Metabolismo del Acido

Araquidnico
Dra.Adela S.Amaya Meja
R3 AIC
16/05/2012

Introduccin
Las prostaglandinas y leucotrienos forman
parte
Autacoides u hormonas locales.
Siempre se sintetizan de novo.
Otros nombres: Eicosanoides derivados de
cidos grasos de 20 carbonos.
Dcada de los 30 Kurzrok y Lieb:
Prostaglandinas.

UNIONES DOBLES EN CADENA

LATERAL

SERIE 1 O PG 1
Ac.8,1,14
Eicosatrienoico.
Tres uniones dobles.

SERIE 2 O PG 2
Ac 5,8,11,14
Eicosatetraenoico
Ac.Araquidnico.
Cuatro uniones dobles.

SERIE 3 O PG 3
5,8,11,14,17
Eicosapentaenoico.

 Acido araquidnico
proviene del cido
linoleico de la dieta o
como constituyente de
la carne.
Se esterifica como
componente
fosfolpidos de
membranas.
Para ser liberado debe
estar No esterificado.

Acido graso insaturado,de 20

tomos de carbono que tiene 4
enlaces dobles

Va Acido
Araquidnico
Eicosanoides

1. FOSFOLIPASA A2 :
-Calcio dependiente
-Aumenta Ca intracelular
-Activa calmodulina

2. FOSFOLIPASA C
Toma AA ligado Fosfatidilinositol.
Produce IDP3 y DAG.

1. Prostanoides
2. Leucotrienos
3. Lipoxinas

Proteina G
reguladora

Funciones del Acido

Araquidnico
Produccin de prostaglandinas y
Leucotrienos.
Integridad estructural de membrana
mitocondrial.
Acta en la respuesta inflamatoria.

Vas Enzimticas
Ciclooxigenasa

(Endoperxido
sintetasa)

Lipooxigenasa

Biosntesis de
Prostanoides
Isoformas: COX-1 y COX-2
Leucotrienos (5Lipooxigenasa)
Lipoxinas A y B (15 y 5-LP)

Vas Enzimticas

MEDIADOR

EFECTOS IN VITRO

EFECTOS IN VIVO

PGD2

Constriccin m.liso, inh.plaquet.

Contraccin m.liso,i ncrementa

permeabilidad vascular venosa
regulacin sueo y reg.dolor.

PGE2

Amplifica funcin Neu, lin y mon. Suprime a

la celulas TH1

Induce fiebre, sinergismo con otros

mediadores inflamat.

PGF2

Vasoconstriccin o permeabilidad,permite
lutelisis necesaria parto.

PGI2

Relajacin m.liso,inh agreg plaq.

Vasodilatacin,inh agreg. Plaq.

TXA2

Contracc m. liso,agerg plaq e induce

apoptosis linf.

Vasoconstriccin, agregacin plaquetaria

(inflamacin)

PAF

Inflamacin (quimiotaxis, agreg, descarga

mediadores) Mon y PMN, activa LB, Cel
NK,cel endoteliales y de m. liso.

Constriccin V.area, f uga vasc, activ

cel.inflamatorias

LTB4

Promueve infl neutroflica

Causa Infl. local

LTC4,LTD4,LTE4

Activ canales ionicos, transmision neural,

descarga hormonal, activ cel y adhesin,
constriccion m. liso, secresin moco,
remodelacin V. area.

Broncoconstriccin, edema,eosinofilia.

LXA4

Inhibe generacin de LTB4,adherencia y

migracin neu, atenua efectos
cisteinilleucotrienos.

Reduce infiltracin granuloctica.

Formacin Bradicinina
Interaccin
superficie
negativa

Factor XII

Factor XIIa

Precalicreina

Factor XI a

Calicreina
Digiere

Cascada
coagulacin, Va
intrnseca

Cininogeno de alto peso molecular

BRADICININA

Vasodilatacin
Aumenta
permeabilidad
vascular.
Dolor
Contraccin M.Liso

Biosntesis de Eicosanoides
Seal Activacin

Calcio

cPLA2

Productos
Oxigenados

Prostaglandina H-1 y H-2 Sintetasa

Prostanoides - Funcin Homeostasis

PGHS-1(Isozima): Citoproteccin

PGHS-2: PGI-2,PGE2.

Expresin en clulas inflamatorias

Isozimas peso molecular 68 kD.

Protenas integrales de membrana.
mRNA expresan en cel. endoteliales, m. liso vascular,
Mon,fibroblast.

Prostaglandina D2 Sintasa:
Cataliza la formacin de PGD2.
Mediante dos isozimas
PGD2 sintetasa hematopoytica: Bazo,
mastocitos, clulas presentadoras de antgenos,
cl.dendrticas, Cl Kuppfer, histiocitos.
PGD2 cerebral es un componente citoslico
GSH independiente.

Prostaglandina
E2 Sintasa

Cataliza la formacin de PGE2.

RNAm de PGE2 Sintetasa se detect
en placenta humana,
prstata,testculos,glndula mamaria
y vejiga.
La formacin de PGE2 tambin es
catalizada por 2 isomerasas
identificadas como formas aninicas
de GST citoslico.

Prostaglandina F2
Sintetasa

Prostaciclina
Sintetasa

Enzima soluble de doble

funcin .
Cataliza:
-Reduccin de PGD2 a
PGH2
-Oxidacin 9,11B-PGF2
y PGD2.

Forma PGI2
PGI2 puede ser estimulada
por trombina.
PGI2 molcula
inestable(hidrlisis a 6ceto-PGF 1 a).
PGI2 agente
antiplaquetario.

Prostaciclina Sintasa
Tromboxano Sintasa
PGI2 se forma mediante Cataliza la formacin de
esta enzima.
este intermediario.
Se encuentra en clulas Miembro de CYP450
endoteliales y en clulas
de msculo liso
vascular.

Leucotrienos:
Nombre deriva de Leucocitos
y triples enlaces.
Compuestos por 2 familias
Dihidroxi-Leucotrienos :
LTB4*
CisteinilLeucotrienos:LTC4*,LTD4,LTE4
Primer paso: Descarga de
Acido araquidnico (IV PLA2).

Lipooxigenasas catalizan
hidroxiperoxidaciones.
Transforman AA en hidroxiperxido.
5 y 12 Lipooxigenasa distribuidas en tejidos
mamferos,celulas sanguneas.
15 Lipooxigenasa actividad Eosinfilos.

Sntesis de Leucotrienos y Lipoxinas

FLAP
FLAP

VIA 5-LIPOOXIGENASA

ACCION

LT B4

Mediador inflamacin,acciones
quimiotcticas(Neu).
Acta sinrgicamente con vasodilatadores.
Potente activador leucocitos.

LT C4,D4,E4,F4

Pierden potencia en ese orden.

Mezcla : SRS-A
Broncoconstriccin (100 veces mas potentes) y
aumento permeabilidad vascular.
Actividad espasmognica m.liso.

Otros productos Lipoxigenasa

LIPOXINAS

LIPOXENOS

LIPOXIENOIDES

ACIDO ARAQUIDONICO
15-LIPOOXIGENASA
5-LIPOOXIGENASA

AC.EICOSAPENTANOICO
15-LIPOOXIGENASA
5-LIPOOXIGENASA

ACIDO ARAQUIDONICO
EPOXIDASAS
OXIDASAS(CP-450)

Mediadores Inflamacin.
Aumentan lib anin O2-.
Degranulacin Neutrfilos.
Agregacin leucocitaria.

Proinflamatorios.
Potente actividad
antiagregante de
Neutrfilos.

Regulacin liberacin
algunas hormonas.
Somatostatina.
Aumentan LRLH y LH.

Valsecia,Prostaglandinas y Productos relacionados;Farmacologa de los eicosanoides,1999

Metabolismo de Prostaglandinas
80-90% metabolizan al pasar circulacin pulmonar
oxidacin.

Omega hidroxilacin/ Beta-

Rion,pulmn y tero
15- deshidrogenacin. Mecanismo fisiolgico ms rpido e
importante de inactivacin.
Rion, pulmn y tero

interconversin PGE2 a PGF2a (9-ceto-reductasa).

TXA2 transforma en TXB2 forma No enzimtica.

PGI2 no se inactiva en circulacin pulmonar. Metabolismo en hgado, vasos sanguneos y
rion.(6-diceto-PGF1a)
Vasos e hgado se transforma en 6-ceto-PGE1 conserva propiedades antiagregantes.

Metabolismo de Leucotrienos
Ocurre principalmente en pulmn.
Tambin pueden degradarse en hgado,rion y
vasos sanguneos,por omega y beta oxidacin.
Metabolitos inactivos que se eliminan por
orina.

Receptores de eicosanoides
Eicosanoides producen
una gran variedad de
efectos al unirse a
receptores celulares
especficos.
Receptores enlazados a
protena G.
Su especificidad
farmacolgica est dada
por la cantidad y
distribucin de sus
receptores.

DP= Receptor de PGD2

FP= Receptor de PGF2a
EP=Receptor de PGE2
TP=Receptor de TXA2
IP=Receptor de PGI2

EP = EP 1 y EP2
TP= TP Gamma y TPa

Sistema Calicrena Cinina

El sistema de generacin de cinina es el segundo
sistema de importancia formador de mediadores
en sangre.
Producto final: Bradicinina.
Incremento permeabilidad vascular,
vasodilatacin, hipotensin, contraccin m. liso y
activacin Fosfolipasa A2 .
Efectos mediados interaccin receptores B-1 y B2,en membranas(clulas endoteliales vasculares,
m. liso, nerviosas).
Stites,Inmunologa Bsica y Clnica

Las cininas son una familia de pptidos vasoactivos.

Bradicinina,calidina,metionil-lisil-bradicinina.
Los 2 ltimos se comvierten en bradicinina mediante aminopeptidasas.
Bradicinina es nonaptido de bajo peso molecular(1060.21Da;C50H73N15011).
Metabolizada por metaloproteasas endgenas (ACE o cininasa II),endopeptidasa neutral y por
Carboxipeptidasa N (cininasa I) y amonipeptidasa P.
VM plasmtica 15 segundos.
Sentesis en Hgado,glndulas salivales,SNC y cardiovascular.
M.Maurer,New Topics in Bradykinin research;Allergy 66(2011)1397-1406

EFECTOS DE LA BRADICININA:
1. Efecto antihipertensivo
2. Efecto antitrombognico
3. Efectos Antiproliferativo y antifibrognico
4. Procesos inflamatorios
5. Contribuye a la hiperreactividad tisular en rinitis
asma y anafilaxia.

Funcin de Bradicinina

Cmo se forma Bradicinina?

Interaccin
superficie (-)

Cascada
intrinseca
coagulacin.

Cmo acta la bradicinina?

Receptores de Bradicinina

B-1: Inducible, agonista desensibilizacin lenta.

B-2:Constitutiva,agonista desensibilizacin rpida.
Son protenas G(GPCR).
Presentes en membranas de muchos tipos
celulares( clulas endoteliales, msculo liso, clulas
nerviosas, clulas de recubrimiento endotelial)

Receptores de Bradicinina

Efectos patolgicos
Elevada permeabilidad vascular contribuye a diversos procesos patolgicos.

Protenas y fludos cruzan el endotelio vascular.

Asma :Bradicinina provoca mayora de hallazgos por el dao epitelial sec a

disminucin de NEP .
Bradicinina permite un incremento en exudado plasmtico dosis dependiente
que puede ser exacervado por inhibicin de NEP o por Captopril (inhiben su
degradacin).

Va de degradacin

Bradicinina

Vida media corta.

Carboxipeptidasa N.
Des-Arg bradicinina

Des-Arg
bradicinina

No actividad contraccin m.
liso.
No extravasacin.
Se escinde por ECA.

Bradicinina y angioedema :
Niveles elevados de Bradicinina durante ataques agudos.

Deficiencia de C1-INH que inhibe la cascada de

formacin de bradicinina.
Icatibant reduce sx ,implicacin de receptores B-2
tambin B-1 y gC1q.

Metas Terapeticas

GRACIAS