un mismo grado de reduccin de la PA pero, a diferencia de estos
frmacos, aliskiren se une directamente al centro cataltico de la renina
y, por su prolongada semivida (30-40 h), podra inhibir su actividad
enzimtica durante el intervalo entre dosis de 24 h; es decir, que
aliskiren disminuye la ARP y la cantidad circulante y local de A-I y A-II,
por lo que sera de esperar que produjera una mayor inhibicin del SRA
y, quiz, una mayor proteccin de los rganos diana. Sin embargo,
necesitamos confirmar que la administracin crnica de IDR se asocia a
una disminucin mantenida en los valores de AII, tanto circulantes como
tisulares.

ACTIVACIN DE LA PRORRENINA
En condiciones normales, la prorrenina no es catalticamente activa. La
activacin proteoltica y no proteoltica de la prorrenina conduce a la
sntesis de renina activa, capaz de convertir el angiotensingeno en
angiotensina I e interactuar con su receptor.

Durante aos se consider que la prorrenina era el precursor inactivo de

la renina y que su funcin estara relacionada con la generacin de A-II.
Estudios confirman que la prorrenina circulante presenta una baja
actividad intrnseca (< 2-3% de la prorrenina activada) y que la
activacin proteoltica de la prorrenina tendra un pobre papel en la
sntesis de angiotensinas.

Sin embargo, diversos hallazgos indican que la prorrenina tiene un papel

activo.

MECANISMO DE ACCIN DE ALISKIREN

Los IDR se unen directamente al centro cataltico de la renina y/o de la
prorrenina activada e inhiben su capacidad para convertir el
angiotensingeno en A-I. El aliskiren es un inhibidor no peptidico muy
potente y especifico de la renina humana, se une especficamente al
bolsillo S3 del centro cataltico de la renina y produce una potente
(IC50 = 0,7 nmol) y selectiva accin inhibidora de la enzima ; como
consecuencia, bloquea la actividad cataltica de la renina y/o de la
prorrenina activada y la generacin de A-I y A-II. Se ha sealado,
adems, que la unin de aliskiren al bolsillo S3 podra producir un
cambio conformacional que evitara que sta se una al (P)RR y la
posterior activacin del SRA. Sin embargo, desconocemos si otros IDR
tienen este efecto o es especfico de aliskiren.
EVIDENCIAS DE ALISKIREN
En modelos experimentales se ha visto que con dosis bajas y altas de
aliskiren se logra una reduccin de las concentraciones de A-I y A-II. A la
dosis ms alta de aliskiren fue ms efectiva para reducir la presin
sistlica, la hipertrofia cardiaca, y el grosos de la pared ventricular
izquierda. Se dice que tambin reduce el dao orgnico disminuyendo la
albuminuria.
Inicialmente en estudios se reportaron resultados de eficacia y seguridad
de distintos estudios clnicos en pacientes con hipertensin arterial
esencial leve y moderada tratados en monoterapia con aliskiren 75 a
600 mg/da en comparacin con placebo y con otros antihipertensivos.

Del mismo modo se reportaron resultados de algunos estudios de

combinacin de aliskiren con hidroclorotiazida, ramipril y amlodipino, a
corto y a largo plazo.
Anteriormente se haba descrito que la combinacin de aliskiren con
otros antihipertensivos aumenta su eficacia sin incrementar los efectos
adversos e incluso puede reducir la tos inducida por los inhibidores de la
enzima de conversin de angiotensina y el edema maleolar relacionado
con el uso de antagonistas del calcio. Se esperaba un papel potencial
teraputico del aliskiren, como alternativa a cualquier monoterapia o
combinado con otros antihipertensivos, para abrir una nueva
expectativa para el tratamiento y el control de la hipertensin arterial,
as como para una ms eficiente proteccin orgnica.
Sin embargo recientemente el Aliskiren, ha sido objeto recientemente
de una alerta de seguridad, basndose en la interrupcin del ensayo
clnico ALTITUDE, cuyo objetivo fue evaluar la reduccin de la
morbimortalidad cardiovascular y renal de la combinacin en diabticos
tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares y renales. Pero
anteriormente, ya se haba publicado un metanlisis para determinar si
el uso combinado de aliskiren e IECAs o ARA-II se asociaba a un riesgo
aumentado de hiperpotasemia e insuficiencia renal.
Para ello, los autores recogieron datos de 10 ensayos clnicos
(incluyendo un total de 4.814 pacientes) en los que se ofrecan
resultados sobre los niveles de potasio y funcin renal de pacientes
hipertensos tratados con aliskiren, IECAs o ARA-II o una combinacin de
estos. Los resultados mostraron que el riesgo de hiperpotasemia fue
mayor en pacientes que tomaban la combinacin de aliskiren e IECAs o
ARA-II que en aquellos que tomaban IECAs o ARA-II en monoterapia.
Los autores concluyen que la combinacin de aliskiren e IECAs o ARA-II
aumenta un 50% el riesgo de hiperpotasemia comparado con IECAs o
ARA-II en monoterapia y un 70% comparado con aliskiren como nico
frmaco.
Los datos analizados muestran un riesgo incrementado de hipotensin,
sncope, ictus, hiperpotasemia y alteraciones de la funcin renal
incluyendo insuficiencia renal, cuando aliskiren se utiliza en combinacin
con IECA o ARAII, especialmente en pacientes diabticos o con alteracin
de la funcin renal. No se puede excluir este riesgo para otros pacientes.

Como consecuencia, se han introducido nuevas restricciones de uso de

aliskireno: El uso de aliskireno en combinacin con IECA o ARAII est
contraindicado en pacientes diabticos y en aquellos con insuficiencia
renal moderada o grave; para los dems pacientes, no se recomienda su
uso en combinacin con IECA o ARAII.
Se ha finalizado anticipadamente el estudio ALTITUDE debido al
incremento de efectos adversos en el grupo tratado con aliskiren
respecto al grupo placebo.
El estudio ALTITUDE tena previsto finalizar tras cuatro aos de
seguimiento en 2012. Su objetivo era evaluar en aproximadamente
8.600 diabticos tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares y
renales, si aadir aliskiren 300 mg/dia al tratamiento convencional con
IECA o con ARA 2 reduce la morbimortalidad cardiovascular y renal.
La nota emitida por Novartis seala que en el brazo del estudio en el que
se aadi aliskiren al tratamiento convencional, tras 18-24 meses, hubo
un incremento en la incidencia de ictus no fatal, complicaciones renales,
hiperpotasemia e hipotensin.
El comit de seguimiento de datos independiente que supervisa el
ensayo concluy que era poco probable que los pacientes se
beneficiaran de este tratamiento que se aadi a la terapia estndar con
IECA o ARA 2 con el fin producir un bloqueo dual en el sistema renina
angiotensina aldosterona (SRAA). A pesar de que otros estudios como el
VALIANT y ONTARGET ya han fracasado en mostrar beneficios con el
bloqueo dual del SRAA con IECA y ARA 2, se esperaba hallarlos con un
inhibidor directo de la renina.
Adems en la literatura se han notificado de varios casos de
angioedema en pacientes tratados con aliskiren (Rasilez); un efecto
adverso grave, aunque raro. La agencia europea decide adems
contraindicarlo en pacientes que hayan experimentado anteriormente
angioedema con cualquier medicamento que contenga este principio
activo y recomienda interrumpir el tratamiento si se produce este
acontecimiento adverso.
FARMACOLOGA DEL ALISKIREN

El aliskiren es un antagonista competitivo del angiotensingeno en la

renina, ya que ocupa el sitio activo de la enzima e imposibilita que lo
haga el angiotensingeno.

FARMACOCINETICA
Al administrarlo por va oral a varones sanos normotensos se absorbe
rpidamente y alcanza la concentracin plasmtica mxima (C mx) entre
2 y 4 h. La concentracin plasmtica estable al sptimo da.
La biodisponibilidad por va oral es del 1,5 al 2,6% y est unido a
protenas plasmticas en un 49,5%.

La vida media de eliminacin es de 40 h y el volumen aparente de

distribucin es de 135 l(amplio). Estos dos valores justifican la
administracin nica cada 24 h.

La mayor parte de la eliminacin es por va fecal.

La adiministracion junto con furosemida pueden disminuir los niveles de

esta ltima. Irbesartn puede disminuir la C mx de aliskiren y
atorvastatina y ketoconazol aumentarla, No se conocen interacciones
clnicamente relevantes de aliskiren con otros medicamentos utilizados
en pacientes con enfermedad cardiovascular.
FARMACODINAMIA
La administracin de aliskiren en personas sanas produce una reduccin,
dependiente de la dosis, de la ARP y las concentraciones de A-I, A-II y
aldosterona. Paralelamente se produce un incremento de la
renina(siendo mayor en comparacin con algunos IECA.
En sujetos normotensos no reduce de forma significativa la presin
arterial ni la frecuencia cardiaca.

Ensayos clnicos en pacientes hipertensos han demostrado que la

eficacia de aliskiren es comparable con la de algunos ARA-II, con un
perfil de seguridad semejante al del placebo.

IMPORTANCIA DE LAS MODIFICACIONES DE LA ACTIVIDAD DE

RENINA PLASMTICA
La valoracin de la actividad de la renina plasmtica (ARP) se define
como la capacidad de la renina activa circulante para transformar
angiotensingeno en angiotensina I y que se encuentra aumentada en
los pacientes tratados con IECA o ARA-II.

La determinacin de la ARP es el mejor marcador de que se interrumpe

el SRA. Los IDR, a diferencia de lo que ocurre con los IECA o los ARA-II,
inhiben la accin cataltica de esas nuevas molculas de renina, lo que
da lugar a una inhibicin completa del SRA(a diferencia de otros
inhibidores del SRA), por ello, aunque la administracin de aliskiren da
lugar a un incremento de la secrecin de renina, la ARP est disminuida
y, por tanto, el sistema desactivado.

El incremento de ARP (IECA, ARAII) se ha asociado a una mayor

incidencia de IAM y prdida de la funcin renal,
Los IDR disminuyen la ARP por lo que puede presentar ventaja sobre
otros inhibidores del SRA en cuanto a reduccin de la morbilidad
cardiovascular.. Aunque estudios en animales y los primeros resultados
en ensayos clnicos apuntan en este sentido, hace falta demostrarse en
ensayos clnicos comparativos de larga duracin.

El efecto del aliskiren en la ARP se produce tambin cuando se

administra con otros antihipetensivos que la elevan en monoterapia,
como hidroclorotiazida, ramipril o valsartn.

VENTAJAS DE LOS IDR

Los IDR podran representar una estrategia teraputica superior a la de
otros frmacos que inhiben el SRA, ya que inhibiran no slo las acciones
mediadas por la sntesis de A-II, sino tambin las acciones directas de
prorrenina y renina a travs de la estimulacin del (P)RR . Por lo tanto,
ofrecen la posibilidad de demostrar si un bloqueo ms completo del SRA
se traducira en una mayor proteccin de rganos diana que los IECA y/o
los ARA-II, independientemente de la reduccin de la PA producida.

En ensayos clnicos controlados, aliskiren ha demostrado ser un frmaco

antihipertensivo tan efectivo en monoterapia como los IECA y los ARA-II.
Sin embargo, la combinacin de aliskiren y valsartn, a las mximas
dosis recomendadas (300/320 mg/da) produca una disminucin de la
PA superior a la observada con dosis mximas de cada frmaco en
monoterapia , algo que no sucede cuando se combina un IECA y un ARAII. Adems, mientras que valsartn aumenta la AR , aliskiren la reduce y
esta reduccin persiste con la combinacin. Si este aumento de la ARP
limita la eficacia de IECA y ARAII, sera razonable proponer que la
combinacin de un IDR y un ARA-II producira una inhibicin ms
completa del SRA, que podra traducirse en una mayor proteccin
orgnica que la producida por un IECA o un ARA-II en monoterapia.

Desde un punto de vista terico, los IDR podran ser particularmente

efectivos en pacientes hipertensos que responden a otros inhibidores del
SRA (IECA y/o ARA-II), en los que no toleran los IECA y en pacientes
jvenes y de raza blanca, que presentan, en general, niveles ms altos
de ARP que los ancianos y afroamericanos. Tambin representan una
nueva alternativa teraputica que podra asociarse a otros
antihipertensivos para conseguir un control ms adecuado de las cifras
de PA y, en particular, con los antihipertensivos (tales como tiacidas,
antagonistas del calcio, IECA y ARA-II) que producen un aumento de la
ARP. Igualmente, los IDR seran particularmente eficaces en pacientes en
los que aumenta la generacin de A-II en el rin por vas dependientes
o no de la ECA (p. ej., diabticos, afroamericanos sometidos a una dieta
rica en sal) y en las situaciones en que el bloqueo del SRA se ha
mostrado efectivo, como la insuficiencia cardiaca y la nefropata
diabtica.

En ensayos clnicos controlados, aliskiren es un frmaco bien tolerado,

que produce una incidencia de reacciones adversas similar a la del
placebo y, dado que no inhibe el metabolismo de la bradicinina, el riesgo
de tos y angioedema debera de ser mnimo. Este perfil de seguridad
representa una clara ventaja frente a los IECA. La incidencia de
hiperpotasemia aumenta en pacientes con diabetes o insuficiencia renal
o cuando se combinan IDR con IECA y/o ARA-II.

LAS CONTROVERSIAS SOBRE LOS IDR

Hay debates suscitados tras la aparicin de los IDR, que hacen
referencia a su papel en el tratamiento de la HTA y su capacidad para
reducir la morbimortalidad cardiovascular y renal.
El primer lugar est el hallazgo de que en monoterapia el aliskiren no
produce, en general, un efecto antihipertensivo superior al de los IECA o
los ARAII.

EFICACIA DE ALISKIREN EN MONOTERAPIA

La eficacia de aliskiren en monoterapia se ha evaluado mediante
estudios de respuesta antihipertensiva a diferentes dosis (estudios dosisrespuesta) y estudios en subgrupos de pacientes distribuidos por edad y
sexo. En relacin con los subgrupos de edad y sexo, se demostr que la
efectividad de aliskiren respecto al descenso de PAS y PAD y al control
de ambos parmetros es similar en pacientes menores y mayores de 65
aos, as como en varones y mujeres, sin diferencias significativas entre
subgrupos y su eficacia es prcticamente similar a los IECA y ARA II.

EFICACIA DE ALISKIREN EN ESTUDIOS COMPARATIVOS Y EN

COMBINACIN
Debido a la necesidad de la terapia combinada en ms del 60% de los
hipertensos para conseguir el control estricto de la presin, los estudios
del efecto antihipertensivo de aliskiren en combinacin con otros tipos
de antihipertensivos son de gran importancia para la prctica clnica
habitual. En un estudio a doble ciego, aleatorizado, Andersen et
al compararon la eficacia antihipertensiva de aliskiren y ramipril en dosis
equipotentes. aliskiren, en monoterapia o en combinacin con HCTZ, en
las mismas condiciones de uso, fue ms efectivo que ramipril en el
control de la PAD y ms an en el control de la PAS.

Con respecto a los inhibidores de los canales de calcio, un estudio

realizado por Drummond et al, en un grupo de sujetos hipertensos,
compar los efectos de aliskiren y amlodipino en monoterapia y su
combinacin. El anlisis de eficacia revel un significativo mayor
descenso de la PAD con la terapia combinada, en comparacin con la
monoterapia con amlodipino 5 mg. No obstante, para la misma eficacia
se observ mayor frecuencia de casos de edema maleolar en los
pacientes que recibieron 10 mg de amlodipino que en los que recibieron
la combinacin de aliskiren 150 y amlodipino 5 mg. Por todo ello los
autores concluyen que la inclusin de aliskiren en la pauta teraputica
es una alternativa bien tolerada frente al aumento de la dosis del
antagonista del calcio en pacientes cuya respuesta a dosis bajas de este
tipo de frmacos no es suficiente.

En un estudio se reporto que el Aliskiren en combinacin con losartn

reduce laalbuminuria independiente de la presin arterial basal en
pacientes con diabetes tipo 2 y nefropata.

EFECTO EN LOS COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA EN LOS

ESTUDIOS CLNICOS
Aliskiren, como inhibidor del sistema renina-angiotensina, y HCTZ
inducen un aumento compensador de la concentracin de renina
plasmtica, en relacin directa con la dosis utilizada de dichos frmacos.
El uso combinado de aliskiren e HCTZ produce, como es de prever, un
aumento sinrgico de las concentraciones de renina plasmtica. Sin
embargo, al evaluar la ARP se observa que el aumento de dicha
actividad se produce nicamente con la monoterapia de HCTZ, pero no
con el tratamiento con aliskiren. Aliskiren neutraliza el aumento de (ARP)
inducido por la hidroclorotiazida (HCTZ) cuando se usa en combinacin.

CONCLUSIONES
Los IDR ofrecen la posibilidad de demostrar si una inhibicin ms
completa del SRA se traduce en una mayor proteccin cardiovascular y
renal.
El reciente conocimiento de la estructura de la renina, la enzima que
limita la activacin del SRA y el hallazgo de que tanto la renina como la
prorrenina interactan sobre un receptor especfico, que activa vas de
sealizacin independientes de la A-II, ha estimulado el desarrollo de
nuevos IDR activos por va oral. El aliskiren representa el primer
miembro de esta nueva familia de frmacos que en ensayos clnicos
controlados presenta una eficacia antihipertensiva similar a la de otros
antihipertensivos y una seguridad similar a la del placebo, contrastada
en ensayos clnicos controlados realizados en pacientes hipertensos. Los
nuevos IDR podran producir un bloqueo ms completo del SRA, ya que
inhibiran no slo las acciones mediadas por la A-II, sino tambin las que

la prorrenina y la renina ejercen a travs de la estimulacin del (P)RR.

Ello debera traducirse en un mayor efecto protector de diversos rganos
diana y una mayor reduccin de la morbimortalidad cardiovascular y
renal. Sin embargo recientemente se ha reportado que la combinacin
de IDR con IECA y ARAII se ha asociado a efectos adversos graves
renales y cardiovasculares por lo no est indicada esta combinacin en
pacientes diabticos. Se debe de administrar con precaucin en caso de
que se realice esta combinacin.
El aliskiren sera til en monoterapia ya que se ha demostrado que tiene
pocos efectos adversos.
Debido a los efectos adversos en combinacin se ha decidido suspender
el estudio ALTITUDE.

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