genmico formadas por la repeticin en tndem de un trinucletido constituye una categora reciente de mutacin
gentica, sin precedentes en cualquier otro tipo de organismos. Presentan, tanto desde el punto de vista molecular
como de gentica clnica, peculiaridades que justifican una
mencin aparte del resto de las mutaciones, denominadas
estticas en contraposicin.
Las secuencias formadas por la repeticin en tndem de
un motivo pequeo, tambin denominadas secuencias
microsatlites, son bastante abundantes en todo el genoma humano, y a menudo aparecen de manera polimrfica,
es decir, una misma secuencia est constituida por un
nmero de repeticiones que puede variar de un cromosoma a otro.
Aunque no se descarta la posibilidad de que en el futuro se describan nuevos tipos, por el momento slo se des-
Tabla 13-1
moleculares
ENFERMEDAD
Cromosoma
X frgil
FRAXA
TRIPLETE
ESPECTRO
ESPECTRO
ESPECTRO
POSICIN DE LA
NORMAL
PREMUTACIN
MUTACIN
REPETICIN
Xq27.2
CGG
5-57
50-200
200-1.500
5 no traducida
Xq28
CCG
6-25
100-200
200-1.000
5 no traducida (?)
19q13
CTG
5-40
35-50
50-2.000
Xq21
CAG
11-31
4p16.3
CAG
9-35
6p23
CAG
Atrofia dentatorrubropalidoluisiana
12p
FRAXE
Distrofia
miotnica
Atrofia muscular
espinal y bulbar
MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
LOCALIZACIN
Corea de
Huntington
Enfermedad de
MachadoJoseph (SCA3)
Ataxia de
Friedreich
3 no traducida
40-62
Codificante (Gln)
37-100
Codificante (Gln)
19-36
43-81
Codificante (Gln)
CAG
7-23
49-75
Codificante (Gln)
14q32.1
CAG
12-36
67-79
Codificante (Gln)
9q13
GAA
7-24
33-39 (?)
(?)
200-900
Intrn 1
711
Parte VI
Captulo 13
nedy, en la que resulta afectado el gen del receptor andrognico, puedan presentarse ligeros signos de insensibilidad
andrognica (ginecomastia, alteraciones de la espermatognesis y niveles sricos de gonadotropina elevados con
niveles normales de testosterona), mientras que los individuos con insensibilidad andrognica no muestran signo
alguno de atrofia bulbospinal. Tambin es llamativo el
hecho de que los pacientes con la expansin de la enfermedad de Huntington en homocigosis son clnicamente
idnticos a los que muestran expansin en un solo alelo.
Esto sugiere que las expansiones originan una ganancia
o cambio de funcin muy especfico. En la actualidad se
desconoce el mecanismo patolgico de este tipo de expansiones, aunque es muy probable que sea comn a todas
ellas. Se ha sugerido que, a la larga, estas protenas se convierten en citotxicas, quiz por una mayor resistencia a la
degradacin, por acumulacin de subproductos de degradacin, o por una mayor tendencia a oligomerizarse.
Adems de estos rasgos comunes, tambin pueden mostrar sus peculiaridades, como:
1. La enfermedad de Kennedy muestra un patrn de
herencia recesivo ligado al cromosoma X. El hecho de que
sea la nica enfermedad recesiva de este tipo puede deberse a que la expresin del alelo normal en la mitad de las
clulas de las mujeres portadoras (en cada clula slo se
expresa un cromosoma u otro) es suficiente para evitar la
aparicin de los sntomas, sea por seleccin celular o por
complementacin fisiolgica.
2. Los alelos normales del gen SCA1 (ataxia espinocerebelosa tipo 1) suelen contener de una a tres interrupciones CAT dentro de la secuencia (CAG)n, mientras que los
alelos inestables expandidos carecen de ellas.
3. El sndrome de Haw River aparece por expansin
de la misma repeticin (CAG)n que la atrofia dentatorrubropalidoluisiana, pero es ligeramente distinto de ella
desde el punto de vista clnico, tal vez como consecuencia
de otros genes modificadores.
Parte VI
j MECANISMOS DE EXPANSIN
Varias de estas enfermedades (sndrome del cromosoma
X frgil, distrofia miotnica, enfermedad de Huntington y
otras) estn en desequilibrio de ligamiento con marcadores cercanos, lo cual sugiere que la mayora de las mutaciones de novo no surgen a partir de cualquier alelo normal
sino de los alelos con ms repeticiones o, al menos, con
mayor nmero de repeticiones consecutivas puras.
Bsicamente se desconocen los mecanismos de expansin. Se presume que las primeras expansiones modestas se
producen o por intercambio desigual (que podra ser el
suceso inicial, pero que no encaja con la tendencia que
manifiesta un alelo a expandirse durante sucesivas meiosis
de una misma familia), o por deslizamiento de los elementos repetitivos cuando la fibra que se est replicando adopta estructuras secundarias. En ambos casos son importantes las interrupciones como estabilizadoras de la secuencia.
Estos mecanismos no se pueden aplicar a las grandes
expansiones, cuando el nmero de repeticiones se multiplica por diez o ms. Las posibilidades sugeridas para esta
situacin son el intercambio mltiple de cromtides o el
deslizamiento de los fragmentos de Okazaki; ninguna
714
j APLICACIONES CLNICAS
DE LAS EXPANSIONES DE TRINUCLETIDOS
La deteccin directa de expansiones de trinucletidos,
una vez establecida su intervencin en el desarrollo de una
determinada afeccin, es fundamental para el diagnstico
diferencial de la enfermedad, para la deteccin de portadores con riesgo de transmitirla a su descendencia frecuentemente en forma ms agresiva, para el diagnstico prenatal si fuera posible o para el diagnstico predictivo de
portadores que todava no han desarrollado la enfermedad. Como esta ltima situacin puede ser muy delicada y
traumtica para el paciente, es preciso informarle previamente acerca de sus implicaciones y evaluar su disposicin
para recibir el resultado. Aunque muchas de estas enfermedades muestran una buena correlacin entre el tamao de
la expansin y la edad de comienzo y/o la gravedad de los
sntomas, los mrgenes de confianza son bastante amplios
y, en ocasiones, como el desarrollo de la forma congnita
de distrofia miotnica o la expresin clnica en mujeres
portadoras de la mutacin completa del cromosoma X frgil, lo mximo que se puede estimar por el momento son
riesgos empricos.
Por ltimo, se espera que el conocimiento completo de
la etiologa de estas enfermedades permita desarrollar en
el futuro tratamientos adecuados para erradicar la enfermedad o, al menos, mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Bibliografa
Vase la bibliografa del captulo 12.