Sndrome de Apert

Antecedentes histricos
El sndrome de Apert, es una enfermedad de gran importancia actual, sin
embargo fue hace 119 aos, cuando Wheaton, comenz a describir este
sndrome, pero no fue hasta hace 107 aos despus que el mdico francs
Eugene Apert describi 9 casos y as defini este sndrome, bautizndolo con
su nombre. A pesar de ello, no fue si no hasta hace 21 aos, que gracias a las
tcnicas de marcaje enzimtico, se pudo descubrir el mecanismo
fisiopatolgico de esta enfermedad.
Patrn de Herencia
Autosmico dominante.
Incidencia
La incidencia de este sndrome oscila entre 1 y 6 casos por cada 100000 recin
nacidos, en cuanto a la prevalencia se encuentra ms elevada en poblaciones
asiticas con 22.3 por milln de nacidos vivos, mientras que los hispanos
muestran la prevalencia ms baja, con 7.6 por milln de nacidos vivos. Es
importante mencionar que el sndrome de Apert representa alrededor del 4.5 %
de todos los casos de craneosinostosis.
Etiologa.
El origen del Sndrome de Apert, es una mutacin puntual espordica en la
gran mayora de los casos, que produce una ganancia en la funcin del
receptor 2 del factor de crecimiento de los fibroblastos. Esta mutacin se
encuentra en el cromosoma l0q26 y consiste en la sustitucin en dos codones
adyacentes, en 755TCG que codifica para serina y 758CCT que codifica para
prolina en el FGFR2; de modo que se sustituye una C por una G y se expresa
como TCGTGG y CCTCGT, codificando las protenas Ser252Trp y
Pro253Arg.
Dentro de este apartado cabe mencionar que la alta presencia de estas
mutaciones, se debe a que 755TCG y 758CCT son de nominados hot spots,
es decir, zonas sumamente propensas a mutaciones. Pero tambin otro factor
que eleva su presencia es la edad paterna avanzada. Esto, segn estudios
recientes, se debe a que hay un ndice de mutacin de 11 por milln de
espermatozoides de los padres de hijos con sndrome de Apert, por esta causa
se justifica la adquisicin de la mutacin ya avanzada la meiosis as como una
replicacin asimtrica que es reparada por los mecanismos normales de
regulacin. Se piensa que el efecto de la edad paterna sobre la
espermatogonia produce esta mutacin en la clula madre, la cual ya ha
acumulado a lo largo de los aos esta misma mutacin.Esta clula madre
obtiene una autorregulacin positiva, la clula premeitica se favorece a s
misma y se divide en forma simtrica, con un comportamiento similar al de un
tumor.Las protenas codificadas por esta mutacin (Ser252Trp y Pro253Arg)

confieren ventaja selectiva a las clulas madre mutadas, lo que provoca un

conteo alto de la mutacin en semen.

Fisiopatologa
La osteognesis es un proceso complejo que involucra la diferenciacin de las
clulas mesenquimatosas multipotenciales a preosteoblastos y a osteoblastos,
antes de la sntesis y acumulacin de protenas de la matriz sea.
La diferenciacin osteoblstica depende, en parte, de la adhesin de las
clulas a las protenas de la matriz sea;la adhesin de estas molculas a la
matriz est mediada por las integrinas, la cual protege a los osteoblastos de
entrar en apoptosis.Los receptores de las integrinas se unen a los receptores
de los factores de crecimiento, lo que regula mltiples funciones biolgicas.Esto
es de nuestro inters porque el mantenimiento de la sutura craneal depende
del reclutamiento, proliferacin, diferenciacin y supervivencia de las clulas
mesenquimales, que se encuentran estrictamente reguladas por la activacin
de varias vas de sealizacin celular, entre los que destacan el factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF). La sealizacin anormal en las clulas
mesenquimales de las suturas da como resultado la osificacin prematura de
stas.La mutacin del receptor 2 del FGF mencionada anteriormente como la
etiologa del sndrome de Apert, induce la activacin de mltiples vas de
sealizacin que contribuyen a la funcin anmala de los osteoblastos. El
complejo FGF-FGFR2 persiste por una falla en su degradacin en el
compartimiento lisosomal La mutacin del FGFR2 promueve la apoptosis de
los osteoblastos humanos mediante la activacin de la proteincinasa C, la
sobrexpresin de interleucina I y Fas por los osteoblastos, y la activacin de la
caspasa 8, entre otros.
Pero esta mutacin no slo activa sealizaciones no fisiolgicas, sino que
tambin le hace perder especificidad en su dominio (IIIc), lo que lo lleva a
activar otras vas diferentes siguiendo su acostumbrada hiperfuncin.Y cabe
mencionar la intervencin de FGFR2 en el desarrollo normal del cerebro y
algunas vsceras como los pulmones, el timo y otros rganos. Por lo tanto se
ha entendido que la expresin clnica de la sindactilia y el cierre de la sutura
sagital muy probablemente se deben a la sealizacin paralela del FGFR2IIIc
al FGF10.

Clnica
Entre los sntomas ms caractersticos estn los siguientes:
Dermatolgicas.

hiperhidrosis,
uas
dismrficas
y
sinoniquia, acn moderado a severo,
infecciones por Candida

Cara

reduccin en el dimetro anteroposterior

del maxilar inferior

Boca

amontonamiento de los dientes y paladar

hendido alto con vula bfida.Hematomas
en lengua.

Dientes

alteraciones dentales como dientes

impactados, retraso en la erupcin,
erupcin
ectpica,
dientes
supernumerarios, prdida prematura de
piezas, alta prevalencia de caries e
hipertrofia gingival.

Nariz

puente nasal deprimido, hipertrofia

adenoidea y amigdalina, y atresia coana

Oftalmolgicos

hipoplasia
del
nervio
hipertelorismo y exoftalmia

Otros

apnea del sueo, problemas de la

respiracin, alimentacin y habla. As
como alteraciones de la audicin.

Craneo

craneosinostosis frontolamboidea produce

un
acortamiento
asimtrico
anteroposterior del crneo y limita el
crecimiento y desarrollo cerebral.

ptico,

hipertensin intracraneana
Intracraneales

agenesia o hipoplasia del septum

pellucidum, hipoplasia o displasia del
hipocampo, displasia de la corteza
cerebral,
megaencfalo,
o
ventriculomegalia.Retraso mental

Extremidades

sindactilia simtrica en
miembros plvicos y torcicos

Otros

malformaciones en tejidos
alteraciones viscerales.

blandos,

Diagnstico
Como primera lnea como mdicos debemos de seguir la correlacin clnica, y
las caractersticas macrscopicas visibles, principalmente las seas y las
sindctilias.
Sin embargo, no podemos realizar eso mientras nuestro paciente este en el
tero, por lo cual debemos utilizar como mtodo de deteccin el ultrasonido, el
cual nos muestra signos de esta enfermedad desde la 17ava semana de
gestacin, por lo tanto las determinantes ultrasonogrficas que llevan a la
sospecha son la forma anormal de la cabeza en turribraquicfalo (dimetro
anteroposterior corto), nariz corta, y segundo y quinto dedos de manos y pies
en sindactilia.
El siguiente paso es la determinacin de la mutacin en FGFR2 en DNA de
sangre perifrica.
Tratamiento
Actualmente el tratamiento disponible y ms comn es el quirrgico-paliativo,
que consta de una intervencin quirrgica que busca separar las sinostosis
presentes en el crneo y las sindactilias que pueden estar presentes en los
miembros plvicos y torcicos, aunque cabe mencionar que estos
procedimientos no son curativos y que no estn libres de
riesgos.Acompaando a este tratamiento hay lneas de investigacin que
proponen el uso de la protena Noggin, la cual antagoniza a la BMP4 la cual
modula la expresin de clulas mesenquimales.Siendo as, la protena previene
el cierre de las suturas craneales, y cabe mencionar que su regulacin se
encuentra baja en esta enfermedad.Tambin se tiene el calphostin C, que es un
inhibidor de la de la proteincinasa C, elemento crucial en la sealizacin
anmala en esta enfermedad, por lo tanto el calphostin acta mediante la
modificacin covalente del dominio regulatorio de la unin lipdica de la
proteincinasa C, inhibiendo el cierre prematuro en la suturas craneales en
modelos animales.
En caso de las prdidas de audicin y malformaciones dentarias, se debe de
acudir al especialista de cada regin afectada.
Este sndrome, requiere de un diagnstico como un tratamiento integral, que
sin duda son claves para mejorar la calidad de vida del paciente.