G Model

MEDCLI-2805; No. of Pages 6

Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxxxxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revision

Nuevos tratamientos en artritis reumatoide

Eva Salgado * y Jose Ramon Maneiro
Servicio de Reumatologa, Fundacion Ramon Domnguez, Hospital Clnico Universitario, Santiago de Compostela, A Coruna, Espana

N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artculo:

Recibido el 29 de junio de 2013
Aceptado el 14 de noviembre de 2013
On-line el xxx

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistemica inamatoria cronica que se caracteriza por la
inamacion de la membrana sinovial y la destruccion progresiva del cartlago articular y del hueso. Los
avances en el conocimiento de la inmunopatologa de la enfermedad permitieron la identicacion de
nuevas dianas terapeuticas, como el tumor necrosis factor (TNF, factor de necrosis tumoral), la
interleucina (IL)-1 o la IL-6, o el sistema JAK/STAT de fosforilacion. En la actualidad existen 5 antagonistas
del TNF aprobados para la AR. Tocilizumab bloquea la va de la IL-6 y es el unico biologico con ecacia
probada en monoterapia. Rituximab modula la respuesta del linfocito B en la AR. Abatacept aporto
nuevos datos sobre la implicacion del linfocito T en la patogenia de la AR. Tofacitinib es el primer
inhibidor de cinasa aprobado en esta enfermedad. Los farmacos biologicos han demostrado ser ecaces,
casi siempre en combinacion con metotrexato, e incluso detener la progresion radiologica. La
monitorizacion de las infecciones es la principal precaucion en el tratamiento de estos pacientes.
2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Palabras clave:
Artritis reumatoide
Terapia biologica
Tratamiento
Antagonistas del factor de necrosis tumoral

New therapies for rheumatoid arthritis

A B S T R A C T

Keywords:
Rheumatoid arthritis
Biological therapy
Treatment
Tumor necrosis factor antagonists

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic systemic inammatory disease characterized by inammation of

the synovial membrane and progressive destruction of the articular cartilage and bone. Advances in the
knowledge of disease pathogenesis allowed the identication of novel therapeutic targets such as tumor
necrosis factor (TNF), interleukin (IL)-1, IL-6 or the system JAK/STAT phosphorylation. At present there
are 5 TNF antagonists approved for RA. Tocilizumab blocks the pathway of IL-6 and is the only biological
with proven efcacy in monotherapy. Rituximab modulates B cell response in RA. Abatacept provided
new data on T cell involvement in the pathogenesis of RA. Tofacitinib is the rst kinase inhibitor
approved for this disease. Biologic drugs have proven efcacy, almost always in combination with
methotrexate, and even halt radiographic progression. Monitoring infection is the main precaution in
handling these patients.
a, S.L. All rights reserved.
2013 Elsevier Espan

Introduccion
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inamatoria
a en torno al 0,5% de
cronica con una incidencia en Espan
la poblacion adulta1. Se caracteriza por la inamacion de la
membrana sinovial y la destruccion progresiva del cartlago
articular y del hueso, asociada a manifestaciones sistemicas2. En
ausencia de tratamiento, presenta un curso progresivo y conduce al
o articular irreversible, ocasionando el deterioro funcional del
dan
paciente, la disminucion de la calidad de vida y una mortalidad

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: eva.salgado.perez@gmail.com (E. Salgado).

prematura. Los objetivos del tratamiento de esta enfermedad

deberan, por lo tanto, ir encaminados al control del proceso
inamatorio, con la nalidad de evitar dicha progresion radiologica
y la perdida funcional.
Hasta la aparicion de las terapias biologicas, el tratamiento de la
AR se basaba en el uso de los farmacos antirreumaticos
modicadores de la enfermedad (FAME) clasicos, donde destaca
el papel del metotrexato (MTX). Sin embargo, no todos los
pacientes toleran o presentan respuesta terapeutica aceptable con
estos tratamientos3.
Los avances en el conocimiento de la inmunopatologa de la
enfermedad han permitido la identicacion de nuevas dianas
terapeuticas. Destaca el papel de las citocinas proinamatorias,
como el tumor necrosis factor (TNF, factor de necrosis tumoral), la

a, S.L. Todos los derechos reservados.

0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espan
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.011

Como citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011

G Model

MEDCLI-2805; No. of Pages 6

2

E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxxxxx

interleucina (IL)-1, o la IL-6, entre otras. Estas citocinas actuan

como moleculas efectoras fundamentales en el proceso inamatorio y en la destruccion articular de la AR4. El TNF induce la
produccion de otras citocinas proinamatorias5,6, de moleculas de
adhesion7, e incrementa la permeabilidad capilar8,9, favoreciendo
la seleccion de celulas efectoras como los linfocitos. Por su parte, la
IL-1 parece estar relacionada con la destruccion del cartlago y el
hueso mediante la secrecion de metaloproteinasas y la disminucion de la sntesis de glucosaminoglucanos10. La IL-6 favorece la
sntesis hepatica de los reactantes de fase aguda11, el desarrollo de
anemia de proceso cronico12, as como otras manifestaciones
sistemicas y efectos locales articulares de la enfermedad. Ademas
de la implicacion de las celulas efectoras, como son los linfocitos B
y T, y del papel de las citocinas proinamatorias, tambien se ha
estudiado el rol de las cinasas en la patogenia de la AR. El sistema
ales proinamatorias comunes a muchas
JAK/STAT transmite sen
citocinas, como la IL-6, la IL-2, la IL-15 o la IL-17, que han sido
implicadas en la patogenia de la AR13.
El mejor conocimiento en la patogenia de la AR ha permitido el
desarrollo de nuevos tratamientos que actuan sobre celulas
efectoras en la enfermedad, bloquean citocinas proinamatorias
o inhiben cinasas. El desarrollo de estos tratamientos ha supuesto
una gran revolucion en el abordaje de esta enfermedad y ha
permitido denir objetivos de remision y baja actividad clnica
para el control de la misma14. Estos farmacos han demostrado que
permiten el control de la actividad inamatoria y evitan la
progresion radiologica en estudios controlados. En el presente
artculo se expone una revision de las principales caractersticas de
las nuevas terapias disponibles para el tratamiento de la AR.

relacionado con un aumento del riesgo de tuberculosis24. El

cribado de enfermedad tuberculosa latente y el tratamiento de esta
afeccion ha demostrado reducir este riesgo, por lo que se
recomienda de forma rutinaria25. Otras enfermedades oportunistas tambien han sido referidas en pacientes tratados con estos
farmacos, especialmente infecciones causadas por germenes
intracelulares26.
El riesgo de tumores con el uso de antagonistas del TNF ha
sido ampliamente estudiado. Los resultados de los registros
nacionales no muestran un incremento del riesgo de tumores en
los pacientes tratados con estos farmacos2730. Recientemente, los
datos publicados de un meta-analisis de los ensayos clnicos han
apoyado estos resultados31.
El uso de estos tratamientos esta contraindicado en pacientes
con insuciencia cardiaca clase III-IV de la New York Heart
Association. Se desaconseja su uso en pacientes con enfermedades
desmielinizantes, aunque no parecen relacionarse con su desarrollo32. Se desaconseja tambien su uso en pacientes con
infecciones por el virus de la inmunodeciencia humana, y el
uso en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (VHB) o C
todava es controvertido. Se han descrito varios casos de
reactivacion de estos virus, especialmente de VHB, en pacientes
tratados con antagonistas del TNF33,34. En caso de ser necesarios
estos tratamientos se recomiendan el uso de prolaxis con
antivirales y una monitorizacion estrecha de las transaminasas35,36. El incremento en la infeccion por el virus herpes zoster en
los pacientes tratados con antagonistas del TNF esta siendo objeto
de discusion37,38, al igual que la vacunacion sistematica.
Tocilizumab

Antagonistas del factor de necrosis tumoral

Los antagonistas del TNF han sido la primera terapia biologica
aprobada para el tratamiento de la AR. En la actualidad se dispone
de 5 farmacos que bloquean o antagonizan los efectos de TNF para
el tratamiento de esta enfermedad (g. 1). Los primeros
antagonistas del TNF en ser comercializados fueron iniximab,
etanercept y adalimumab. La ecacia de estos farmacos ha sido
evaluada en ensayos clnicos aleatorizados, demostrando que
permiten no solo el control de la actividad inamatoria, sino
que tambien evitan la progresion radiologica y mejoran la funcion
fsica de los pacientes con AR1518.
Recientemente otros 2 antagonistas del TNF han sido aprobados
para esta indicacion. Certolizumab pegol es un fragmento Fab de
un anticuerpo humanizado recombinante contra el factor TNF
conjugado con polietilenglicol. Golimumab es un anticuerpo
monoclonal IgG1k humano frente el TNF. Estos farmacos han
demostrado, al igual que los otros antagonistas del TNF, que
permiten el control de la actividad inamatoria y evitan la
progresion radiologica19,20.
Los resultados de los ensayos clnicos tambien han puesto de
relevancia que estos farmacos son mas ecaces en tratamiento
combinado con FAME clasicos que usados en monoterapia21.
Ademas, el uso de tratamiento combinado ha demostrado
disminuir la formacion de anticuerpos neutralizantes del farmaco.
Estos anticuerpos se han relacionado con menores concentraciones
del farmaco, con un mayor riesgo de discontinuacion del
tratamiento y con un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad22.
En lneas generales se considera que estos farmacos presentan
un perl favorable de seguridad. Los efectos secundarios mas
relevantes son las infecciones. Generalmente se trata de infecciones respiratorias, infecciones cutaneas y de partes blandas, e
infecciones del tracto urinario23. El riesgo de reactivacion
de tuberculosis tiene especial importancia en los pacientes que
reciben estos tratamientos. El uso de antagonistas del TNF se ha

Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado,

que neutraliza el efecto biologico de la IL-6 bloqueando su receptor
especco IL-6R, y que ha demostrado ser ecaz en la AR. Tras la
administracion de TCZ se observa un descenso de los valores del
vascular endothelial growth factor (VEGF, factor de crecimiento
del endotelio vascular), un efecto tambien observado tras el
tratamiento con antagonistas de TNF-a. El VEGF es un mediador
importante en la angiogenesis, y es inducido en los sinoviocitos por
el TNF y la IL-639.
La ecacia de TCZ ha sido demostrada en 5 ensayos clnicos, fase
III, aleatorizados, doble ciego. Los datos disponibles de ensayos
clnicos con TCZ indican una reduccion muy rapida y potente de los
parametros clnicos dependientes de la IL-6, como los reactantes de
fase aguda, la ebre o la anemia en la AR. En el estudio LITHE se
demostro que TCZ era ecaz en disminuir la progresion radiologica
medida a las 52 semanas40.
Aunque inicialmente se aprobo en combinacion con MTX, TCZ
en monoterapia ha demostrado similar ecacia a TCZ en
combinacion con FAME en pacientes refractarios a FAME (ACTRAY) y en pacientes con respuesta inadecuada a antagonistas del
TNF (ACT-SURE)41,42.
Como efectos secundarios se ha observado el aumento de
parametros lipdicos, como el colesterol unido a lipoprotenas
de alta densidad, el colesterol unido a lipoprotenas de baja
densidad y los trigliceridos, aunque en la mayora de los pacientes
suele responder a tratamientos hipolipemiantes. Se ha descrito,
sobre todo cuando se administra con MTX, un aumento de los
valores de transaminasas. Tambien se ha observado un descenso en
el numero de neutrolos y de plaquetas dependiente de la dosis. No
se ha establecido la seguridad en la administracion de vacunas
vivas o vivas atenuadas en los pacientes que reciben TCZ. Se debe
tener un especial cuidado en aquellos pacientes que reciban TCZ
ante la sospecha de infeccion, ya que independientemente de la
causa de la inamacion, TCZ bloquea las respuestas sistemicas
dependientes de IL-6, como la ebre o la leucocitosis.

Como citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011

G Model

MEDCLI-2805; No. of Pages 6

E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxxxxx

Antagonista del TNF

Posologa

Molcula

Administracin 3 mg/kg i.v. cada 8 semanas

Infliximab
Regin variable murina

Adalimumab

Regin constante IgG1 humana

Si respuesta inadecuada valorar aumento hasta

7.5 mg/kg cada 8 semanas o
3 mg/kg cada 4 semanas

Regin variable humana

Administracin 40 mg s.c. cada 2 semanas

Regin constante IgG1 humana

Golimumab

Regin variable humana

Administracin 50 mg s.c. cada 4 semanas

Regin constante IgG1 humana

Certolizumab

Fab humanizado

Administracin 400 mg s.c. cada 4 semanas

Polietilenglicol

Etanercept

Receptor TNFR2 humano

Administracin 50 mg s.c. cada semana

Regin constante IgG1 humana

Figura 1. Antagonistas del factor de necrosis tumoral.
iv: por va intravenosa; sc: por va subcutanea; TNF: tumor necrosis factor (factor de necrosis tumoral).
Modicada de Solovic et al.58.

Se administra como una infusion intravenosa a dosis de 8 mg/kg

peso del paciente en una administracion mensual. En pacientes
cuyo peso corporal sea mayor de 100 kg no se recomiendan dosis
que excedan los 800 mg. En aquellos pacientes que presenten
alteraciones analticas se puede administrar a una dosis de
4 mg/kg.

Abatacept
Abatacept (ABT) es una protena de fusion formada por el
dominio extracelular del antgeno 4 (CTLA-4) asociado al linfocito T
citotoxico humano y el fragmento modicado Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1).
al de coestimulacion necesaria para la
ABT modula una sen
activacion completa de los linfocitos T que expresan CD28. La
ales: el
activacion completa de los linfocitos T requiere 2 sen
reconocimiento de un antgeno especco por un receptor del
al coestimuladora. ABT inhibe
linfocito T y una segunda sen
selectivamente esta va de coestimulacion mediante su union
especca a CD80 y CD86. ABT disminuye la produccion por
los linfocitos T de TNF-a especco de antgeno, interferon-g
e IL-243.
La ecacia y la seguridad de ABT fueron evaluadas en diferentes
ensayos clnicos aleatorizados. ABT obtuvo signicativamente
mayores ndices de respuesta clnica en comparacion con placebo
en pacientes con AR activa con fallo previo a FAMES y/o a
os de los pacientes que participaron
biologicos4446. Datos a los 5 an
en el estudio AIM muestran una disminucion de la progresion
radiologica47.
Al igual que otros farmacos biologicos, ABT no debe utilizarse
en pacientes con infecciones activas. Existe, ademas, una mayor
predisposicion a infecciones en los pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva cronica que reciben ABT, por lo que el uso de

este biologico debe ser especialmente restringido en dichos

pacientes.
ABT se administra con una perfusion intravenosa de unos
30 min cada 4 semanas. La dosis depende del peso del paciente. Si
este pesa menos de 60 kg, se administran 500 mg, si el paciente
pesa entre 60 y 100 kg, se administran 750 mg, y si el peso es
mayor de 100 kg, se administran 1.000 mg. Recientemente se ha
aprobado la administracion subcutanea del farmaco, en la que se
proporciona una dosis ja de 125 mg semanales tras una dosis de
carga unica intravenosa de 10 mg/kg.
Rituximab
La celula B tiene un papel importante en la patogenia de la AR,
como demuestra la presencia del factor reumatoide, que se trata de
una IgG, o la presencia de agregados linfoides con caractersticas
de centros germinales en la sinovial reumatoide48. Los linfocitos B,
en su proceso de maduracion, incluyen la expresion de CD20, un
antgeno especco de la lnea celular B.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimerico murino
ado para el linfoma de celulas B.
anti-CD20 inicialmente disen
Produce, a traves de diferentes mecanismos dependientes de
anticuerpos, la deplecion de celulas B49.
Rituximab, en combinacion con MTX, esta indicado en pacientes
con AR activa grave que hayan presentado una respuesta
inadecuada a otros FAME y/o antagonistas del TNF. Rituximab,
en combinacion con MTX, ha demostrado reducir la tasa de
progresion radiologica, mejorar la funcion fsica, as como los
parametros clnicos de actividad de la enfermedad en diversos
estudios5054.
Es frecuente la aparicion de reacciones infusionales, por lo que
arse de premedicacion. Rituxila administracion debe acompan
mab, al deplecionar las celulas B durante muchas semanas, hace
que estos pacientes esten mas expuestos a infecciones. Puede

Como citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011

G Model

MEDCLI-2805; No. of Pages 6

E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxxxxx

producir neutropenia en algunas personas, y de forma periodica es

recomendable determinar las celulas CD20/19, independientemente de la clnica articular del paciente. Los enfermos no deben
recibir tampoco vacunas de organismos vivos ni atenuados. S
pueden recibir vacunas inactivadas, aunque el porcentaje de
respuesta puede ser menor.
Se administra conjuntamente con 100 mg de metilprednisolona
intravenosa, 1 g de paracetamol y un antihistamnico, que suele ser
difenhidramina. Rituximab en la AR se administra en ciclos de 2
perfusiones de 1.000 mg intravenosos separados 2 semanas. A las
24 semanas se debe reevaluar el paciente, y si ha habido
reactivacion de su enfermedad se puede repetir el ciclo. Si el
paciente se encuentra asintomatico, tambien se podra esperar a
que se reactive la enfermedad para la administracion de un nuevo
ciclo.
Tofacitinib
Tofacitinib es el primer farmaco inhibidor de cinasas para la AR.
Su uso ha sido recientemente aprobado por la Food and Drug
Administration y actualmente se encuentra en evaluacion en
as moleculas que bloquean procesos de
Europa. El uso de pequen
alizacion intracelular es una de las nuevas vas de investigacion
sen
alizacion
en la AR. Las cinasas son enzimas importantes en la sen
celular. La familia de las Janus cinasas (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2)
alizacion intracelular de ciertas
tiene un rol importante en la sen
citocinas implicadas en la regulacion inmunitaria. Tofacitinib es un
inhibidor selectivo de JAK1 y JAK3 sobre JAK2, inicialmente
desarrollado para la inmunodepresion en el trasplante55.
Tofacitinib ha demostrado en ensayos clnicos en fase III una
ecacia muy temprana en monoterapia, en combinacion con MTX y
en pacientes con respuesta inadecuada a antagonistas del TNF.
Tambien ha demostrado un enlentecimiento en la progresion
o estructural de estos pacientes cuando se mide con
del dan
parametros radiologicos56.
Tofacitinib se ha indicado en pacientes con AR en monoterapia o
en terapia combinada con MTX tras el fallo a este. La hipercolesterolemia, las infecciones respiratorias del tracto superior y la
nasofaringitis son los efectos secundarios mas frecuentes57. Se ha
visto tambien un incremento de la infeccion por virus herpes zoster
en los pacientes que reciben este farmaco, aunque no se trata de
infecciones graves. Si el riesgo de reactivacion de tuberculosis esta
tan aumentado como en los antagonistas del TNF es desconocido
todava, por lo que las recomendaciones para los otros farmacos
biologicos y la tuberculosis latente se han extendido a estos
pacientes.
Nuevos tratamientos
El mayor conocimiento del papel del TNF en la patogenia de la
AR supuso la llegada de los antagonistas del TNF, que cambio para
siempre el tratamiento de esta enfermedad. No obstante, el
desarrollo no se quedo limitado al bloqueo de este mediador.
Con respecto a otras citocinas, el bloqueo de IL-6 con TCZ abrio otra
va terapeutica, y en la actualidad existen varias moleculas
en desarrollo que tambien tratan de inuir en la IL-6. Con
respecto al linfocito B, aunque rituximab es una molecula ecaz,
otro farmaco anti-CD20, como el anticuerpo monoclonal humanizado ocrelizumab, fue abandonado por un perl de seguridad
desfavorable. Tambien han sido desarrollados farmacos con el
objetivo de inuir en los factores activadores de linfocitos B, como
el atacicept (protena recombinante de fusion que inhibe los
factores estimulantes de celulas B de APRIL y BLyS) y el tabalumab
(anticuerpo monoclonal inhibidor del factor activador de linfocito
B), sin exito. Esto evidencia la complejidad del rol de la celula B en
la patogenia de la AR. Otros mediadores implicados en la patogenia

de la AR estan siendo estudiados, como la IL-17, la IL-12/23, la IL-32

y el granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF,
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos). El
bloqueo de IL-17 con secukinumab esta en desarrollo en el
momento actual, por lo que habra que esperar a los resultados de
los ensayos fase III. La va IL-12/23 tambien se esta estudiando en
AR con ustekinumab, que ha demostrado ecacia en la psoriasis,
sin datos publicados por el momento. Mavrilimumab es un
farmaco dirigido frente al receptor del GM-CSF, que tambien esta
as
en desarrollo. Tofacitinib ha abierto las puertas a las pequen
moleculas y, en concreto, a los farmacos inhibidores de cinasas. Se
estan estudiando otros inhibidores de la JAK, aunque se encuentran
en fases tempranas del desarrollo, caso de VX-509, GLPG-0634,
ASP015K o baricitinib. Tambien esta en desarrollo fostamatinib,
que es otro inhibidor de cinasa dirigido frente a SyK. Otras
as moleculas no inhibidoras de cinasas, como apremilast,
pequen
que inhibe la fosfodiesterasa 4, estan siendo estudiadas en la AR.
Conclusiones
El mayor conocimiento de la patogenia en la AR ha permitido el
desarrollo de nuevos farmacos. Las terapias biologicas han
demostrado ser ecaces, casi siempre en combinacion con MTX,
e incluso detener la progresion radiologica. La principal precaucion
en el uso de las terapias biologicas es el riesgo de infeccion. Con el
objetivo de reducir las infecciones, se han establecido unas
recomendaciones para todos los pacientes que reciban terapias
biologicas basadas en las iniciales para antagonistas del TNF. Entre
ellas se encuentran la administracion de vacunas (neumococo, VHB
y gripe estacional) y el cribado y tratamiento sistematico de
as moleculas parece que
tuberculosis latente. Aunque las pequen
supondran tratamientos de facil sntesis y administracion oral, por
el momento son necesarios mayores datos de ecacia y seguridad.
Con respecto a los inhibidores de cinasas, con mayor desarrollo en
procesos oncologicos, la seguridad a largo plazo de estos farmacos
en procesos cronicos como la AR necesita una mayor evaluacion.
Una de las cuestiones relevantes en el momento actual es que
hacer con los pacientes que han alcanzado una remision
mantenida, ya que la AR es una enfermedad cronica y los farmacos
biologicos no estan exentos de riesgos, ademas del elevado coste
que suponen estas terapias. La discontinuacion del tratamiento ha
supuesto tasas de recidiva importantes. Por este motivo tambien
deben ser llevadas a cabo estrategias de optimizacion. En los
os, debido a un mayor numero de farmacos y a la
ultimos an
ventana terapeutica de la AR, existe la necesidad de seleccionar
el tratamiento mas ecaz en la fase inicial. Los nuevos retos en el
tratamiento de la AR son ampliar el conocimiento sobre los
predictores de respuesta, el desarrollo de nuevas estrategias
de tratamiento y optimizacion, as como avanzar en los datos de
seguridad de las nuevas dianas terapeuticas que estan siendo
estudiadas.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.
Bibliografa
1. Carmona L, Ballina J, Gabriel R, Laffon A. The burden of musculoskeletal diseases
in the general population of Spain: Results from a national survey. Ann Rheum
Dis. 2001;60:10405.
2. Bingham 3rd CO. The pathogenesis of rheumatoid arthritis: Pivotal cytokines
involved in bone degradation and inammation. J Rheumatol Suppl.
2002;65:39.
3. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Termination of slow acting antirheumatic
therapy in rheumatoid arthritis: A 14-year prospective evaluation of 1017
consecutive starts. J Rheumatol. 1990;17:9941002.

Como citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011

G Model

MEDCLI-2805; No. of Pages 6

E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxxxxx
4. Feldmann M, Maini SR. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: An education
in pathophysiology and therapeutics. Immunol Rev. 2008;223:719.
5. Haworth C, Brennan FM, Chantry D, Turner M, Maini RN, Feldmann M. Expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in rheumatoid
arthritis: Regulation by tumor necrosis factor-alpha. Eur J Immunol.
1991;21:25759.
6. Pettipher ER, Higgs GA, Henderson B. Interleukin 1 induces leukocyte inltration and cartilage proteoglycan degradation in the synovial joint. Proc Natl Acad
Sci U S A. 1986;83:874953.
7. Neumann B, Machleidt T, Lifka A, Pfeffer K, Vestweber D, Mak TW, et al. Crucial
role of 55-kilodalton TNF receptor in TNF-induced adhesion molecule expression and leukocyte organ inltration. J Immunol. 1996;156:158793.
8. Cavender D, Saegusa Y, Ziff M. Stimulation of endothelial cell binding of
lymphocytes by tumor necrosis factor. J Immunol. 1987;139:185560.
9. Gamble JR, Harlan JM, Klebanoff SJ, Vadas MA. Stimulation of the adherence of
neutrophils to umbilical vein endothelium by human recombinant tumor
necrosis factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82:866771.
10. Zwerina J, Redlich K, Polzer K, Joosten L, Kronke G, Distler J, et al. TNF-induced
structural joint damage is mediated by IL-1. Proc Natl Acad Sci U S A.
2007;104:117427.
11. Castell JV, Andus T, Kunz D, Heinrich PC. Interleukin-6. The major regulator of
acute-phase protein synthesis in man and rat. Ann N Y Acad Sci. 1989;557:87
99. discussion 100-101.
12. Andrews NC. Anemia of inammation: The cytokine-hepcidin link. J Clin Invest.
2004;113:12513.
13. OShea JJ, Kontzias A, Yamaoka K, Tanaka Y, Laurence A. Janus kinase inhibitors
in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2013;72 Suppl 2:ii1115.
14. Felson DT, Smolen JS, Wells G, Zhang B, van Tuyl LH, Funovits J, et al. American
College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional
denition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis
Rheum. 2011;63:57386.
15. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al. Iniximab
(chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus
placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate:
A randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet. 1999;354:19329.
16. Smolen JS, Han C, Bala M, Maini RN, Kalden JR, van der Heijde D, et al. Evidence
of radiographic benet of treatment with iniximab plus methotrexate in
rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: A detailed
subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid
arthritis with concomitant therapy study. Arthritis Rheum. 2005;52:102030.
17. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al.
Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: Doubleblind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:67581.
18. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, Tannenbaum H, Hua Y, Teoh LS, et al.
Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab
(a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with
active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: A
randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004;50:
140011.
19. Keystone E, Heijde D, Mason Jr D, Landewe R, Vollenhoven RV, Combe B, et al.
Certolizumab pegol plus methotrexate is signicantly more effective than
placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: Findings of a ftytwo-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum. 2008;58:331929.
20. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC, et al.
Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by
monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite
methotrexate therapy: The GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis.
2009;68:78996.
21. Gomez-Reino J. Biologic monotherapy as initial treatment in patients with early
rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012;51 Suppl 5:v317.
22. Maneiro JR, Salgado E, Gomez-Reino JJ. Immunogenicity of monoclonal antibodies against tumor necrosis factor used in chronic immune-mediated inammatory conditions: Systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med.
2013;173:141628.
23. Perez-Sola MJ, Torre-Cisneros J, Perez-Zafrilla B, Carmona L, Descalzo MA,
Gomez-Reino JJ. Infections in patients treated with tumor necrosis factor
antagonists: Incidence, etiology and mortality in the BIOBADASER registry.
Med Clin (Barc). 2011;137:53340.
24. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD. Treatment of
rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to
signicant increase in tuberculosis risk: A multicenter active-surveillance
report. Arthritis Rheum. 2003;48:21227.
25. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodrguez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gomez E,
Mola EM, et al.; BIOBADASER Group. Effectiveness of recommendations to
prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with
tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum. 2005;52:176672.
26. Greenberg JD, Reed G, Kremer JM, Tindall E, Kavanaugh A, Zheng C, et al.
Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of
infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2010;69:3806.
27. Askling J, van Vollenhoven RF, Granath F, Raaschou P, Fored CM, Baecklund E,
et al. Cancer risk in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumor
necrosis factor alpha therapies: Does the risk change with the time since start of
treatment? Arthritis Rheum. 2009;60:31809.

28. Carmona L, Abasolo L, Descalzo MA, Perez-Zafrilla B, Sellas A, de Abajo F, et al.

Cancer in patients with rheumatic diseases exposed to TNF antagonists. Semin
Arthritis Rheum. 2011;41:7180.
29. Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, Katz JN, Avorn J, Glynn RJ, et al. Tumor
necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:275764.
30. Strangfeld A, Hierse F, Rau R, Burmester GR, Krummel-Lorenz B, Demary W,
et al. Risk of incident or recurrent malignancies among patients with rheumatoid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register
RABBIT. Arthritis Res Ther. 2010;12:R5.
31. Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA, Pollono EN, Cueto JP, GonzalesCrespo MR, et al. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis
treated with biologic therapy: A meta-analysis. JAMA. 2012;308:898908.
32. Cruz Fernandez-Espartero M, Perez-Zafrilla B, Naranjo A, Esteban C, Ortiz
AM, Gomez-Reino JJ, et al. Demyelinating disease in patients treated with
TNF antagonists in rheumatology: Data from BIOBADASER, a pharmacovigilance database, and a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:
52433.
33. Chung SJ, Kim JK, Park MC, Park YB, Lee SK. Reactivation of hepatitis B viral
infection in inactive HBsAg carriers following anti-tumor necrosis factor-alpha
therapy. J Rheumatol. 2009;36:241620.
34. Verhelst X, Orlent H, Colle I, Geerts A, de Vos M, van Vlierberghe H. Subfulminant hepatitis B during treatment with adalimumab in a patient with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis B. Eur J Gastroenterol Hepatol.
2010;22:4949.
35. Li S, Kaur PP, Chan V, Berney S. Use of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha)
antagonists iniximab, etanercept, and adalimumab in patients with concurrent rheumatoid arthritis and hepatitis B or hepatitis C: A retrospective record
review of 11 patients. Clin Rheumatol. 2009;28:78791.
36. Vassilopoulos D, Apostolopoulou A, Hadziyannis E, Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Koskinas J, et al. Long-term safety of anti-TNF treatment in
patients with rheumatic diseases and chronic or resolved hepatitis B virus
infection. Ann Rheum Dis. 2010;69:13525.
37. Winthrop KL, Baddley JW, Chen L, Liu L, Grijalva CG, Delzell E, et al. Association
between the initiation of anti-tumor necrosis factor therapy and the risk of
herpes zoster. JAMA. 2013;309:88795.
38. Bongartz T, Orenstein R. Therapy: The risk of herpes zoster: Another cost of
anti-TNF therapy? Nat Rev Rheumatol. 2009;5:3613.
39. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, et al.
Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis
patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): Signicant
reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by
IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol. 2009;19:129.
40. Fleischmann RM, Halland AM, Brzosko M, Burgos-Vargas R, Mela C, Vernon E,
et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage and improves physical
function in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to
methotrexate: LITHE study 2-year results. J Rheumatol. 2013;40:11326.
41. Dougados M, Kissel K, Sheeran T, Tak PP, Conaghan PG, Mola EM, et al. Adding
tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year
randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann
Rheum Dis. 2013;72:4350.
42. Bykerk VP, Ostor AJ, Alvaro-Gracia J, Pavelka K, Ivorra JA, Graninger W, et al.
Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate
responses to DMARDs and/or TNF inhibitors: A large, open-label study close
to clinical practice. Ann Rheum Dis. 2012;71:19504.
43. Cutolo M, Nadler SG. Advances in CTLA-4-Ig-mediated modulation of inammatory cell and immune response activation in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2013;12:75867.
44. Schiff M, Keiserman M, Codding C, Songcharoen S, Berman A, Nayiager S, et al.
Efcacy and safety of abatacept or iniximab vs placebo in ATTEST: A phase III,
multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients
with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann
Rheum Dis. 2008;67:1096103.
45. Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, Vratsanos G, et al.
Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated
inammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: A clinical and imaging study of abatacept (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis. 2010;69:5106.
46. Dougados M, Wells G, Schmidely N, le Bars M, van Riel P, Aletaha D, et al.
Evaluation of disease activity assessments in patients with rheumatoid arthritis
and an inadequate response to anti-TNF therapy: Analyses of abatacept clinical
trial data. Clin Exp Rheumatol. 2010;28:25860.
47. Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R,
et al. Long-term safety, efcacy and inhibition of radiographic progression with
abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate
response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis.
2011;70:182630.
48. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med.
2011;365:220519.
49. Bluml S, McKeever K, Ettinger R, Smolen J, Herbst R. B-cell targeted therapeutics
in clinical development. Arthritis Res Ther. 2013;15 Suppl 1:S4.
50. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L,
Kavanaugh A, et al. The efcacy and safety of rituximab in patients with active
rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: Results of a phase IIB
randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis
Rheum. 2006;54:1390400.

Como citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011

G Model

MEDCLI-2805; No. of Pages 6

6

E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxxxxx

51. Keystone EC, Cohen SB, Emery P, Kremer JM, Dougados M, Loveless JE, et al.
Multiple courses of rituximab produce sustained clinical and radiographic
efcacy and safety in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate
response to 1 or more tumor necrosis factor inhibitors: 5-year data from the
REFLEX study. J Rheumatol. 2012;39:223846.
52. Emery P, Deodhar A, Rigby WF, Isaacs JD, Combe B, Racewicz AJ, et al. Efcacy
and safety of different doses and retreatment of rituximab: A randomised,
placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating
Rituximabs Efcacy in MTX iNadequate rEsponders (SERENE)). Ann Rheum Dis.
2010;69:162935.
53. Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C, Tremblay JL, Carreno L, Armstrong G, et al.
Efcacy and safety of various repeat treatment dosing regimens of
rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a
Phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford). 2010;49:
168393.

54. Tak PP, Rigby W, Rubbert-Roth A, Peterfy C, van Vollenhoven RF, Stohl W, et al.
Sustained inhibition of progressive joint damage with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: 2-year results from the randomised
controlled trial IMAGE. Ann Rheum Dis. 2012;71:3517.
55. Zerbini CA, Lomonte AB. Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis.
Expert Rev Clin Immunol. 2012;8:31931.
56. Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, Keystone E, Kremer J, Zerbini C, et al.
Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: Twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized
radiographic study. Arthritis Rheum. 2013;65:55970.
57. Salgado E, Maneiro JR, Carmona L, Gomez-Reino JJ. Safety prole of protein
kinase inhibitors in rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis.
Ann Rheum Dis. 2013;18 (Epub ahead of print).
58. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, Rieder HL, Ehlers S, Milburn HJ, et al. The
risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: A
TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2010;36:1185206.

Como citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011