UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO RUIZ

GALLO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

TRASPLANTE DE
MEDULA OSEA
(TMO)
SEMINARIO N2

Dr. Walter Diaz Silva

GASCO ARTEAGA LESLIE
GONZALES YOVERA JHEAN
GUEVARA COTRINA CRISTIAN
HERRERA CERCADO LUIS
HUAMAN SEMINARIO
YASMINA
LOZANO BURGA YENNY
MS GOLAC CIRO

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INDICE

1. INTRODUCCION
2. TIPOS DE TRASPLANTE Y ORIGEN DE LAS CLULAS
PRECURSORAS
2.1 MEDULA SEA
2.2 CLULAS PROGENITORAS DE LA SANGRE PERIFRICA
2.3 CLULAS DEL CORDN UMBILICAL

3. INDICADORES GENERALES
4. SELECCIN DEL DONANTE Y OBTENCIN Y CONSERVACIN
DEL INJERTO
5. FASES DEL TRASPLANTE
5.1 ACONDICIONAMIENTO
5.2 PRENDIMIENTO: FASE INICIAL Y SEGUNDA FASE

6. COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE

6.1 TOXICIDAD DEBIDO AL ACONDICIONAMIENTO
6.2 ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA HEPTICA
6.3 ENFERMEDADES INFECCIOSAS
6.4 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED: AGUDA Y CRNICA
6.5 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA LEUCEMIA

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Trasplante De
Medula sea
1. INTRODUCCION
Aunque trasplante de mdula sea fue el nombre que se
dio
originalmente a
la
obtencin
y trasplante de
hemocitoblastos, la demostracin reciente de que los
citoblastos pueden obtenerse de sangre perifrica y del cordn
umbilical ha llevado a dar a este mtodo el nombre genrico de
trasplante de clulas hematopoyticas.
Para la recuperacin de la actividad hematopoytica e
inmunolgica
se
administran
clulas
hematopoyticas
pluripotenciales de un donante compatible (Alognico) o del
propio paciente (Autlogo) previamente extradas.
Habitualmente, el procedimiento se lleva a cabo con
alguno de los dos objetivos siguientes:
1) sustituir un sistema linfohematopoytico enfermo pero
benigno por uno de un donante sano, o bien
2) tratar un cncer con dosis de terapia mielosupresora
mucho mayores de lo que sera posible de otra manera. El
trasplante de mdula sea se lleva a cabo cada vez con mayor
frecuencia gracias a su eficacia demostrada en enfermedades
concretas y por la creciente disponibilidad de donantes.

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2. TIPOS DE TRASPLANTE Y ORIGEN DE LAS CLULAS

PRECURSORAS
La procedencia de las SHC (Stem Cel hematopoyticas ) infundidas
separa tres grandes tipos de TMO.En el trasplante de medula sea
autlogo las SHC se obtienen del propio paciente.
En el TMO singnico, el donante es un gemelo univitelino del receptor. En
ambos casos, el injerto es genticamente
idntico al receptor. En
cambio en el TMO alognico, donante y receptor son individuos
genticamente distintos. Las diferencias antignicas entre las clulas
infundidas y los tejidos del receptor explican la aparicin de un conflicto
inmunolgico doble: por una parte, el sistema inmune del receptor tiende
a reconocer como ajenas y destruir las SCH infundidas, provocando un
fracaso de prendimiento.
A su vez, las clulas inmunes procedentes del donante tienden a rechazar
los tejidos del receptor desencadenando la llamada enfermedad injerto
contra husped (EICH).El xito de un TMO alognico supone el
establecimiento de un quimerismo estable, es decir, la coexistencia de
clulas vivas de distinto origen gentico en un mismo individuo.

2.1 MEDULA SEA

La medula sea es extrada en quirfano, bajo anestesia general,
pinchando y aspirando la sangre medular generalmente de las crestas
iliacas posteriores y ocasionalmente tambin del esternn.
Aproximadamente se extraen 1000 cc de medula sea ( un mximo de
20 cc/kg del donante).
Son necesarias al menos 2 x 10 8 clulas/ kg de peso del receptor
para que se produzca el injerto. La medula se mezcla con heparina, se
filtra en quirfano y se transfunde inmediatamente al enfermo. En caso
de incompatibilidad de grupo sanguneo (ABO) entre donante y
receptor
ser necesario someter a la medula a algn tipo de
procesamiento como puede ser retirar los glbulos rojos, en caso de
que en el paciente se detecten altos ttulos de anti A o anti B puede
estar indicada la realizacin de plasmafresis en el paciente.

2.2 CLULAS PROGENITORAS DE LA SANGRE PERIFRICA

Las clulas madre hematopoyticas circulan en la sangre perifrica,
pero en concentraciones muy bajas. Tras la administracin de diversos
factores de crecimiento hematopoyticos, como factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de

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granulocitos macrfagos (GM-CSF) y tambin durante la fase de

recuperacin tras una quimioterapia intensiva, la concentracin de
clulas madre hematopoyticas aumenta considerablemente en la
sangre (se miden segn el nmero de unidades formadoras de colonias
o mediante la expresin del antgeno CD34). Este hecho permite
recoger un nmero suficiente de clulas madre para el trasplante a
partir de la sangre perifrica. Habitualmente, los donantes se tratan
durante cuatro o cinco das con un factor de crecimiento
hematopoytico, tras lo cual se recogen las clulas madre en una o dos
sesiones de afresis de 4h. En el contexto autlogo, el trasplante >2.5
106 clulas CD34/kg de peso, que es un nmero que se recoge
fcilmente en la mayor parte de las circunstancias, da lugar a un
injerto rpido y sostenido en la totalidad de los casos.
Comparadas con la mdula autloga, las clulas madre de
sangre perifrica permiten una recuperacin hematopoytica ms
rpida, de manera que los granulocitos alcanzan hasta 500/l hacia el
da 12 y las plaquetas llegan hasta 20 000/l hacia el da 14. Aunque
esta recuperacin acelerada reduce la morbilidad del trasplante, en
ninguno de los estudios efectuados se ha demostrado una
supervivencia ms prolongada.
Las dudas que se plantearon sobre el uso de clulas madre de
sangre perifrica en el trasplante alognico se debieron a que los
productos de las clulas madre de sangre perifrica contienen un
nmero de clulas T exponencialmente mayor que el contenido en las
recogidas medulares tpicas; en modelos animales, la frecuencia de
GVHD es directamente proporcional al nmero de clulas T
trasplantadas. Sin embargo, en estudios clnicos se ha demostrado que
la utilizacin de las clulas madres de sangre perifrica, movilizadas
mediante factor de crecimiento y procedentes de personas con HLA
idnticos y con una relacin familiar con el receptor permite un injerto
ms rpido sin un aumento de la incidencia de GVHD aguda. La GVHD
crnica puede presentar una mayor incidencia cuando se utilizan las
clulas madre de la sangre perifrica, pero en los estudios clnicos
efectuados hasta el momento este efecto ha quedado ms que
contrarrestado por las disminuciones de las tasas de recidiva y de la
mortalidad independiente de la recidiva; adems, al utilizar las clulas
madre de la sangre perifrica se ha obtenido una mayor supervivencia
global.

2.3 CLULAS DEL CORDN UMBILICAL

Dada la biologa inmadura nica de las clulas madre del cordn
umbilical, estos trasplantes se asocian a menos EICH, de forma que la
exigencia de compatibilidad HLA es menos estricta. Sin embargo, las
clulas madre de la sangre de cordn deben tener una compatibilidad

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parcial con el receptor adems de entre ellas si se administra ms de

una unidad. El pequeo volumen de clulas madre en la sangre de
cordn suele determinar que estos trasplantes no sean adecuados para
los receptores adultos.
La sangre del cordn umbilical contiene una elevada concentracin de
clulas progenitoras hematopoyticas, lo que permite su uso como
fuente de clulas madre para el trasplante. El trasplante de sangre del
cordn procedente de personas relacionadas familiarmente con el
donante se ha estudiado en situaciones en las que la inmediata
necesidad del trasplante impide la espera de aproximadamente nueve
meses que suele ser necesaria para que el recin nacido tenga una
maduracin suficiente que le permita donar tejido medular. En estos
contextos, el uso de sangre del cordn umbilical da lugar a un injerto
ms lento del que se consigue con la mdula, pero con una incidencia
baja de GVHD lo que quiz refleja el escaso nmero de clulas T en la
sangre del cordn umbilical. Ms recientemente, se han organizado
bancos para recoger y almacenar sangre del cordn para su posible
trasplante a personas sin relacin familiar con el donante, a partir de
un material que de otra manera hubiera sido desechado. En un anlisis
de los 562 primeros trasplantes efectuados con clulas madre de
sangre de cordn umbilical a personas sin relacin familiar con los
donantes, realizado en el New York Blood Center, se observ
supervivencia del injerto en aproximadamente 85% de los pacientes,
aunque con una velocidad menor que la observada con la mdula.
Cerca de 23% de los pacientes present GVHD grave. El riesgo de
fracaso del injerto estuvo en relacin con la cantidad de clulas
transfundidas por kilogramo de peso corporal, lo que limita la
aplicacin de un transplante nico de sangre del cordn para el
tratamiento de adolescentes mayores, el bajo contenido celular en la
mayor parte de las muestras de sangre de cordn umbilical ha limitado
este abordaje como fuente de clulas madre para los pacientes
adultos.
Los estudios subsiguientes sugieren que el uso de trasplantes dobles
de sangre del cordn disminuye el riesgo de fracaso del injerto y la
mortalidad temprana, aunque al final slo se acepta uno de los
trasplantes.

3. INDICADORES GENERALES
Se debe plantear la realizacin de un TPH (trasplante de progenitores
hematopoyticos) en tres situaciones fundamentales:
Cuando el paciente tiene una enfermedad de la medula sea que es
curable mediante la sustitucin de esta por otra sana, por ejemplo, la
aplasia medular

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En las enfermedades malignas, como linfoma y mieloma, en las que

la toxicidad medular es un factor limitante para un tratamiento
intensivo
Cuando el paciente tiene una enfermedad de difcil erradicacin con
la quimiorradioterapia convencional y puede ser curable con la
inmunoterapia intrnseca del TPH alognico.
.

Dado que el TPH implica la sustitucin de todas las lneas celulares

hematopoyticas, debe plantearse la prctica de un TPH en las
enfermedades referidas a continuacin:
Neoplasias hematolgicas
Leucemia aguda mieloblstica y linfoblstica, leucemia mieloide crnica
y otros sndromes mieloproliferativos, linfomas, leucemia linftica
crnica y otras enfermedades linfoproliferativas crnicas, mieloma
mltiple y sndromes mielodisplsicos.
Insuficiencia medular
Aplasia medular grave y hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Inmunodeficiencias
Entre ellas cabe incluir el sndrome de Wiskott-Aldrich, la
inmunodeficiencia combinada grave y el sndrome linfoproliferativo
ligado al cromosoma X, entre otros.
Hemopatas congnitas
Talasemia, sndrome de Wiskott-Aldrich y anemia de Fanconi, entre
otras.

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Otras
enfermedades
congnitas que afectan la
mdula sea
Enfermedad
de
Gaucher,
osteopetrosis,
mucopolisacaridosis,
mucolipidosis
y
diversos
trastornos lisosomicos.
Enfermedades
que
requieren un tratamiento
antineoplsico intensivo
Se incluyen la mayora de los
tumores slidos para cuyo
tratamiento deban emplearse
dosis de quimioterapia o
radioterapia mortales por su
efecto mielodepresor si no se
administra
un
rescate
hematopoytico.
Enfermedades
autoinmunes
En el momento actual se est
analizando la utilidad del TPH
en el tratamiento de la
esclerosis
mltiple,
la
esclerosis
sistmica,
la
enfermedad de Crohn, el LES y la AR, entre otras.
El TMO es un procedimiento de alto riesgo, cuya indicacin est sometida
a ciertas indicaciones generales. No se realiza en caso de pacientes en
muy mal estado general, ni en aquellos cuya edad sea superior a los 45
aos (TMO alognico) o 60 aos (autlogo), debido a que los riesgos a
corto y mediano plazo son mayores cuanto mayor es la edad del receptor.
Del mismo modo un equipo de trabajo necesita realizar un mnimo de 20
TMO anuales para garantizar la calidad del procedimiento. La tabla 1 y
figura 3 resumen las principales indicaciones de TMO.
En general, dichas indicaciones pueden agruparse en dos situaciones
tipo:
a. Enfermedades irreversibles de cualquiera de las subpoblaciones
medulares originadas en la mdula sea, incluidas aplasias,
neoplasias, enfermedades genticas del sistema inmunitario o
hematopoytico y enzimopatas generalizadas en cuya expresin

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clnica es decisiva la participacin del sistema mononuclear

fagoctico. Estos procesos en los que se intenta sustituir la poblacin
celular enferma por otra derivada de un sujeto sano, son indicaciones
preferentes y a veces exclusivas del TMO alognico. Slo cuando la
enfermedad no es gentica se puede aplicar un TMO singnico.
b. En ciertas neoplasias, el TMO puede plantearse con el fin de
reconstruir la hematopoyesis. Se trata de situaciones en las que la
toxicidad medular de un tratamiento impide su aplicacin. En estos
casos, la aplasia medular puede superarse mediante un TMO
autlogo, infundiendo al paciente SCH extradas antes de aplicar el
tratamiento mieloablativo.
Cuando el TMO no es la nica opcin teraputica disponible, es
obligado confrontar sus riesgos y eficacia con los de las restantes
alternativas. Adems, debe valorarse el momento ptimo para su
realizacin. Se ha comprobado que la probabilidad de curacin de una
neoplasia depende de su sensibilidad a la quimioterapia y de la masa
tumoral en el momento del trasplante. Consecuentemente, el TMO es
ms eficaz cuando se emplea tempranamente en paciente en
remisin completa. Inversamente, sus resultados en casos de
enfermedad avanzada y resistente a quimioterapia son malos.

4. SELECCIN
DEL
DONANTE
CONSERVACIN DEL INJERTO

OBTENCIN

SELECCIN DEL DONANTE

Los riesgos de la donacin medular son muy limitados: la mortalidad es
prcticamente nula y la tasa de complicaciones de 0,27%. No obstante,
el procedimiento implica una anestesia general o raqudea cuyos riesgos
potenciales no pueden ignorarse. Personas con buen estado general que
asumen voluntariamente tales riesgos son aceptables como donantes.
En su seleccin se intenta minimizar el peligro de transmisin al
receptor de patologa por productos hemticos y de conflicto
inmunolgico. Este ltimo depende de las diferencias donante receptor
en los antgenos de histocompatibilidad y de la posible sensibilizacin
previa del donante por transfusiones o embarazos.
El TMO alognico se practica habitualmente entre hermanos con
identidad para los antgenos HLA-A,-B (clase I) y D (clase II), cuya
importancia para el TMO est plenamente comprobado. La identidad
para estos antgenos entre dos hermanos hace muy probable la
identidad para todo el sistema HLA. En efecto el complejo gentico HLA
se hereda se hereda como un carcter nico y su tasa de recombinacin
es inferior al 2%, de modo que puede decirse que cada individuo hereda
un haplotipo paterno y otro materno, y la probabilidad de que dos

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hermanos sean idnticos es del 25%. En la prctica, aproximadamente

una tercera parte de los candidatos a TMO tienen un hermano idntico,
en estos casos, subsisten diferencias en los antgenos menores de
histocompatibilidad que explican la aparicin de complicaciones
inmunolgicas: a pesar de la adopcin de medidas dirigidas a prevenir
ambos fenmenos, un 2% de los pacientes presentan fracaso de
prendimiento y un 50% manifiestan signos de EICH.
Si un paciente no tiene un donante idntico, puede utilizarse un donante
familiar parcialmente compatible. En estas situaciones, existe identidad
genotpica donante-receptor en un haplotipo HLA y un grado variable
de coincidencia fenotpica en el otro (debido a la recombinacin
gentica, coincidencia entre los padres u homocigosidad en uno o ms
loci). En una pequea proporcin de casos, la coincidencia puede ser
completa. Alrededor del 10% de los enfermos candidatos a TMO tienen
un familiar con disparidad en uno solo de los loci HLA investigados. La
incidencia del fracaso del injerto en TMO con disparidad en uno o cero
locus es significativamente superior a la del TMO convencional. La
incidencia de EICH moderada o severa (grado II-IV)en trasplante con
disparidad cero parece similar a la observada entre hermanos HLA
idnticos (30%-40%).la disparidad en dos locus dobla la frecuencia de
esta complicacin (73%). Pese a ello la supervivencia de pacientes con
leucemia aguda trasplantados en primera remisin completa con
donantes incompatibles en un solo locus HLA, no difiere
significativamente de la de pacientes similares que reciben un injerto
genotpicamente idntico. El riesgo inmunolgico y la mortalidad
temprana son mayores en casos con disparidad en dos o tres loci HLA,
una forma de TMO que por ahora slo cabe considerar en casos muy
seleccionados.
Otra alternativa practicable en ausencia de un donante familiar idntico,
es la bsqueda de un donante no emparentado fenotpicamente idntico
al receptor. Debido al elevado polimorfismo de los genes HLA, dicha
bsqueda exige consultar bancos de datos que contienen el fenotipo de
miles de donantes potenciales. La experiencia acumulada en este tipo
de trasplantes es incipiente; su mxima aplicacin se encuentra en
procesos en los que el TMO autlogo no es practicable y se dispone del
tiempo necesario para la bsqueda de donante, como la leucemia
mieloide crnica o las mielodisplasias. Los primeros datos de
supervivencia son prometedores, a pesar de que la incidencia de EICH e
infecciones es alta.

OBTENCIN DEL INJERTO Y CONSERVACIN DEL INJERTO

La extraccin se realiza en el quirfano, bajo anestesia general o
raqudea, mediante mltiples aspiraciones medulares, preferentemente
en las crestas ilacas, hasta obtener una cantidad mnima de 2 x 10 4

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clulas medulares nucleadas por kilo de peso del receptor (unos 600 a
900 mL para paciente adulto). El aspirado medular puede conservarse a
4C 10C si se emplea en los tres das siguientes; en otro caso debe
criopreservarse. Las clulas hematopoyticas pueden tambin obtenerse
de sangre perifrica, con o sin estimulacin previa de salida de SCH a la
circulacin mediante citostticos y/o factores de crecimiento (GM-CSF).
Este procedimiento se realiza sobre todo en el TMO autlogo con
probable contaminacin medular por clulas malignas.
Tres maniobras de manipulacin exvivo del injerto merecen ser
mencionadas. La primera, aplicable al TMO alognico, consiste en
eliminar del aspirado las clulas T maduras del donante que inician la
reaccin injerto contra husped. Esta maniobra minimiza la frecuencia y
severidad de EICH, pero se acompaa de una mayor frecuencia de
fracasos de prendimiento y, en el caso de las leucemias, aumenta la tasa
de recadas. La segunda forma de tratamiento exvivo se aplica en TMO
autlogo, para intentar erradicar la posible contaminacin medular con
clulas malignas mediante anticuerpos monoclonales o citostticos. Los
datos disponibles indican que esta maniobra consigue una reduccin
modesta de la tasa de recadas. La tercera posibilidad empieza a ser algo
ms que una promesa: consiste en transfectar material gentico a SCH
autlogas antes de reinfundirlas al paciente (terapia gnica). Esta
metodologa modifica radicalmente el alcance actual del TMO autlogo.

5. FASES DEL TRASPLANTE:

5.1 ACONDICIONAMIENTO:
Cmo ya se ha dicho, el rgimen de acondicionamiento utilizado en el
trasplante alognico tiene dos misiones fundamentales:
a.- Erradicacin de la enfermedad maligna residual (leucemia) o de
una poblacin celular anormal. Por ejemplo talasemia.
b.- Supresin del sistema inmune del husped permitiendo el injerto
de las clulas del donante.
Se han utilizado distintos regmenes sin poder todava asegurar la
superioridad de uno sobre otro. En la aplasia medular en la que el fin
del rgimen de acondicionamiento es nicamente inmunosuprimir al
husped para evitar el rechazo, se utiliza generalmente ciclofosfamida
sola (200mg/kg de peso)
o asociada a bajas dosis de RTCT o
radioterapia ganglionar total. ltimamente es frecuente la utilizacin
de globulina antimicoctica (ATG) asociada a la ciclofosfamida. En los
pacientes con leucemias agudas y leucemia mieloide crnica, el
rgimen estndar ha sido durante aos la ciclofosfamida (200mg/kg) +
RTCT. En la actualidad, sin embargo, se utiliza tambin con frecuencia
la ciclofosfamida asociada a Busulfan (16 mg /kg).

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5.2 PRENDIMIENTO:

Tanto las SCH en condiciones fisiolgicas como las clulas que anidan
en la mdula sea del receptor y reconstruyen la hemopoyesis despus
de un TMO constituyen un espectro continuo de precursores
hemopoyticos inmaduros cuya tasa proliferativa aumenta al tiempo
que reducen sus opciones diferenciativas y disminuyen su potencial
autorrenovador y su capacidad para reconstruir la hemopoyesis a largo
plazo. En roedores, la reconstitucin hemopoytica inmediata post-TMO
resulta de la actividad de numerosas SCH, pertenecientes a una
poblacin celular de tasa proliferativa relativamente elevada. Unos
meses ms tarde, esta poblacin es reemplazada por otras SCH, en
nmero reducido y proporcional al nmero de clulas trasplantadas. La
actividad de esta segunda poblacin de SCH es mucho ms estable y
puede prolongarse durante toda la vida del animal.

Fase Inicial
Durante las 2 a 6
semanas necesarias para la reconstitucin
hemopoytica, el paciente permanece severamente pancitopnico y
profundamente inmunosuprimido. La ruptura de barreras defensivas
(catter intravascular permanente. Lesiones orales e intestinales
secundarias al tratamiento de acondicionamiento) contribuye a un
estado defensivo muy precario, en el que son frecuentes las
infecciones bacterianas (Staphylococcus epdermidis, bacilos entricos
gramnegativos) y micoticas (Candida, Aspergillus). En sujetos
seropositivos es muy frecuente la reactivacin de Herpes simplex. La
trombopenia puede conducir a hemorragias pulmonares o cerebrales
mortales. El paciente soporta adems la toxicidad extramedular
inmediata del tratamiento mieloablativo.

ACONDICIONAMIE
TOXICIDAD
TOXICIDAD
INMUNOHEMATOPOYET
EXTRAMEDU
NTO
INFUSION DE MEDULA OSEA
PERIODO DE
PANCITOPENIA
Infeccin Por
Neutropenia

Reactivacin
Vrica

PRENDIMIENTO

EICH AGUDA
Neumonit
is

Interstici
al

EICH
CRONICA

CISTITIS HEMORRAGICA
(Ciclofosfamida) CARDIOMEGALIA,
CONVULSIONES (Bisulfato),
NEFROPATIA (antimicrobianos,
ciclosporina), HIPERTENSIN
(ciclosporina) HEPATOPATIA
(ciclosporina, metrotexato),

GRAMPOSITIVOS
GRAMNEGATIVOS CANDIDA,
ASPERGILLUS, HERPES SIMPLE,
HEMORRAGIAS
CUTANEA, HEPATICA,
INTESTINAL, PERDIDA DE
PRENDIMIENTO, INFECCION:
BACTERIANA Y HONGOS, P.
CARINNI, CMV, EBV,
NEUMONITIS INTERSTISIAL

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Injerto
contra
leucemia

LOCALIZADA O EXTENSA,
TROMBOPENIA, INFECCIONES,
HERPES ZOSTER, BACT.
GRAMPOSITIVAS

RECAID
A

El paciente debe permanecer hospitalizado en condiciones de

aislamiento inverso. Recibe medicacin antibacteriana y antifngica
por va oral (comnmente cotrimoxazol o una quinolona, ms
nistatina). Los individuos seropositivos para Herpes simplex son
tratados con aciclovir. En receptores de mdula alognica debe
prevenirse la EICH con metotrexato y ciclosporina. La aparicin de
fiebre obliga a una rpida y cuidadosa investigacin clnica y
bacteriolgica y al empleo temprano de antibioterapia emprica de
amplio espectro (usualmente, una penicilina activa frente a
Pseudotnonas o una cefalosporina de tercera generacin, asociadas a
un aminoglucsido). La persistencia de la fiebre en ausencia de un
agente bacteriano identificado obliga frecuentemente al empleo
emprico de anfotericina B. El soporte hematerpico es esencial en esta
fase del TMO. Deben emplearse concentrados de hemates para
impedir que el hematocrito baje de 25% y concentrados de plaquetas
para intentar mantener un mnimo de 20 x 109 plaquetas/l. Los
pacientes politransfundidos pueden ser refractarios a concentrados de
plaquetas de donantes no seleccionados. Una medida sencilla capaz de
reducir la incidencia de aloinmunizaciones es la desleucotizacin de
hemoderivados en pacientes candidatos a TMO. Los concentrados
celulares deben ser radiados antes de su infusin para evitar la
trasfusin de linfocitos viables.

Fracaso de prendimiento
La frecuencia de esta complicacin depende del grado de disparidad
antignica entre donante y receptor, de la intensidad del tratamiento de
preparacin y de la cantidad de clulas medulares infundidas. Es ms
frecuente en los TMO por apiasia medular y cuando la infusin medular
ha sido depurada de clulas T.
El tratamiento de un fracaso de prendimiento es difcil. Si existen datos
indicativos de prendimiento medular puede intentarse un tratamiento
con factores estimulantes hemopoyticos (GM-CSF) y una segunda
infusin de clulas hemopoyticas del donante. Si no hay ninguna
evidencia de hemopoyesis derivada del donante, esta segunda infusin

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Segunda fase:

En los primeros tres a seis meses despus del TMO el paciente

permanece profundamente inmunosuprimido. El deterioro afecta
principalmente a las clulas T inductoras (helper), pero la respuesta
humoral a antgenos tambin est deteriorada en la mayora de los casos.
El proceso de reconstitucin inmune tarda de uno a dos aos en
completarse en receptores sanos de injertos no manipulados. Este plazo
es mayor en el TMO alognico deplecionado de clulas T y en casos con
EICH. Es, en cambio, ms corto en receptores de injertos singenicos y
autologos.
El deterioro defensivo en los primeros meses post-TMO provoca una
elevada incidencia de infecciones vricas y por Pneumocysth carinii. El
agente infeccioso ms importante en esta fase del TMO es sin duda el
citomegalovirus (CMV), que se reactiva en un 70% a 80% de los pacientes
seropositivos antes del TMO, determina sntomas en un 40% y contribuye
decisivamente a la muerte en un 15% a 20% de los casos. Produce un
amplio espectro de cuadros clnicos que incluye sndrome febril
autolimitado, gastroenteritis, hepatitis, prdida tarda del injerto y
neumonitis. La infeccin por CMV puede prevenirse en pacientes
seronegativos, evitando transfundir productos hemticos procedentes de
sujetos seropositivos. Informes preliminares sugieren que una
quimioprofilaxis con ganciclovir es efectiva en pacientes seropisitivos.
La neumonitis intersticial es un cuadro clinicoradiolgico de elevada
mortalidad, ms frecuente en TMO alogenico, acondicionado con
radioterapia, y/o asociado a EICH aguda. La mayora de los casos se
deben a CMV. Con menos frecuencia se detectan Pneumocystis ccrinii o
adenovirus, y en una tercera parte de los casos no se identifica ningn
agente infeccioso asociado. La infeccin por P. carinii se previene
sistemticamente en pacientes trasplantados administrando cotrimoxazol
durante tres a seis meses. La neumonitis por CMV se trata actualmente
con ganciclovir y globulina anti-CMV. A pesar de algunos informes
favorables, la mortalidad sigue siendo muy elevada, al menos en
pacientes que requieren ventilacin mecnica.
Junto a la neumonitis intersticial y frecuentemente asociada a ella, la
enfermedad injerto contra husped es la complicacin ms importante en
la segunda fase del TMO. Aparece habitualmente entre los 20 y los 60
das siguientes a la infusin medular, como una combinacin de
dermatitis, hepatitis, enteritis, deterioro general y acentuacin, del
defecto inmune. Una escala de severidad clnica basada en la gravedad
de la afeccin cutnea, el grado de hiperbilirrubinemia y la cuanta de la
diarrea, permite clasificar la enfermedad desde el punto de vista
pronstico. La patogenia de la EICH slo se conoce parcialmente. No hay
duda de que los linfocitos T maduros del donante que contaminan la
infusin medular participan en la iniciacin de esta reaccin inmune.
Diversas subpoblaciones celulares intervienen en su ejecucin (fig. 5).
Cuadros clnicos similares a la EICH aguda leve y moderada se han

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descrito en trasplantes medulares humanos singnicos y autlogos. En su

patogenia intervienen fenmenos autorreactivos. El empleo combinado
de metotrexato y ciclosporina A en los primeros tres a seis meses
despus del TMO reduce la frecuencia de la EICH a un 20% a 35% de los
pacientes sometidos a TMO alognico compatible. En pacientes con
leucemia aguda mieloblstica, sta medida se acompaa de un aumento
de recadas. Como hemos sealado, la eliminacin de clulas T de la
infusin medular es muy efectiva para reducir la frecuencia y severidad
de la EICH, pero incrementa la tasa de fracasos de prendimiento y la de
recidivas leucmicas.
La EICH establecida se trata habitualmente con prednisona. Resultados
similares pueden obtenerse empleando globulina antitimocito (GAT) o
ciclosporina A Los, casos resistentes a prednisona tienen muy mal
pronstico.

6. COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE

6.1 TOXICIDAD DEBIDO AL ACONDICIONAMIENTO
Los efectos secundarios agudos incluyen: nuseas, vmitos, diarrea,
alopecia y mucositis que puede ser severa, requiriendo nutricin
parenteral y analgesia con mrficos. Otra complicacin aguda es la
cistitis hemorrgica asociada a las altas dosis de ciclofosfamida; la
hidratacin intensa (3l/m2) y el uso profilctico de mesna previene su
aparicion. Son tambin complicaciones agudas, aunque raras, la
cardiomiopata por ciclofosfamida y el fracaso renal agudo. El
busulfn puede producir convulsiones, que se previenen con el uso
profilctico de difenilhidantona.

6.2 ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA HEPTICA :

Es una complicacin aguda del trasplante con una incidencia global
entre 20-25%, aunque algunas series publican un 40%. La
enfermedad venooclusiva heptica (EVO) est causada por la
obstruccin de los sinusoides debido al dao en la zona 3 del lobulillo
heptico con dao endotelial, trombosis sinusoidal, necrosis de los
hepatocitos circulante y fibrosis, siendo el resultado final una
inversin del fluido del espacio intravascular al extravascular,
resultando en una triada caracterstica: INCREMENTO DE PESO
(aparece en el 90% de los casos), generalmente entre los das +6 y
+8 posTAMO, HEPATOMEGALIA DOLOROSA (50%-75%de los casos,
das +10 a +15, e ICTERICIA (90% de los casos) que suele aparecer
tambin en el mismo momento. Adems suele haber ascitis (50%80%) y trombopenia refractaria. Generalmente, el primer signo
aparece entre el da -3 a +10, aunque se han descrito casos despus

15

del da +30 posTAMO. Los factores predisponentes son muchos:

acondicionamiento con busulfn + ciclofosfamida, RTCT(>13Gy),
aumento de transaminasas antes del trasplante, disparidad HLA o
trasplantes no emparentados, utilizacin de vancomicina, Aciclovir o
anfotericina B antes del trasplante. En cuanto al pronstico, el 75% de
los
pacientes
se
recuperarn
mediante
control
estricto
hidroelectroltico. El 25% presentarn fallo hepatorrenal siendo la
mortalidad elevada. El uso profilctico de bajas dosis de heparina o la
terapia con activador tisular de plasmingeno (TPA) parecen ser de
utilidad en la EVO.

6.3 ENFERMEDADES INFECCIOSAS

La suceptibilidad a infecciones ha sido uno de los mayores problemas
en el manejo de los pacientes sometidos a trasplante alognico y as,
la mayora de las muertes secundarias al trasplante se han atribuido a
las infecciones, a la EICH o a ambas. La vulnerabilidad del husped a
las infecciones vara dependiendo del periodo postrasplante,
pudindose hablar de unos agentes infecciosos deferentes en cada
momento.

Periodo Precoz: Es el que sigue a la infusin de la mdula, en el que la

causa de las infecciones es, por una parte la granulopenia por lo que
aparecern infecciones bacterianas y fngicas y por otra, el dao a la
mucosa por el rgimen de acondicionamiento lo que favorecer la
reactivacin de infecciones por virus herpes tipo I, que ocurre
aproximadamente en el 70% de los pacientes seropositivos. Las
bacterias gramnegativas y grampositivas pueden causar, entre otras,
sepsis, neumona, orofaringitis, infecciones perianales y perirrectales,
sinusitis e infecciones cutneas.

15

Las medidas preventivas de las infecciones durante este perodo deben

encaminarse a la eliminacin de los grmenes endgenos y a evitar la
adquisicin de grmenes exgenos. Las ms importantes son el lavado
de manos, la higiene oral, las dietas con bajo contenido bacteriano y la
descontaminacin intestinal selectiva (con preservacin de la flora
anaerobia), mediante la administracin de antibiticos por va oral
(habitualmente una quinolona), a la que suele asociarse un antifngico,
habitualmente fluconazol, si bien los nuevos azoles permiten ampliar la
profilaxis a los hongos filamentosos. En pacientes seropositivos para el
VHS, el empleo profilctico de aciclovir ha reducido notablemente las
reactivaciones de este agente.
Las complicaciones infecciosas observadas en este perodo son
prcticamente idnticas en el TPH autognico y alognico. Sin
embargo, en el primero dichas complicaciones dejan de existir casi por
completo una vez superada la neutropenia.

Periodo intermedio: A pesar de alcanzar un nmero apropiado de

granulocitos, el paciente durante unos meses, y dependiendo de los
carios factores, pasarn por un periodo de deficiencia inmune celular
que se agravar si el paciente ha desarrollado EICH. Esto condicionar
a la aparicin de infecciones por citomegalovirus, en esta fase, y para
los pacientes portadores se catteres centrales, sern frecuentes las
infecciones por grmenes de la piel, generalmente grampositivos.
Periodo tardo: La inmunidad se ir recuperando gradualmente, aunque
ser ms lenta si el paciente presenta EICH crnica. Esta fase, Se
caracteriza por infecciones secundarias a bacterias encapsuladas
(Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), Aspergillus,
Pneumocystis jiroveci y virus de la varicela zster, sobre todo si el
paciente est en tratamiento inmunosupresor. Por ello se recomienda
la inmunizacin activa con vacunas de todos los pacientes a partir de
los 6-12 meses del TPH.
En general, la inmunidad se haba recuperado al final del primer ao
postrasplante.

15

6.4 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED: AGUDA Y CRNICA

El fenmeno inmunolgico denominado enfermedad injerto contra
husped fue primero descrito en ratones a los que se les haba
infundido clulas alognicas de mdula o bazo tras irradiacin corporal
total: los ratones se recuperaban de la aplasia pero fallecan de una
enfermedad
secundaria,
un
sndrome
que
consista
en
inmunodeficiencia primaria, diarrea, prdida de peso, cambios en la
piel y anomalas en la funcin heptica: a este sndrome se le llam
posteriormente EICH. Estas primeras observaciones llevaron a
Billingham en 1966 a establecer los requisitos necesarios para que la
EICH se desarrollara:

15

El injerto debe contener clulas inmunolgicas competentes

El husped debe expresar antgenos tisulares no expresados por el
donante
El husped debe ser incapaz de desarrollar una respuesta eficaz
para eliminar las clulas trasplantadas
.

Los estudios posteriores han aumentado nuestro conocimiento sobre los

mecanismos que desencadenan la EICH y as, sabemos que las clulas
inmunocompetentes responsables de desencadenar la misma son
linfocitos T y que el nmero de stos se correlaciona con su severidad.
Los Ags del sistema HLA son estmulos potentes para la activacin T
alognica y las diferencias entre donante y receptor representan el factor
de riesgo ms importante para el desarrollo de la EICH, pero otros
antgenos distintos de los de histocompatibilidad pueden tambin ser
reconocidos como extraos. De hecho, stos parecen ser los responsables
de inducir EICH en trasplantes HLA idnticos. Por ltimo, hoy son bien
conocidas las relaciones similares a las aparecidas en la EICH en
trasplantes con donante genticamente idnticos o incluso con la infusin
de mdula autloga. En stos casos, el segundo postulado de Billingham
no existe y uno de los mecanismos responsables de la EICH sera el
reconocimiento inapropiado de Ags propios, es decir, un mecanismo de
base autoinmune.
Por ltimo, comentar que la infusin de clulas T
a sujetos
inmunocompetentes, se sigue en la mayora de las situaciones de la
destruccin de las mismas por el sistema inmune del husped y as,
como ya hemos dicho, es necesaria la inmunosupresin en el receptor
para que aparezca la EICH; ste es el hecho constante en el trasplante.
Tambin habr inmunosupresin en pacientes con neoplasias, como
Enfermedad de hodgkin, que desarrollan EICH postrasfusional.

*ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED AGUDA

A pesar del uso de inmunosupresin como profilaxis de la EICH aguda
(EICHa), sta contina siendo una de las complicaciones ms importantes
del trasplante alognico. Aproximadamente el 30%-50% de los pacientes
desarrollan EICHa y en un 20% de los mismos la mortalidad estar
relacionada con ella. El comienzo oscila entre los das+10 y +77
postrasplante. La EICHa es un sndrome que afecta a piel, hgado y tubo
digestivo y que tiene unas caractersticas patolgicas como son la
presencia de cuerpos eosinfilos en piel, dao de los conductos biliares
en hgado y degeneracin de las criptas en tubo digestivo. Estos
hallazgos , sin embargo, difciles de distinguir en las fases precoces
postrasplante de los efectos de la quimioradioterapia utilizada como
rgimen de acondicionamiento. La primera manifestacin suele ser en la

15

piel con prurito, eritema o rash maculopapuloso, con afectacin de

palmas y plantas, retroauricular y que a menudo progresa a eritrodermia
generalizada. Las manifestaciones en hgado y tubo digestivo suelen
aparecer ms tarde. En el tubo digestivo, los sntomas y signos son
nuseas vmitos y diarrea, pudiendo llegar a leo paraltico. La alteracin
heptica incluye aumento de la bilirrubina, fosfatasa alcalina y
transaminasas. Al contrario de lo que sucede en la EVO, es raro que
aparezaca aumento de peso, ascitis o hepatomegalia dolorosa. Cuando la
EICHa es moderada no requiere tratamiento, pero si es grave ste debe
iniciarse cuanto antes.
Los sistemas de estadiaje utilizados se basan en datos clnicos y el grado
de extensin va a tener un impacto definitivo en el pronstico a largo
plazo; y as mientras que la EICHa localizada (grados I, II) se asocia con
escasa morbilidad, en el grado IV la mortalidad se acerca al 100%.
FISIOPATOLOGA DE LA EICHA
No se conoce por completo. Intervienen varias poblaciones celulares y
varios factores solubles. El proceso se puede dividir en dos partes:
Va aferente, en la que los Ags del husped estimulan las clulas T del
donante, las cuales segregan citocinas que estimulan ms clulas y se
aumenta la expresin por las mismas de los Ags HLA, dichas clulas
atacarn por s mismas o a travs de clulas efectoras los tejidos diana
del husped (va eferente).
ESTADIAJE DE LA EICH AGUDA
Estado
+

PIEL

HGADO

GRADO

Rash <25% superficial Bilirrubina

2-3
corporal
mg/dL. GOT (150Rash 25%-50%
750 /L)
Eritrodermia
Bilirrubina 3-6.
generalizada
Bilirrubina 6-15.
Descamacin y bullas
Bilirrubinas >15
Grados de EICH aguda
ESTADO
PIEL
HGADO INTESTINO

0
I
II
III
IV

0
+a++
+a+++
++a+++
++a++++

++
+++
++++

0
0
+
+a+++
++a++
++

0
0
+
++a+++
++a++++

INTESTINO
Diarrea 5001000 ml/ da.
1000-1500 ml
>1500
>2000 ml
Dolor e leo.
ALTERACIN
FUNCIONAL
0
-Fiebre
+/- fiebre
++
o
+/fiebre
+++

Factores de riesgo
Est claro que la mnima probabilidad de desarrollar EICHa se dar en
sujetos HLA genticamente idnticos, y la mxima entre sujetos no
emparentados o con alto grado de disparidad gentica; para el primer

15

grupo, la incidencia de desarrollar EICHa grados II-IV ser inferior a 10%30% mientras que para los ltimos ser 80%-90%. Hay que destacar, sin
embargo, que la no identidad HLA no se refleja en un aumento de
incidencia de EICHa si la direccin de incompatibilidad es de injerto a
husped solamente, es decir si el donante posee un Ag HLA ausente en el
enfermo. Otros factores de riesgo fundamentales es la ausencia de
profilaxis, utilizar la mdula de una donante mujer alosensibilizada por
embarazos para un varn.
Profilaxis de la EICHa
La ciclosporina A (CSP) empleada desde el da previo a la reinfusin de la
mdula sea es el frmaco ms utilizado como profilaxis de la EICHa,
asocindose a la misma methotrexate o prednisona. El procedimiento
ms eficaz es, sin embargo, la deplecin de las clulas T de la mdula del
donante in vitro generalmente llevada a cabo con anticuerpos
monoclonales (Ac Mo). A pesar de su eficacia, se asocia a problemas
como aumento de la incidencia de fallo de injerto y aumento de la tasa de
recaidas, especialmente en la leucemia mieloide crnica. Este fenmeno
parece estar en relacin con la eliminacin de clulas alognicas T
efectoras del donante con una disminucin en el efecto injerto contra
leucemia (EICL).

Tratamiento de la EICHa
La EICHa grado I no requiere tratamiento: cuando la enfermedad es ms
severa, el ms utilizado son los esteroides (metilprednisolona 2
mg/kg/da). En un 25% de los pacientes habr una respuesta completa y
hasta en un 50% habr mejora del cuadro. Para pacientes que no
responden, la mortalidad aumenta significativamente: en estos casos se
utilizarn distintas estrategias: globulina antitimoctica (ATG) Ac Mo in
vivo contra clulas T o contra el receptor de la IL-2, 8- methoxypsoraleno
y rayos UVA.

*ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED CRNICA

La EICHc aparece aproximadamente en el 50% de los pacientes
sometidos a trasplante HLA idntico, siendo fatal en aproximadamente un
5%. Es un sndrome multiorganico, sistmico que recuerda a las
colagenopatias. El fenmeno que inicia la EICHc es el ataque de las
clulas T del donante ya implantadas, contra las clulas del receptor que
difieren en Ags de histocompatibilidad mayores o menores. La cauda de
muerte en estos pacientes suelen ser las infecciones debidas a mltiples
anomalas que sufre su sistema inmune. Adems de padecer una
inmunodeficiencia humoral y celular, estos pacientes tienen tambin
clulas T circulantes alorreactivas y autorreactivas, las cuales contribuyen
a la patogenia de la enfermedad.

15

Los rganos ms afectados por orden de frecuencia son: piel, boca,

hgado, ojos e intestino delgado, puede afectarse tambin pulmn,
msculos, tendones, serosa, vagina y medula sea.
Afectacin cutnea
Se caracteriza por hiper o hipopigmentacion, eritema parcheado y
ppulas violceas o eritematosas a menudo cubiertas por estras
blancas que recuerdan al liquen plano. Posteriormente puede
aparecer fibrosis cutnea y subcutnea que provoca endurecimiento y
engrosamiento de la piel. Clnicamente estas alteraciones recuerdan a
la esclerodermia.
Afectacin oral
La primera alteracin suele ser la aparicin en mucosa de estras
blanquecinas que recuerdan al liquen plano, es frecuente encontrar
ulceracin que llevan a disfagia. La destruccin de las glndulas
salivales provoca xerostoma y esta es a veces la nica manifestacin
de la EICHc. Esta sequedad, sin embargo puede ser debida a la RTCT
por lo que deber realizarse la biopsia de labio para confirmar la
EICHc.
Afectacin en ojos
Disminuye la formacin de lagrimas debido a una queratoconjuntivitis
seca por lo que se debe monitorizar al paciente con la prueba de
Schirmer y aplicar lagrimas artificiales y utilizar gafas para evitar el
dao corneal por las partculas de polvo. Los cambios en al boca y en
los ojos recuerdan a un Sd. De Sjogren. Al igual que sucede en la
boca, la sequedad de ojos puede ser debida a una RTCT.
Afectacin heptica
Se manifiesta por una ictericia obstructiva que puede permanecer
estable, no requiriendo tratamiento, o progresar a cirrosis con varices
esofgicas y fallo heptico.
Afectacin intestinal
Incluye diarrea y dolor abdominal pudiendo progresar a malabsorcion
y fibrosis submucosa.
Otras: Incluyen Bronquiolitis obliterante, estenosis vaginal,
polimiositis, miastenia gravis, etc. En el sistema hematopoyetico la
afectacin ms comn es la eosinofilia y con menos frecuencia la
trombocitopenia, la cual es asociada a mal pronstico.
Complicaciones
Las infecciones son mucho ms frecuentes en pacientes que desarrollan
EICHc , debida a la inmunodeficiencia severa que padecen. Las bacterias

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responsables con grampositivas encapsuladas, tambin infecciones por

varicela zoster. Tambin la neumonitis intersticial por CMV Pneumocystis
carinii ocurren con ms frecuencia que en aquellos pacientes que no
desarrollan EICHc, y para su diagnostico con frecuencia hay que recurrir a
la biopsia pulmonar abierta.
Los pacientes deben hacer profilaxis de P. carinii con cotrimoxazol
2v/semana durante todo el tiempo que dure la inmunosupresin. Algunos
equipos hacen profilaxis sistemticamente con penicilina.
Factores de riesgo
Progresiva: EICHa
De novo: Edad superior a 20 aos, adicin de clulas T al donante y
donante mujer aloinmunizada por embarazos previos.
Tratamiento
Uno de los regmenes ms empleados en la actualidad es la combinacin
de ciclosporina (6mg/kg/12hr) alternando con prednisona 1mg/kg/48hr.
Otras alternativas son la talidomida o la utilizacin de rayos UVA con
psoraleno en pacientes con EICH cutnea extensa refractaria.
En cuanto al pronostico la, mortalidad aumenta cuando al afeccin es
extensa, cuando se presenta como progresin de una EICHa no resuelta y
cuando se asocia a trombocitopenia

6.5 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA LEUCEMIA

Durante el curso del trasplante de rganos que contienen clulas
linfoides, especialmente de los trasplantes de sangre y mdula sea,
se ha descrito el efecto injerto contra leucemia, el cual se define como
el efecto benfico antitumoral mediado por las clulas T, durante el
curso de reacciones de injerto contra hospedero. Ha sido atribuido a la
presencia de clulas inmunes maduras, particularmente clulas T, en el
tejido donado. La disminucin de las clulas maduras se relaciona con
menores tasas de curacin por recidiva tumoral asociada a la
disminucin del efecto injerto contra tumor y a mayores fallas de la
toma del injerto.
El efecto injerto contra leucemia ha sido observado especialmente en
pacientes con leucemia mieloide crnica, al igual que en pacientes con
otro tipo de malignidades como leucemias linfoides, linfoma y tumores
de rganos slidos.
El efecto injerto contra leucemia mieloide presenta diferentes
mecanismos citotxicos, entre los que se incluyen la citotoxicidad por
clulas CD4+ y CD8+ por medio de mecanismos de perforinas y Fas-L,
los cuales promueven la apoptosis de las clulas tumorales. El efecto
de injerto contra leucemia mieloide, a diferencia de la EicH, no es
mediado por la va de TNF-a.

15

Las clulas T son las dominantes de la respuesta de injerto contra

leucemia; adicionalmente, se han implicado a las clulas NK, cuya
accin tumoricida se incrementa por las citoquinas liberadas por las
clulas T CD4+.
Los mecanismos celulares exactos que diferencian la enfermedad
injerto contra hospedero y el efecto injerto contra leucemia no estn
completamente esclarecidos. Entre las diferencias encontradas se ha
reportado una alta actividad del TNF-a en la EicH y no en el efecto
injerto contra leucemia; se discute si esta citoquina tiene actividad
citoltica directa o es un mediador de la respuesta inflamatoria.
Recientemente se ha descrito el efecto injerto contra clulas
plasmticas, por el cual se presenta una disminucin gradual de las
isohemaglutininas antidonante despus de los transplantes alognicos
de clulas tallo hematopoyticas con disparidad en grupos sanguneos
ABO. Este efecto destruye gradualmente las clulas plasmticas
productoras de IgG e IgM responsables del incremento de las
necesidades de transfusiones.

BIBLIOGRAFIA

Farreras,
Rozman.
Medicina
Interna.17
edicin.
Editorial
Elsevier.Espaa, Barcelona. 2012. Pag 1680-1682
Transplante de Medula sea en Humanos- J. Baro Calle, C. Richard
Espiga-Servicio de Hematologia hospital Universitario Marquez de
Valdecilla- FMH-Santander.
Revista Medicine 7 Edicin noviembre 1996. M.Alvarez Mon soto