MECANISMOS DA AO HORMONAL*

Introduo
As vrias funes do organismo devem ser capazes de responder, de forma coordenada e
apropriada, a diversas modificaes fsicas e qumicas, provenientes de dentro ou de fora do
organismo. Os sistemas, nervoso, e endcrino, so, estudados em separado, porm atuam de
forma integrada na regulao do metabolismo. No primeiro, a comunicao opera atravs de
neurotransmissores, tais como a noradrenalina, acetilcolina ou serotonina, que cobrem uma
curtssima fenda sinptica existente entre os neurnios. No segundo agem mensageiros
qumicos denominados hormnios, que so sintetizados e armazenados nas glndulas
endcrinas, e prontos para serem liberados na corrente circulatria pelo processo exocitose
quando requeridos. Uma vez na corrente circulatria, os hormnios podem atingir clulas-alvo
distantes, e a reteno e absoro, so dependentes de receptores especficos com alta afinidade,
localizados na superfcie da membrana plasmtica da clula, ou no ncleo celular. Eles so
moduladores de reaes enzimticas do metabolismo, participando de funes especficas, como
crescimento celular, tissular, metabolismo.

Classificao qumica dos hormnios

Os hormnios podem ser divididos em quatro grupos, baseados na sua estrutura qumica,
forma de sntese e armazenagem, solubilidade, meia-vida, forma de transporte, receptores na
clula e mecanismo de ao:

Peptdeos

Estes hormnios so compostos por aminocidos, podendo ser de 3 aminocidos

(TRH), at mais de 180 aminocidos. Podem ser referidos como peptdeos ou
polipeptdeos, ou protenas, dependendo do seu comprimento de cadeia especfica. o
grupo mais numeroso de hormnios. Os principais locais de produo so o hipotlamo,
hipfise, ilhotas pancreticas, placenta, paratireide e trato gastrointestinal.

Seminrio apresentado pelo aluno Carlos Alberto Brigoni e Silva na disciplina BIOQUIMICA DO TECIDO
ANIMAL, no Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, no primeiro semestre de 2010. Professor responsvel pela disciplina: Flix H. D.
Gonzlez.

Esterides
Produzidos a partir do colesterol, nos tecidos esteroidognicos das adrenais, gnadas,
placenta. Nas adrenais so produzidos os glicocorticides (cortisol, corticosterona e cortisona), e
os mineralocorticides (aldosterona). As gnadas produzem os andrgenos (testosterona),
estrgeno e progesterona. A placenta, durante a gestao uma fonte de estrgeno e
progesterona. Neste grupo est includa a vitamina D3 ativa (1,25-dihidroxi-colecalciferol).

Aminas
Produzidos pela medula adrenal, algumas clulas nervosas, e a tireide. Tem as
catecolaminas e as iodotironinas. Os mecanismos de ao das catecolaminas so similares aos
peptdeos. As iodotironinas tm o seu mecanismo similar aos hormnios esteroidais.

Eicosanides
So produzidos exclusivamente na membrana plasmtica das clulas de quase todos os
tecidos e podem ser considerados como segundos mensageiros intrecelulares. So derivados do
cido araquidnico, liberado por fosfolipdeos originados da ao das fosofolipases, ativadas
por estmulos hormonais. O cido araquidnico formado essencialmente por cidos graxos,
principalmente o cido linolico. Os eicosanides incluem as prostaglandinas, os leucotrienos e
os tromboxanos.

Caractersticas da atividade hormonal

Os hormnios so considerados, como aquelas substncias produzidas pelos rgos

endcrinos, cuja secreo vai para a corrente sangunea. Na secreo excrina, os produtos vo
para o exterior do organismo ou trato gastrointestinal. So reconhecidos tambm, como
hormnios, as substncias produzidas pelos neurnios, como o caso da vasopressina e da
ocitocina, secretadas pelo nervo supraptico e paraventricular do hipotlamo (Figura 1).
Tambm so considerados como hormnios, algumas substncias presentes em zonas do
crebro com funes de neurotransmissores, como hormnios liberadores do hipotlamo
(GnRH, TRH, CRH, somatostatina) e alguns hormnios da pituitria (ACTH, -endorfinas).
Outros hormnios so sintetizados por clulas disseminadas em determinados tecidos e no por
rgos endcrinos definidos. Outros hormnios so produzidos no sangue, por ao enzimtica
sobre um precursor, como a angiotensina, ou a vitamina D3, produzida na pele, a partir de
precursores exgenos.

A secreo hormonal pode obedecer a estmulos, estabelecendo ciclos ou ritmos de vrios

tipos, tais como ritmo circadiano (dirio), ultradiano (horas), circalunar (mensal). Alguns
hormnios, no entram na circulao sangunea, mas podem ir at a clula-alvo por difuso
passiva, como algumas prostaglandinas. Os hormnios esterides e tireoideanos, so
transportados pelo sangue, mediante protenas especficas, e isso limita sua difuso atravs dos
tecidos, mas os protege da degradao enzimtica. Os hormnios devem estar na forma livre
para poderem, entrar nas clulas-alvo, tendo um equilbrio na forma livre e forma unida.

Figura 1. Sistema hipotlamo-hipfise.

Os mecanismos que controlam a secreo dos hormnios, esto basicamente centralizados na

regulao do tipo feedback. Podem ser simples, os quais esto relacionados com o equilbrio
homeosttico dos metablitos, eletrlitos, fludos biolgicos. Um exemplo seria a manuteno
dos nveis plasmticos de Ca2+ e glicose no sangue. Uma queda de Ca2+ plasmtico, leva
produo de PTH pela paratireide (feedback negativo), e uma aumento de dos nveis de glicose
sangunea, leva a um aumento da produo de insulina pelas ilhotas pancreticas (feedback
positivo). Existe um mecanismo de feedback mais complexo, e estes podem ser de ala longa,
sendo predominantemente negativos, nos quais os hormnios secretados pelos rgos efeitores
(esterides sexuais, glicocorticides, hormnios tireoideanos), tm efeito negativo sobre a
secreo dos hormnios trficos hipofisrios (LH, FSH, ACTH, TSH) e sobre os hormnios
hipotalmicos (GnRH, CRH, TRH). Podem ser tambm de ala curta ou de ala ultracurta,
que funcionam em nvel do eixo hipotlamo-hipfise, de forma mais rpida. Os hormnios

hipotalmicos so liberados, obedecendo a uma regulao negativa, podendo exercer um efeito

positivo (liberador), ou negativo (inibidor).
Os hormnios tambm podem ser liberados atravs de controle do sistema nervoso. Um
exemplo seria o efeito da luz sobre a atividade reprodutiva em algumas espcies, como ovinos,
eqinos, aves. O nmero de horas de exposio luz influencia no hipotlamo, modificando a
secreo dos hormnios hipofisrios gonadotrpicos, mediante a ao da melatonina, que um
hormnio produzido pela glndula pineal.

Mecanismos de ao hormonal

Todos os hormnios atuam atravs de receptores especficos presentes nas clulas-alvo. Os

receptores fornecem o meio pelo qual os hormnios interagem inicialmente com as clulas, e
podem se localizar na membrana plasmtica, citosol e no ncleo celular. So protenas as quais,
os hormnios correspondentes, com alta especificidade e afinidade, provocam mudanas
conformacionais que desencadeiam reaes modificadoras do metabolismo da clula-alvo,
constituindo a resposta celular. Os receptores no so componentes fixos, podendo variar o
nmero de receptores para cada tipo de clula, com isso variando o grau de resposta. A unio
hormnio-receptor forte, mas no covalente, sendo equivalente unio de um efetor alostrico
com a enzima que o regula. O stio de unio esteroespecfico, onde somente se une o
hormnio correspondente ou molculas similares. As estruturas anlogas, denominadas
agonistas, se unem aos receptores, ocasionando os mesmos efeitos que o hormnio. Em
oposio aquelas estruturas, cuja unio ao receptor no causa efeito hormonal, por bloquear os
receptores, so chamados de antagonistas.

Existem dois tipos de mecanismos de ao hormonal (Figura 2).

A. Os hormnios que possuem seus receptores na superfcie externa da membrana

plasmtica das clulas-alvo, costumam exercer seus efeitos, pela alterao da permeabilidade da
membrana, ou pela ativao de enzimas, a adenilciclase e a guanilciclase produzindo AMPc e
GMPc respectivamente, conhecidos como segundos mensageiros e que tm suas
concentraes aumentadas no interior da clula em resposta ao hormnio primrio, regulando e
modificando a velocidade de transcrio de genes especficos. Os hormnios deste grupo so
transportados de forma livre pela corrente circulatria, sendo um mecanismo de ao mais
rpido causando rpidas modificaes metablicas. O tempo de ao destes hormnios de
minutos ou segundos. As catecolaminas e os hormnios peptdeos utilizam este mtodo.

B. Os hormnios que podem atravessar a membrana plasmtica das clulas-alvo tm os seus

receptores localizados no ncleo celular. Os hormnios devem atravessar a membrana
plasmtica e o citosol at chegar ao ncleo. A interao hormnio-receptor altera diretamente a
transcrio de genes especficos, o que requer tempo para sntese de RNAm no ncleo e a
subsequente sntese de protenas nos ribossomos. Os hormnios so transportados ligados a
protenas especficas, e os esteroides e hormnios tireoideanos, utilizam este mecanismo e o
tempo de ao de horas e at dias.

Figura 2. Tipos de mecanismos de ao.

Os segundos mensageiros

Os segundos mensageiros so substncias que tem suas concentraes elevadas dentro

das clulas em resposta a um hormnio primrio, com a funo de transmitir o sinal

primrio hormonal e traduzi-lo em alteraes metablicas dentro da clula-alvo. Como
exemplos de segundos mensageiros, tm AMPc, GMPc, clcio, protenas-quinases,
derivados do fosfatidil-inositol e a ao hormonal mediada por receptores nucleares.

AMPc

O AMPc o mediador comum da ao de muitos hormnios. formado pela ativao de

uma enzima plasmtica, adenilciclase, que converte ATP em 3`-5`-adenosina monofosfato
cclica (AMPc), como consequncia da interao entre um hormnio e seu receptor especfico.
Esta enzima pode ser estimulada ou inibida, mediante mecanismos que envolvem complexos
proticos regulatrios localizados na membrana plasmtica ou protena reguladora do
nucleotdeo guanina, conhecidos como Gs, e Gi, que possuem subunidades , e . As
Gs esto localizadas no lado citoslico da membrana plasmtica, e se unem a um nucleotdeo,
o GTP (trifosfato de guanosina), estimulando a produo de AMPc, pela ativao da
adenilciclase (Figura 3).
A protena Gs est inativa, quando a subunidade est unida ao GDP. Quando ocorre a
unio hormnio-receptor, ocorre a fosforilao do GDP em GTP, tornando a Gs ativada. As
subunidades, e , dissociam-se da subunidade . A subunidade Gs, quando unida ao GTP, se
desloca na membrana, desde o receptor at uma molcula de adenilciclase, ocorrendo sua
ativao. Depois de ativada, a adenilciclase catalisa a produo de AMPc a partir de ATP.
Quando a subunidade Gs se reassocia com as subunidades, e , a Gs torna a estar disponvel
para uma nova interao com o complexo hormnio-receptor.
O sinal continua dentro da clula com a unio do AMPc a uma protena quinase (protena
quinase A) que ativada, fosforila uma protena, nos grupos hidroxila dos aminocidos Thr e Ser,
e esta protena pode induzir mudanas em rotas metablicas. A ao das protenas-quinases
reversvel pela ao de fosfatases especficas, as quais defosforilam as protenas substrato das
protenas-quinases inativando-as. O estado de fosforilao ou defosforilao das protenas
substrato o que determina sua atividade fisiolgica. Um exemplo seria a enzima que degrada o
glicognio, a glicognio-fosforilase a, que ativa quando fosforilada, enquanto que a enzima
que sintetiza o glicognio, a glicognio-sintetase, ativa quando defosforilada. Como as
diferentes clulas tm receptores especficos para os diferentes hormnios, o AMPc opera como
um metablito comum para a ao de vrios hormnios. Assim, cada clula tem diferentes
enzimas que reconhecem diferentes hormnios, mas que so afetadas pelo AMPc.
Alguns hormnios atuam inibindo a adenilciclase, diminuindo os nveis de AMPc, evitando
a fosforilao de protenas especficas. Estes hormnios ao se unirem a seus receptores
especficos ativam uma protena G inibidora (Gi), homloga estruturalmente a Gs. Ela atua de
forma similar a Gs, se unindo ao GTP para ativar-se, porm ocorre a inibio da adenilciclase,
diminuindo os nveis de AMPc. As catecolaminas e adrenrgicas, insulina, glucagon
somatostatina e as prostaglndinas PGE1 e PG2, agentes opiceos, LH, FSH, TSH, hCG, GnRH,
PTH, calcitonina, utilizam este mecanismo.

Figura 3. Mecanismo de ao regulado pelo AMPc.

GMPc

O guanosina-monofosfato cclico (GMPc), outro nucleotdeo que atua como segundo

mensageiro, especialmente nas clulas do epitlio intestinal, corao, vasos sanguneos, crebro
e dutos coletores renais. A ao GMPc, varia conforme o tecido. derivado da converso da
guanosina trifosfato (GTP), pela ao da enzima guanilciclase. Os nveis de GMPc so 5% dos
nveis de AMPc e podem ser aumentados pela ao de vrios hormnios ou neurotransmissores,
com acetilcolina, insulina, somatostatina, angiotensina e prostaglandinas, com isso acredita-se
que o GMPc intermedirio de efeitos opostos aos efeitos do AMPc. Em muitos tecidos, os
nucleotdeos cclicos tm um papel contrastante, como na contrao e relaxamento muscular. O
GMPc est relacionado com a contrao da musculatura lisa, e o relaxamento com a elevao do
cAMP. Em tecidos excitveis, como os msculos ou clulas nervosas, a despolarizao
correlacionada com GMPc, e a hiperpolarizao relacionada ao AMPc.
Existem substncias que atuam atravs do GMPc.

O fator natriurtico atrial (ANF)

produzido por ativao da guanilciclase das membranas das clulas atriais do corao quando
ocorre um aumento do volume circulatrio de sangue, ocasionando uma dilatao do trio. O
ANF, tambm ativa a guanilciclase nas clulas coletoras dos tbulos renais, para aumentar a
excreo de Na+, aumentando a excreo de gua, diminuindo o volume circulatrio. A presso
sangunea reduzida pela ao do ANF, mediante a GMPc, causando vasodilatao.

Nas clulas do intestino, um receptor de membrana que atua com a guanilciclase,

pode ser ativado por uma toxina bacteriana, produzida pela E. coli, resultando em
aumento da absoro de gua na luz intestinal, ocasionando diarria.
A forma isoenzimtica da guanilciclase no citosol uma protena associada ao grupo heme,
estimulada pelo xido ntrico, produzido a partir da arginina, pela ao da enzima NO-sintetase,
dependente de Ca+. O GMPc produzido pela ao da guanilciclase, estimulada pelo xido
ntrico, causa diminuio da contrao cardaca. Ocorre um estmulo da bomba inica que
mantm baixa a concentrao de Ca+ no citosol da clula cardaca. Em muitos casos, o aumento

dos nveis do GMPc estimulado pelo fluxo de Ca+ no interior da clula, porque possivelmente
esse on ativador da guanilciclase. O GMPc, assim como o AMPc, hidrolisado por
fosfodiesterases especficas.

Clcio
O clcio um importante regulador de vrios processos celulares, e atua tambm como um
segundo mensageiro de ao hormonal. essencial para ativao da fosfolipase A2, sendo
requerido para a transduo do sinal entre o receptor hormonal e a adenilciclase ou a
guanilciclase. Hormnios podem translocar Ca2+ para o citosol que funciona tanto nos

processos de ativao enzimtica, ou contrao celular. Ele pode agir como um inibidor
da atividade da adenilciclase, e pode aparecer como estimulador da atividade cclica da
fosfodiesterase dos nucleotdeos. O Ca2+ requerido em alguns sistemas celulares, pois
promove a interao entre o receptor hormonal e os nucleotdeos. A concentrao de Ca2+

extracelular maior que a intracelular (5 mM vs. 0,1-10 mM respectivamente). A

concentrao citoslica de Ca2+ mantida em baixa concentrao, mediante uma bomba de
Ca2+ no retculo endoplasmtico, nas mitocndrias e nas membranas plasmticas, sendo a
entrada de Ca2+ restrita e ocasionada por estmulos neuronais ou hormonais.
A ao do Ca2+ regulada por uma protena chamada de calmodulina, ou protena reguladora
clcio dependente (CDR). Ela possui quatro stios de unio com Ca2+, os quais provocam uma
mudana conformacional quando esto ocupados, relacionada com a habilidade da calmodulina
para ativar ou inativar enzimas (Figura 4).

Derivados do fosfatidil-inositol
Na membrana plasmtica, existe uma enzima hormnio-sensvel chamada de fosfolipase C,
que atua especificamente sobre o fosfotidil-inositol-4,5-difosfato, catalisando sua hidrlise em
diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (ITP).
Esses dois compostos podem agir como segundo mensageiro da ao hormonal. O
diacilglicerol um ativador de protenas-quinases, fosforilando protenas especficas na
membrana plasmtica, e no citoplasma. O inositol trifosfato libera ons de clcio armazenados
no retculo endoplasmtico, com isso acredita-se que o ITP seja o integrador entre o hormnio e
a mobilizao de clcio das reservas intracelulares. Estes mecanismos tm um papel importante
no metabolismo do cido araquidnico, precursor de algumas prostaglandinas. TRH, ACTH,
LH, angiotensina II, serotonina e vasopressina, so alguns dos hormnios que atuam por este
mecanismo.

Figura 4. Mecanismo de ao regulado pelo clcio.

Protenas-quinases como intermedirios da ao hormonal

As protenas-quinases so enzimas multifuncionais presentes na membrana

plasmtica. Um fator comum nos sinais de transduo hormonal seja atravs da adenilciclase,
guanilciclase, clcio/calmodulina, fosfolipase C, a regulao sobre a atividade de uma
protena-quinase. uma enzima multifuncional, presente na membrana plasmtica das clulas.
Existem centenas de protenas-quinases, cada uma com seu stio ativador especfico e sua
prpria protena substrato.
A adio, de grupos fosfatos a resduos dos aminocidos Ser, Thr ou Tyr, introduz grupos
carregados eletricamente em uma regio moderadamente polar. Quando a modificao ocorre
em uma regio crtica para a estrutura tridimensional da protena, devem ocorrer modificaes
em sua conformao, com isso, modificando sua atividade cataltica. Como resultado, os
resduos dos aminocidos Ser, Thr ou Tyr, que podem ser fosforilados, e esto localizados em
sequncias-consenso da protena, isto , sequncias repetidas que so reconhecidas pela
protena-quinase especfica.
Para poder servir como um mecanismo regulatrio efetivo, a fosforilao causada pelas
protenas-quinases deve ser reversvel, de modo a permitir o retorno ao nvel anterior de
estimulao quando o sinal hormonal terminar.

Ao hormonal mediada por receptores nucleares

A ao de hormnios, mediados por receptores nucleares, ocorre quando, aps atravessarem
a membrana plasmtica por difuso simples, pois so constitudos de molculas lipoflicas,
entram no citosol e alcanam o ncleo (Figura 5).
O complexo formado da unio hormnio-receptor ativado, se une a regies especficas do
DNA para ativar ou inativar genes especficos, afetando a transcrio e a produo do mRNA
respectivo. Existe um elemento sensvel a hormnio (HRE) na regio regulatria do DNA, perto
do elemento promotor que regula a freqncia da iniciao da transcrio, de forma similar aos
genes facilitadores (enhancers). O RNAm depois traduzido nos ribossomos para produzir a
protena especfica que causa a resposta metablica.
As sequncias de DNA dos HRE, aos quais se une o complexo hormnio receptor, so
similares em comprimento, porm diferentes em sequncia para os hormnios esteroidais. Para
cada receptor, h uma sequncia-consenso, qual se une o complexo hormnio receptor.
Cada sequncia-consenso de HRE consiste de duas sequncias de seis nucleotdeos, que
podem estar vizinhas entre si ou separadas por trs nucleotdeos. A habilidade de determinado
gene em alterar a expresso de um gene em determinada clula depende da sequncia exata de
HRE e sua posio relativa no gene, bem como da quantidade de HREs associados ao gene.

Figura 5. Mecanismo de ao mediado por receptores nucleares.

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Referncias bibliogrficas
GONZALEZ, F. H. Caractersticas dos hormnios. In: Introduo endocrinologia reprodutiva
veterinria. Editora da UFRGS. 2006. Cap.1, p. 1- 16.
GONZALEZ, F. H., CERONI da SILVA, S. Bioqumica hormonal. In: Introduo bioqumica
hormonal. 2.ed. Porto Alegre (RS): Editora da UFRGS. 2006. Cap.7, p. 251-312.
DICKSON,W.M. Glndulas endcrinas. In: SWENSON,J. M. Dukes, Fisiologia dos animais
domsticos. 10.ed. Rio de Janeiro (RJ): Editora Guanabara Koogan. 1988. Cap. 48, p. 659 687.
HADLEY, M. E. General mechanisms of hormone action. In: Endocrinology. 2.ed. New Jersey (US):
Editora Prentice Hall. 1988. Cap. 4, p. 56-84.
HURLEY, J. H. The adenylyl and guanylyl cyclase superfamily. Current Opinion in Structural
Biology. v. 8, p. 770-777, 1998.
NORMAN, A. W., LITWACK, G. General considerations of hormones. In: Hormones. 1.ed. California
(US): Academic Press. 1987. Cap. 1, p. 2-49.

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