Cromosomopatas y sndromes debidos a genes contiguos

Captulo 11

geno HLA-DR2 y la narcolepsia; casi el 100 % de los enfermos narcolpsicos expresan este antgeno de clase II,
mientras que slo lo hace el 16 % de la poblacin general sana. Sin embargo, la proporcin de individuos con
HLA-DR2 que desarrollan narcolepsia es pequea. Algo
similar ocurre con el antgeno clase I HLA-B27, que se
encuentra en el 90 % de los pacientes con espondilitis
anquilopoytica de origen caucsico. Otro ejemplo de asociacin es la que se ha establecido entre la diabetes mellitus tipo I y los antgenos HLA-DR3 y HLA-DR4, especialmente en personas heterocigotas DR3/DR4. Con todo, la
relevancia etiopatognica de la mayora de estas asociaciones HLA- enfermedad permanece oscura. La asociacin se
relaciona, en principio, con la respuesta inmunitaria y su
modulacin, sin que haya una relacin de proximidad fsica entre el gen causante de la enfermedad y los loci HLA.
El estudio de las asociaciones HLA-enfermedad, siendo
HLA un sistema genticamente polimrfico, permiti llevar a cabo estudios de ligamiento y de desequilibrio de
ligamiento en biologa humana. En la actualidad con el
desarrollo de un gran nmero de marcadores polimrficos
a lo largo de todo el genoma humano, es posible realizar
estudios de asociacin allica y de desequilibrio de ligamiento en una gran cantidad de enfermedades, tomando
el sistema HLA como un modelo ya clsico.

globulina, codificada por un gen localizado en el cromosoma 15.

El locus de clase II est compuesto por varias subregiones que codifican los antgenos HLA-DP, HLA-DQ y HLADR. Estos antgenos se expresan primariamente en las
clulas B, los macrfagos y los linfocitos T activados. Cada
molcula de clase II es un heterodmero formado por subunidades a y b, ambas codificadas en el CMH. Al igual que
los antgenos de clase I, son molculas integrales de la
membrana e intervienen en las interacciones celulares y
en las funciones inmunolgicas. Tanto los antgenos de
clase I como los de clase II son esenciales a la respuesta
inmunolgica.
Los antgenos HLA son muy polimrficos; los alelos de
los distintos genes estn ligados estrechamente, de tal
manera que se transmiten conjuntamente como un haplotipo. Estos haplotipos HLA muestran un marcado desequilibrio de ligamiento o asociacin gentica. Algunos de los
haplotipos son mucho ms frecuentes de lo esperado
mientras que otros son excepcionalmente raros, entre los
ms de 3 3 107 combinaciones haplotpicas tericamente
posibles.
El sistema HLA se ha transformado en un paradigma
para el anlisis de las asociaciones poblacionales entre
marcadores genticos y una determinada enfermedad y, en
segundo lugar, como sistema polimrfico empleado en el
estudio de familias con mltiples enfermos, a modo de
ligamiento gentico.
A medida que aumenta el nmero de alelos HLA reconocidos para los distintos genes del sistema, se van
poniendo de manifiesto diversas asociaciones allicas o de
haplotipos con determinadas enfermedades. Esto es ms
evidente en el caso de las enfermedades autoinmunes o
con algn sustrato inmunolgico relevante, como la diabetes mellitus insulinodependiente o tipo I, la espondilitis
anquilopoytica o la esclerosis mltiple. La asociacin
HLA-enfermedad ms fuerte es la que existe entre el ant-

Bibliografa
CARTER CO. Multifactorial genetic disease. Hosp Pract 1970; 5:45-59.
GELEHRTER TD, COLLINS FS. Principles of medical genetics. Baltimore:
Williams and Wilkins, 1990.
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11

Cromosomopatas y sndromes debidos a genes contiguos

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

F. P r i e t o G a rc a

j CARIOTIPO HUMANO
El material gentico de las clulas que constituyen un
individuo se encuentra localizado en el ncleo formando la
cromatina, cuyo componente principal es el DNA; ste,
adems de tener codificado el mensaje gentico en los genes, tiene la capacidad de duplicarse de forma semiconservadora aportando a las dos clulas hijas el mismo material
gentico que la clula recibi de sus predecesoras.

Los genes se encuentran situados uno a continuacin

de otro en los cromosomas. Cada gen es una unidad funcional de DNA y ocupa un lugar preciso en el cromosoma.
Los genes situados en un mismo locus en un par de cromosomas se denominan alelomorfos. El nmero de genes que
integran el cariotipo humano no se conoce, pero se supone que oscila entre 50.000 y 100.000.
El cariotipo humano normal est constituido por 46
cromosomas (22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales).
701

Parte VI

Biologa molecular y gentica clnica

Mtodos de estudio
Los cromosomas que se estudian habitualmente para
evaluar el cariotipo constitucional se obtienen de clulas
somticas, cada una de las cuales, al entrar en mitosis, da
origen a dos clulas hijas con la misma dotacin gentica
que la clula de la que proceden.
Los estudios citogenticos deben realizarse por mtodo
directo o por cultivo. En el mtodo directo hay que partir
de clulas en actividad proliferativa. Las clulas hematopoyticas del aspirado de mdula sea renen estas condiciones, y para obtener los cromosomas basta con someterlas a la accin de la colchicina para detener la mitosis en
metafase; despus slo es preciso aplicarles un choque
hipotnico y ms tarde fijarlas en metanol actico para
obtener los cromosomas.
Desde 1960, cuando se descubri en forma casual que
la fitohemaglutinina estimula en los linfocitos la sntesis
de DNA y la divisin en medio de cultivo a 37 oC, el cariotipo constitucional se obtiene de los linfocitos de la sangre
perifrica, que es un material ms fcil de conseguir que la
mdula sea.
Las clulas de la gnada en la cual se producen los
gametos con una dotacin haploide (n) experimentan
una divisin especial: la meiosis. Los mtodos para estudiar los cromosomas meiticos difieren ostensiblemente
de los empleados para el estudio de los cromosomas mitticos. Desde el punto de vista tcnico resultan poco reproducibles; sin embargo, son interesantes para conocer
los mecanismos de produccin de las cromosomopatas
(fig. 11-1).

Identificacin de los cromosomas

Las tcnicas de identificacin de los cromosomas se describieron al comienzo de la dcada de los aos setenta y se
caracterizan por producir en los cromosomas una secuencia
de bandas que es especfica para cada par. Estas tcnicas se
clasificaron en la Conferencia de Pars de acuerdo con las
bandas obtenidas y los mtodos empleados. Se designaron
como bandas Q (fig. 11-2) las obtenidas mediante la tcnica que utiliza mostaza quinacrina y microscopia de fluorescencia y como bandas G las que se obtienen con soluciones de colorante Giemsa, despus de un tratamiento

13

14

19

15

10

11

16

17

21

20

12

18

22

Figura 11-2 Cariotipo con los 23 pares de cromosomas identificados con bandas Q.

previo que produce un listado en bandas similar al de las

bandas Q. Las bandas R originaban una secuencia que era
el negativo o reverso de las bandas G (fig. 11-3). Las bandas C mostraban la heterocromatina localizada en los centrmeros de los cromosomas, en las regiones paracentromricas de los cromosomas 1, 9 y 16 y en los dos tercios
distales de los brazos largos del cromosoma Y. Las bandas
N (organizadores nucleolares) se describieron ms tarde y
estn asociadas con los tallos de los cromosomas acrocntricos localizados entre los brazos cortos y los satlites.
Cuando estos cromosomas se tien con Giemsa los tallos
muestran una constriccin secundaria. Con tincin de
plata los organizadores nucleolares aparecen sobre las cromtides como pequeas esferas de color castao oscuro

1
Figura 11-1 Diacinesis despus de la tincin secuencial con
Giemsa y bandas C. La flecha seala el bivalente correspondiente a los gonosomas X e Y.

702

16

Figura 11-3 Tincin secuencial con tcnica de bandas R/C,

G/C y Q/C en los pares 1, 9 y 16 de tres metafases distintas.

Cromosomopatas y sndromes debidos a genes contiguos

Captulo 11

modificaciones morfolgicas de la heterocromatina no tienen repercusin sobre el fenotipo del portador, son variantes polimrficas y se transmiten a la descendencia segn
herencia mendeliana simple.

j TIPOS DE CROMOSOMOPATAS

Figura 11-4 Par 22 identificado con bandas Q (parte superior). El mismo cromosoma de otras tres metafases despus de
la tincin secuencial con Giemsa (g) y bandas N. La flecha seala el organizador nucleolar.

(fig. 11-4). Uno de los dos cromosomas X en la mujer se

inactiva para compensar la diferencia de material gentico que sta tiene, con su dotacin XX, con respecto al varn
XY. Este cromosoma X inactivado se puede reconocer porque es ms plido que los dems cromosomas cuando se lo
identifica con una variante tcnica de bandas R. Adems,
dado que el material gentico de este cromosoma est integrado por heterocromatina facultativa, tiene una apetencia
especial por algunos colorantes, lo que produce en las clulas en interfase un corpsculo heteropigntico que se conoce comnmente como corpsculo de Barr. Este fenmeno
tiene importantes repercusiones desde el punto de vista
gentico y clnico.

j PUNTOS FRGILES

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

La expresin morfolgica del punto frgil es una constriccin secundaria que se encuentra en el mismo nivel en
ambas cromtides y que puede localizarse en puntos muy
diversos del cariotipo. Estos puntos frgiles se clasifican
en tres grupos: a) sensibles al folato; b) inducibles por distamicina A, y c) dependientes de la 5-bromodesoxiuridina.
La mayor parte de estos puntos frgiles, con excepcin
del localizado en la banda Xq27 (que identifica el sndrome del cromosoma X frgil), no estn asociados a ningn
sndrome clnico.

j VARIANTES POLIMRFICAS
Las regiones paracentromricas de los cromosomas 1, 9
y 16 se comportan de manera peculiar con los distintos
mtodos de identificacin, como puede verse mediante la
tincin secuencial de los cromosomas 1, 9 y 16 con bandas
R/C, G/C y Q/C (fig. 11-3). Al estar integradas por heterocromatina que no codifica informacin gentica, estas
regiones paracentromricas, los brazos cortos de los cromosomas acrocntricos y los dos tercios distales de los brazos largos del cromosoma Y pueden presentar variaciones
en el tamao o en la intensidad de la fluorescencia. Estas

En las tablas 11-1 y 11-2 y en las figuras 11-5 y 11-6 se

encuentran y describen la nomenclatura de las diversos
hallazgos citogenticos (banda, regin, centrmero,
brazo), as como la definicin de las anomalas ms frecuentes (alteracin numrica, delecin, cromosoma en
anillo, insercin, inversin, translocacin). Tanto las
inversiones como las translocaciones son compatibles con
un fenotipo normal; sin embargo, la delecin, el cromosoma en anillo y la insercin producen en el portador un
desequilibrio gentico y son concomitantes con alteraciones fenotpicas.
En cuanto a la nomenclatura seguida, se citarn a continuacin varios ejemplos.
Las alteraciones numricas por exceso se expresan en
el cariotipo del paciente con el nmero del cromosoma
extra precedido por el signo +. Una alteracin numrica por defecto se expresa con el nmero del cromosoma
que falta precedido por el signo ; as, los cariotipos
47,XY,+21 y 45,XX,7 corresponderan a una clula de
varn con trisoma 21 y a una clula de mujer con monosoma 7.
Las alteraciones estructurales se expresan tambin con
el nmero total de cromosomas, seguido por los cromosomas sexuales y despus por una descripcin de la anomala:
1. Si se tratara de una delecin, se pone el nmero del
cromosoma afectado entre parntesis y finalmente se especifica el punto de rotura. En el ejemplo 46,XX,del(6)(q15),
la delecin se ha producido en los brazos largos (q) de un
cromosoma 6, en la regin 1, banda 5. Esta delecin puede
describirse tambin en una forma breve: 46,XX,6q.
2. Cuando la alteracin detectada en el cariotipo es
una translocacin (t), se especifican primero los dos cromosomas implicados y a continuacin se indican los
puntos de rotura. Este ejemplo, 46,XX,t(8;14)(q24;q32),
corresponde a una mujer en la que se ha producido una
translocacin que afecta a los cromosomas 8 y 14. Los
puntos de rotura estn localizados en los brazos largos (q)
del cromosoma 8 a nivel de la regin 2, banda 4, y en los
brazos largos (q) del cromosoma 14, regin 3, banda 2.
3. Si la alteracin citogentica fuera una insercin
(ins) en la que se hubiera insertado material gentico de
un cromosoma 3 en otro autosoma 3, la frmula sera
46,XY,ins(3;3)(q21; q21q27); en ella se especifica, despus
de la abreviatura ins, primero el nmero que ha recibido el

Tabla 11-1

Partes del cromosoma (fig. 11-5)

Banda: parte del cromosoma que se distingue de sus segmentos

adyacentes por mostrar una tincin ms o menos intensa
Regin: porcin de un brazo del cromosoma que est constituida por
varias bandas
Brazo: parte del cromosoma delimitada por el centrmero
Centrmero: constriccin primaria en la que confluyen los brazos
cortos y largos

703

Parte VI

Biologa molecular y gentica clnica

Tabla 11-2

Tipos de alteraciones cromosmicas (fig. 11-6)

Numricas: cambios en el cariotipo que afectan al nmero de

cromosomas (autosomas y gonosomas)
Estructurales: cambios en el cariotipo que afectan a la forma de los
cromosomas
Cromosoma en anillo: resultado de una rotura en cada extremo del
cromosoma y fusin (fig. 11-6 A)
Inversion: cambio de orientacin del giro de 180o de parte del
material gentico de un cromosoma (fig. 11-6 B)
Translocacin: intercambio de material gentico entre dos
cromosomas (fig. 11-6 C)
Insercin: material gentico que se intercala en el brazo de un
cromosoma, en un punto en que previamente se ha producido
una rotura (fig. 11-6 D)
Delecin: rotura y prdida de parte del material gentico de un
cromosoma (fig. 11-6 E)

material gentico, despus el nmero del cromosoma que

ha dado a continuacin el punto (q21) en el que se ha producido la insercin y, por ltimo, los puntos de rotura del
material gentico transferido (q21q27).
La nomenclatura para otras cromosomopatas ha sido
proporcionada en la Conferencia de Pars.

j ENFERMEDADES DEBIDAS
A CROMOSOMOPATAS
Se estima que en el 0,5 % de los recin nacidos, el 6 %
de los nacidos muertos, el 6 % de los nacidos con malformaciones importantes y el 60 % de los abortos existe una
cromosomopata responsable del cuadro malformativo.

6
3

p
2

2
q

3
4

Figura 11-5

704

5
4
3
2
1

Regin

2
1
3
2

Banda
1
1

Centrmero

2
1
2
3
4
5
1
2

Brazo

2
3
4
Ideograma de bandas del cromosoma 1.

La trisoma 21 es la autosomopata ms frecuente, presente en el 0,6-1 de todos los nacidos; la siguen la trisoma 18 (0,2 ) y la trisoma 13 (0,1 ). Para los sndromes debidos a un cromosoma X extra (sndrome de
Klinefelter y triple X) la frecuencia se aproxima al 1 ,
mientras que para la monosoma X es de 1 por 2.500. Esta
baja frecuencia de nacimientos de mujeres con cariotipo
45,X (sndrome de Turner) se debe a que el 4 % de los abortos espontneos presentan esta cromosomopata. Las
mujeres triple X manifiestan una mayor predisposicin
para padecer retardo mental y trastornos neuropsiquitricos que las que tienen cariotipo normal. Los estudios realizados en instituciones psiquitricas muestran que el 0,4 %
de las mujeres tienen un cromosoma X extra.
Adems de las cromosomopatas debidas a no disyuncin durante la gametognesis, pueden producirse otras
como consecuencia de mala segregacin en portadores
normales de cromosomopatas equilibradas (translocaciones, inversiones).
Los sndromes clnicos producidos por cada una de
estas cromosomopatas, as como tambin los mecanismos
de produccin, han sido objeto de un elevado nmero de
publicaciones que surgieron, sobre todo, a raz del descubrimiento de los mtodos de identificacin de los cromosomas.
Los mtodos de alta resolucin son muy tiles cuando
se aplican en sndromes malformativos de los cuales se
piensa que son espordicos o que se deben a un gen
mutante. Empleando estos mtodos ha sido posible conocer que el sndrome de Prader-Willi y tambin el de
Angelman cursan con deleciones que afectan a material
gentico de la banda 15q12. Los estudios de gentica
molecular con marcadores polimrficos muestran que en
el sndrome de Prader-Willi el cromosoma 15 aberrante es
siempre de origen paterno, aunque el sndrome tambin
puede surgir al heredar los dos cromosomas 15 de la
madre (heterodisoma). Por el contrario, en el sndrome
de Angelman es el cromosoma 15 materno el que presenta la delecin, si bien tambin puede producirse al heredar los dos cromosomas 15 del padre. La interpretacin de
estos hallazgos ha llevado a la conclusin de que los dos
sndromes se deben a genes distintos, posiblemente muy
prximos, y que ambos se inactivan de manera diferente
en la mujer y en el varn por el fenmeno de genomic
imprinting.
Otros ejemplos en los cuales pequeas porciones de
material gentico se relacionan con sndromes malformativos son el sndrome de Langer-Giedion, con delecin
del cromosoma 8 (q22-q23); el sndrome de DiGeorge,
con delecin del cromosoma 22 (q11.2), y el sndrome de Miller-Dieker, donde se ha detectado una delecin
17p13.
Los estudios citogenticos realizados en linfocitos de
pacientes con cuadros malformativos asociados con tumores han permitido establecer relaciones entre el retinoblastoma y la delecin intersticial (13q14) de los brazos largos
del cromosoma 13; el tumor de Wilms y la delecin intersticial de los brazos cortos del cromosoma 11; el meningioma y la delecin distal de los brazos largos del cromosoma
22; la poliposis intestinal y la delecin intersticial de los
brazos largos del cromosoma 5 (5q21-q22).
Gracias al estudio citogentico constitucional tambin
se han localizado genes relacionados con enfermedades
ligadas al cromosoma X; tal es el caso de la distrofia muscular tipo Duchenne y de una de las variantes genticas de
la retinitis pigmentaria.

Cromosomopatas y sndromes debidos a genes contiguos

Captulo 11

r(8:14)(q24:q32)

12

r,20

20

inv(12)(p13q13)

8q

14

14q+

C
3q

3q+
6

3q

6q

3q+

del(6)(q15)

del(6)(q21)

del(6)(q25)
D

Figura 11-6 Ideograma de bandas y cromosomas listados con bandas G en diferentes aberraciones estructurales: A) cromosoma en
anillo; B) inversin; C) translocacin; D) insercin, y E) delecin. Las flechas sealan los puntos de rotura.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

j SNDROME DEL CROMOSOMA X FRGIL

La citogentica permite identificar un sndrome relacionado con retardo mental que describieron Martin y Bell
en 1943. Este sndrome se asocia a un marcador citogentico: se trata de un punto frgil localizado en los brazos largos del cromosoma X en la banda Xq27.3.
El estudio del rbol genealgico en familias con pacientes afectados por el sndrome sugiere un patrn de
herencia dominante ligado al cromosoma X, con penetrancia incompleta; por lo tanto, tambin las mujeres
pueden resultar afectadas. La experiencia obtenida del
estudio citogentico realizado en distintas familias, aun
en las condiciones ms favorables para detectar el cromosoma X frgil (medio de cultivo carente de cido flico),
demuestra que la utilidad del marcador citogentico para
el diagnstico de las portadoras es limitada, dado que
aproximadamente el 50 % de stas manifiestan un fenotipo normal y no presentan el X frgil, ni siquiera en el 1 %
de las metafases analizadas; su utilidad para el diagnstico
prenatal tambin ha resultado poco fiable. Adems, no

permite detectar a los varones transmisores no penetrantes.

Las modernas tcnicas de gentica molecular permiten
realizar el estudio y el diagnstico de los portadores del
gen responsable de este sndrome de una manera segura.
Con las tcnicas de gentica molecular y mediante el
empleo de sondas adecuadas es posible diferenciar distintos sndromes de X frgil (FRAXA, FRAXE; v. cap. 13).

j SNDROMES DEBIDOS A GENES CONTIGUOS

En este grupo se incluye un conjunto de entidades causadas por deleciones mnimas, en general no detectables
por mtodos citogenticos, en las cuales pueden estar afectados un nmero variable de genes prximos entre s; son
las siguientes: retinoblastoma, del(13)(q14); sndrome de
Prader-Willi, del(15)(q11-q12); sndrome de DiGeorge,
del(22)(q11), y sndrome de Angelman, del(15)(q11), entre
705

Parte VI

Biologa molecular y gentica clnica

genes. Los logros que se derivan de estos estudios y otros

relacionados con ellos permitirn conocer los mecanismos
etiopatognicos de estas enfermedades.

otras. Desde el punto de vista clnico estas deleciones son

las responsables de entidades aisladas o asociadas en varias
combinaciones, segn la cantidad de genes que intervienen.
La parte distal de los brazos cortos del cromosoma X es
otra de las regiones que por sus peculiaridades genticas
presenta deleciones producidas por distintos mecanismos.
Las entidades clnicas (sndrome de Kalman, ictiosis, condrodisplasia punctata) originadas por estas deleciones
tambin pueden incluirse en el grupo de sndromes debidos a genes contiguos.
La estrecha interaccin entre la clnica, la citogentica y
la gentica molecular ha facilitado la clonacin de estos

Bibliografa
CONFERENCIA DE PARS (1971). Standarcytogenetics: Birth defects.
Original Article Series, vol VIII, N.o 7. New York: The National
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SCHINZEL A. Catalogue of unbalanced chromosome aberrations in man.
Berlin: Walther de Gruyter, 1984.

12

Tipos de mutaciones y alteraciones moleculares

de las enfermedades monognicas
M. Beneyto Juan

h INTRODUCCIN. El gran avance que ha experimentado la biologa molecular ha conducido al conocimiento

preciso de la estructura y funcin de un gran nmero de
genes, as como a la posibilidad de anlisis y diagnstico
de diversas enfermedades hereditarias sobre la base de la
caracterizacin del defecto gnico responsable.
El DNA del genoma humano, al igual que el de otros
genomas, no es una entidad esttica, sino que est sujeto a
una variedad de cambios o mutaciones. Si se dejan de lado
los cambios que se refieren a la prdida o ganancia de cromosomas, as como las roturas y los reagrupamientos responsables de translocaciones cromosmicas groseras, el estudio de las mutaciones que se producen a nivel molecular, en
cuanto a la naturaleza, la frecuencia, los mecanismos de produccin y la repercusin de stas, es fundamental para el
conocimiento de la fisiopatologa de una enfermedad hereditaria monognica, lo cual, entre otras cosas, permitir
conocer el efecto fenotpico de una determinada mutacin,
as como establecer medidas teraputicas racionales.
Las mutaciones se producen como consecuencia de
errores en los procesos endgenos, como la replicacin y la
reparacin del DNA, o bien pueden ser inducidas por factores exgenos, como radiaciones ionizantes y mutgenos
qumicos. Las mutaciones inducidas son mucho ms frecuentes que las espontneas, y probablemente los mecanismos que las producen sean distintos.
Una mutacin puede surgir en las clulas somticas o
en las clulas germinales. En este ltimo caso, si la mutacin germinal no afecta la esperanza de vida del individuo
ni a su capacidad reproductora, esta mutacin puede ser
transmitida hereditariamente.
No todas las mutaciones que ocurren en el DNA tienen
consecuencias patolgicas; as, por ejemplo, existen varia706

ciones allicas de secuencia, denominadas polimorfismos de

DNA, que se basan en mutaciones que no tienen repercusin fenotpica. Pero otros cambios mutacionales, como la
mayora de los que se producen en las secuencias gnicas
que codifican para las protenas, alteran en mayor o menor
grado la funcionalidad de la protena en cuestin, lo cual
se traduce clnicamente de forma caracterstica para cada
gen mutado. En la mayora de las enfermedades hereditarias se han identificado diferentes tipos de mutaciones o
cambios en el gen responsable; as, en la fibrosis qustica,
una de las enfermedades ms heterogneas desde el punto
de vista molecular, se identificaron hasta el momento alrededor de 500 mutaciones distintas en el gen CFTR.
Existe una considerable variacin en cuanto al nmero
de mutaciones y proporciones relativas de los diferentes
tipos en los distintos loci gnicos que no puede atribuirse
simplemente al azar. Algunas secuencias de DNA son ms
propensas a mutar que otras y lo hacen en una forma y frecuencia determinadas. Esto puede reflejar caractersticas
gnicas individuales tales como longitud, nmero de
secuencias repetidas, frecuencia de dinucletido CpG, y
otras. Tambin, y debido al hecho de que un gran nmero
de mutaciones provienen de errores en la replicacin o
reparacin del DNA, es lgico pensar que a mayor nmero
de replicaciones o divisiones mayor ser la probabilidad de
mutar. Por eso el DNA mitocondrial tiene un ndice mayor
de mutaciones que el nuclear y se producen ms mutaciones en la gametognesis masculina que en la femenina.
En el genoma humano pueden surgir distintos tipos de
mutaciones, y cada una puede producirse por varios mecanismos. Las ms comunes son las sustituciones simples de
una base seguidas por deleciones e inserciones. Posiblemente menos habituales, aunque se estn detectando cada