PRTICA MDICA

Hormnio antimlleriano para avaliao da

reserva ovariana: estado de arte
Bruno Ramalho de Carvalho, Juliano Brum Scheffer, David Barreira Gomes Sobrinho, Bruno Brum Scheffer,
Rafaela Friche Scheffer, Antnio Csar Paes Barbosa, Adelino Amaral Silva e Hitomi Miura Nakagava

RESUMO
A aferio do hormnio antimlleriano na clnica reprodutiva tem sido realizada com o objetivo de propiciar predio mais fidedigna da reserva folicular
ovariana, por ser marcador indireto da quantidade
e da qualidade de folculos primordiais. A correlao
significativa com a contagem de folculos antrais, a
quantidade e a maturidade de ocitos obtidos em
tcnicas de reproduo assistida tm ficado repetidamente evidentes na literatura, motivo pelo qual,
acreditam os autores em um futuro cada vez mais
promissor, que o hormnio venha a atuar como
marcador propedutico na avaliao e no prognstico da paciente infrtil. Neste artigo, pretende-se
discutir informaes atuais sobre o papel desse marcador para avaliao da reserva ovariana em candidatas a tcnicas de reproduo assistida.
Palavras-chave. Testes de funo ovariana; reserva ovariana; hormnio antimlleriano; contagem
de folculos antrais

Bruno Ramalho de Carvalho mdico, mestre, Centro de Assistncia em

Reproduo Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil
Juliano Brum Scheffer mdico, Instituto Brasileiro de Reproduo
Assistida, Belo Horizonte-MG, Brasil
David Barreira Gomes Sobrinho mdico, mestre, Centro de Assistncia
em Reproduo Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil
Bruno Brum Scheffer mdico, Instituto Brasileiro de Reproduo
Assistida, Belo Horizonte-MG, Brasil
Rafaela Friche Scheffer mdica, Instituto Brasileiro de Reproduo
Assistida, Belo Horizonte-MG, Brasil
Antnio Csar Paes Barbosa mdico, Centro de Assistncia em
Reproduo Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil
Adelino Amaral Silva mdico, Centro de Assistncia em Reproduo
Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil
Hitomi Miura Nakagava mdica, Centro de Assistncia em Reproduo
Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil
Correspondncia. Bruno Ramalho de Carvalho. Genesis Centro
de Assistncia em Reproduo Humana. SHLS 716, Conjunto
L, Centro Clnico Sul, Ala Leste, salas L 328/331, Asa Sul, CEP
70.390-907, Braslia, Distrito Federal. Telefone: 61 33458030.
Internet: bruno@genesis.med.br.

ABSTRACT
Anti-Mllerian hormone for ovarian reserve evaluation: state of art
Measurement of anti-Mllerian hormone has been done
in the practice of reproductive medicine for a more accurate prediction of ovarian follicular reserve, being an
indirect marker of the quantity and quality of primordial follicles. A significant correlation with antral follicle
count, the amount and maturity of oocytes in assisted
reproductive techniques have been repeatedly evident in
the literature, which is why we believe in the increasingly promising future of this hormone as a marker for the
early assessment and prognosis of the infertile patient. In

180 Braslia Med 2012;49(3):180-188

Recebido em 10-8-2012. Aceito em 15-9-2012.

Os autores declaram no haver potencial conflito de interesses.

this article, we discuss current information on the role of

the marker in the assessment of ovarian reserve in candidates for assisted reproduction techniques.
Key words. Ovarian function tests; ovarian reserve;
anti-Mllerian hormone; antral follicle count

Bruno Ramalho de Carvalho e cols. Hormnio antimlleriano e reserva ovariana

INTRODUO
Vrios autores demonstraram a interferncia negativa da idade da mulher sobre seu potencial reprodutivo, em ciclos naturais ou teraputicos.1-11
Tal constatao, associada ao menor interesse da
mulher moderna pela maternidade12 ou tendncia em adi-la,7,13 tem sustentado o interesse pela
avaliao da reserva funcional ovariana como ferramenta para melhor aconselhar casais com dificuldades de reproduo.
Com a inteno de nortear protocolos de estimulao, inferir resultados em tratamentos diversos e,
consequentemente, amenizar encargos emocionais
e financeiros de processos cujos resultados ainda se
encontram aqum do desejado, testes de avaliao da
reserva ovariana tm sido exaustivamente avaliados.
Marcadores de avaliao da reserva ovariana seriam
interessantes se representassem quantitativa e qualitativamente o patrimnio de folculos primordiais
e, assim, informassem de modo mais fidedigno o
prognstico da sade reprodutiva, principalmente
de mulheres candidatas a tcnicas de reproduo
assistida. Nesse contexto, marcadores sricos e imaginolgicos tm sido estudados h dcadas, mas nenhum teste isolado ou em combinao foi eficaz em
apresentar alta fidedignidade na avaliao da quantidade de folculos ou sua qualidade.14-16

por seu papel fundamental na diferenciao sexual

de embries masculinos. Expresso pelas clulas de
Sertoli nos testculos fetais, o hormnio induz a regresso dos ductos paramesonfricos.17,18
Ausente durante a diferenciao sexual feminina,
o hormnio antimlleriano passa a ser expresso
nas clulas da granulosa quando os ovrios iniciam o recrutamento dos primeiros folculos primordiais, o que ocorre em torno da 36. semana de
vida intrauterina,19 e atinge maiores concentraes
a partir da puberdade.20 O hormnio produzido
pelas clulas da granulosa dos folculos pr-antrais
e antrais,21 e tem papel fisiolgico na restrio do
crescimento e na diferenciao dos folculos em estadios iniciais do desenvolvimento.22-25 Aps a ativao do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, a expresso folicular do hormnio antimlleriano est
presente principalmente em folculos com dimetro de 4 a 6 mm, a partir de quando a dominncia
estabelece relao apenas com a ao do hormnio
folculo estimulante (FSH)21,23 (figura).
Estudos que compararam camundongos fmeas
selvagens a espcies knock-out para o hormnio
antimlleriano mostraram que essas ltimas apresentam quantidades trs vezes maiores de folculos
ovarianos em crescimento, bem como esgotamento precoce da populao folicular.26,27 Tais achados

De fato, a literatura mostra apenas modestas propriedades preditivas dos testes disponveis para avaliao da reserva ovariana, apesar de haver tendncia
a acreditar no papel significativo do hormnio antimlleriano e da contagem ultrassonogrfica de folculos antrais na inferncia da sade folicular. Neste
artigo, pretendem os autores discutir informaes
atuais sobre o papel do hormnio antimlleriano
para avaliao da reserva ovariana em pacientes infrteis candidatas a tcnicas de reproduo assistida.

HORMNIO ANTIMLLERIANO
O hormnio antimlleriano uma glicoprotena dimrica, membro da superfamlia dos fatores de crescimento tumoral beta, originalmente identificado

6mm
Recrutamento

Seleo/FSH Dependncia

Figura. Modelo proposto para modulao do

recrutamento e do desenvolvimento folicular pelo
hormnio antimlleriano (adaptado de Visser &
Themmen23).

Braslia Med 2012;49(3):180-188 181

PRTICA MDICA

comprovam a ao primria desse hormnio em limitar o recrutamento de folculos primordiais. Em

um segundo momento, ele seria tambm responsvel por regular a sensibilidade das clulas foliculares
ao FSH e, dessa forma, a seleo para dominncia.27-29
Estudos recentes em mulheres confirmam a funo inibitria do hormnio antimlleriano sobre
a resposta folicular ao FSH. No estudo de Genro e
colaboradores, observou-se correlao positiva do
hormnio antimlleriano com o nmero de folculos antrais precoces (r = 0,59; p < 0,0001) e pr-ovulatrios (r = 0,17; p < 0,04),25 mas correlao
negativa do marcador com a taxa de rendimento
folicular (r = -0,3; p < 0,001), em concordncia com
resultados prvios.24
Finalmente, reafirmou-se recentemente o decrscimo progressivo dos nveis de hormnio antimlleriano com o avano da idade da mulher.30 La Marca
e colaboradores mostraram reduo anual mdia de
0,16 mg/mL nos nveis sricos desse hormnio em
mulheres eumenorreicas em idade reprodutiva.31
Em sntese, os dados existentes sobre o papel biolgico do hormnio antimlleriano parecem suficientes para reconhecermos a funo de modulador do
recrutamento e da dominncia folicular, e, assim,
do respaldo a estudos que o conectam esteroidognese ovariana.32,33 O declnio dos nveis do hormnio antimlleriano e o consumo folicular fisiolgico com o avano da idade oferecem subsdios para
acreditar que ele seja realmente um bom marcador
de avaliao da quantidade e da atividade de folculos recrutveis em estdios precoces de maturao.

AFERIO DO HORMNIO
ANTIMLLERIANO NA PRTICA
De acordo com Rustamov e colaboradores, os
nveis sricos de hormnio antimlleriano pelo ensaio de ltima gerao (AMH Gen II ELISA,
Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA) so 20% a
40% mais baixos que os aferidos por kit anterior
(DSL, Active MIS/AMH ELISA; Diagnostic Systems
Laboratories, Webster, TX, USA),34 mas o estudo de validao do kit publicado previamente por Wallace e

182 Braslia Med 2012;49(3):180-188

colaboradores previa aumento de aproximadamente 40% nos resultados.35 A controvrsia observada

retrata a dificuldade de estabelecer valores de corte aplicveis na prtica clnica com a necessria segurana. O mtodo de dosagem srica do hormnio
antimlleriano permanece, assim, muito varivel
entre os laboratrios de anlises clnicas, possivelmente em decorrncia de dificuldades tcnicas de
calibragem nas fases pr-analtica e analtica, o que
provoca diferenas nos traados de curvas-padro
para definio de valores de referncia.

VARIABILIDADE E REPRODUTIBILIDADE
DO HORMNIO ANTIMLLERIANO
Vrios estudos mostram no existir variao significativa dos nveis sricos de hormnio antimlleriano durante um mesmo ciclo menstrual.36-41 Outros,
entretanto, observam variao de +3% a -19% nos
valores do hormnio.40,42,43 Embora controversa, a
reduzida variabilidade de concentraes sricas de
hormnio antimlleriano ao longo do ciclo menstrual considerada vantagem sobre marcadores mais
conhecidos, com valores mdios de 1,4 1,1 ng/mL,
1,43 1,08 ng/mL e 1,35 1,02 ng/mL nas fases folicular, ovulatria e mdio-luteal respectivamente.39
Fanchin e colaboradores demonstraram a alta reprodutibilidade do hormnio antimlleriano entre
os ciclos (coeficiente de correlao intraclasse ICC
= 0,89; intervalo de confiana [IC] 95%: 0,83-0,94),
com melhores resultados quando comparado a outros marcadores como inibina-B (ICC = 0,76; IC95%:
0,66-0,86; p < 0,03), estradiol (ICC = 0,22; IC95%: 0,030,41; p < 0.0001), FSH (ICC = 0,55; IC95%: 0,39-0,71;
p < 0,01) e contagem ultrassonogrfica de folculos
antrais (ICC = 0,73; IC95%: 0,62-0,84; p < 0,001).42

HORMNIO ANTIMLLERIANO PARA

PREDIO DE RESPOSTA OVARIANA
No se observa na literatura uniformidade para
caracterizao da resposta ovariana ao estmulo
em tcnicas de reproduo assistida, que transita entre observaes de desenvolvimento e dominncia folicular,44 contagens de ocitos totais

Bruno Ramalho de Carvalho e cols. Hormnio antimlleriano e reserva ovariana

ou daqueles morfologicamente maduros. 3,39,45-47

Independentemente da varivel utilizada, contudo, o hormnio antimlleriano parece apresentar-se como boa opo propedutica. Em estudo recente, Patrelli e colaboradores obtiveram
correlaes positivas significativas entre os nveis sricos do marcador e variveis diversas da
resposta ovariana: folculos pr-ovulatrios (r =
0,662; p < 0,001), estradiol srico pr-ovulatrio
(r = 0,548; p < 0,001) e nmero de ocitos coletados (r = 0,643; p < 0,001).48
Muttukrishna e colaboradores avaliaram prospectivamente mulheres previamente ms respondedoras em ciclos de fertilizao in vitro (FIV) com mais
de 38 anos de idade e FSH basal acima de 10 UI/L.
Encontraram nveis basais significativamente reduzidos de hormnio antimlleriano entre aquelas
cujos ciclos resultaram em menos de quatro folculos com dimetro mdio maior que 15 mm consideradas ms respondedoras e consideraram-no
o melhor marcador isolado de resposta folicular ao
estmulo gonadotrfico exgeno.44

nveis de hormnio antimlleriano iguais ou maiores de 1,51 ng/mL.53

Para La Marca e colaboradores, mulheres com risco de resposta excessiva seriam as de fato beneficiadas pela aferio do hormnio antimlleriano
e a individualizao do protocolo teraputico. 54
Comparado ao FSH (AUC-ROC = 0,66) e contagem
ultrassonogrfica de folculos antrais (AUC-ROC =
0,63), o hormnio antimlleriano foi melhor em
predizer a excessiva resposta ovariana (AUC-ROC =
0,81).55 Baseados em raciocnio semelhante, Fadini
e colaboradores sugeriram importncia do hormnio antimlleriano para pacientes candidatas maturao oocitria in vitro, na medida em que o marcador seria capaz de predizer quantidades maiores
de ocitos a serem obtidas e, assim, aumentar a
eficincia da tcnica quando comparada FIV.56
Por fim, embora valores de corte de hormnio antimlleriano de 0,7 a 0,75 ng/mL sejam bem aceitos
para identificao de ms respondedoras, com sensibilidade e especificidade prximas de 75%,47,57 a
baixa prevalncia de valores inferiores a 0,7 ng/mL
entre mulheres jovens e a taxa de falsos positivos
de 10 a 20% so justificativas suficientemente satisfatrias para que apenas nveis muito baixos de
hormnio antimlleriano sejam motivo de cancelamentos teraputicos.54 Em termos gerais, deve-se
inferir risco de m resposta com nveis sricos de
hormnio antimlleriano inferiores a 1-1,5 ng/mL
e resposta excessiva com nveis sricos superiores
a 3-4 ng/mL.47, 50,51,54,55,58

Tremellen e colaboradores reafirmaram diferena

significativa entre os nveis mdios do hormnio
antimlleriano de pacientes ms respondedoras
(cujos ciclos teraputicos resultaram em at quatro ocitos) e boas respondedoras (cujos ciclos teraputicos resultaram em pelo menos oito ocitos);
determinaram sensibilidade de 80% e especificidade de 85%, com valores preditivos positivo e negativo de 67% e 92%, respectivamente, para o nvel
de corte de hormnio antimlleriano equivalente
a 1,13 ng/mL49 Dessa forma, o hormnio antimlleriano superaria em sensibilidade os marcadores da
reserva ovariana de uso habitual, o que corrobora
dados de outros autores.39,47,50-52

HORMNIO ANTIMLLERIANO
PARA PREDIO DA QUALIDADE
EMBRIONRIA APS FIV

Em anlise de mulheres infrteis com endometriose, Carvalho e colaboradores obtiveram concluses

semelhantes ao constatar que o hormnio antimlleriano superou marcadores como idade e FSH na
predio de m resposta ao estmulo (menos de
quatro ocitos obtidos); entre as mulheres infrteis
com a doena, encontrou rea sob a curva receiver
operating characteristic AUC-ROC = 0,842, com sensibilidade de 87,5% e especificidade de 73,7% para

O estudo de Patrelli e colaboradores documentou

correlao positiva significativa entre os nveis
sricos de hormnio antimlleriano e o nmero
de ocitos fertilizados (r = 0,4; p = 0,009).48 Para
Takahashi e colaboradores, tambm os nveis de
hormnio antimlleriano no fluido folicular correlacionaram-se positivamente com as taxas de fertilizao (2,40 3,48 ng/mL para ocitos fecundados
versus 0,70 1,01 ng/mL para no fecundados).59

Braslia Med 2012;49(3):180-188 183

PRTICA MDICA

Irez e colaboradores revelaram recentemente haver associao significativa entre nveis sricos basais do marcador e o desenvolvimento de embries
em ciclos de FIV com injeo intracitoplasmtica
de espermatozoides (ICSI), dentre os quais a clivagem precoce foi significativamente mais frequente
com nveis de hormnio antimlleriano desde 1,4
ng/mL a 4,83 ng/mL.60 Ambos os estudos corroboram, assim, a hiptese de associao entre o hormnio antimlleriano e a qualidade embrionria,
observada em outros estudos.59,61,62

HORMNIO ANTIMLLERIANO PARA

PREDIO DE GRAVIDEZ APS FIV
So escassas as evidncias de boa associao entre
os nveis de hormnio antimlleriano no fluido folicular43,59,63,64 ou no soro39,65,66 e ocorrncia de gravidez. Da mesma forma, Arabzadeh e colaboradores
demonstraram, recentemente, a ausncia de correlao significativa entre hormnio antimlleriano
e implantao embrionria.67
Mesmo estudos recentes em defesa do hormnio
antimlleriano como marcador de resposta ao estmulo no foram capazes de estabelecer tal associao,62,68 e taxas de gravidez mais elevadas observadas
entre mulheres com nveis maiores de hormnio
antimlleriano justificar-se-iam simplesmente pela
maior disponibilidade de ocitos nessa populao.54
O mais recente estudo a analisar tal relao observa
apenas tendncia a aumento das taxas de gravidez
com nveis mais altos de hormnio antimlleriano,
mas sem significncia estatstica.69

HORMNIO ANTIMLLERIANO PARA

PREDIO DE NASCIMENTO APS FIV
O estudo de Nelson e colaboradores foi o primeiro
a relacionar nveis sricos adequados do hormnio
antimlleriano a maiores taxas de nascidos vivos
concebidos por FIV, mas permitiu tal assertiva apenas para mulheres com nveis basais inferiores a
7,8 pmol/L (equivalente a 1,09 ng/mL), limitando
a qualidade da informao.57 Mais recentemente,
Gleicher e colaboradores observaram que nveis

184 Braslia Med 2012;49(3):180-188

sricos de hormnio antimlleriano iguais ou

maiores de 1,05 ng/mL esto associados a maiores
taxas de nascidos vivos.70

HORMNIO ANTIMLLERIANO VERSUS

CONTAGEM ULTRASSONOGRFICA DE
FOLCULOS ANTRAIS
A tendncia observada na literatura equiparar
as capacidades de contagem ultrassonogrfica de
folculos antrais e hormnio antimlleriano para
avaliao do potencial reprodutivo em mulheres
infrteis candidatas a tcnicas de reproduo assistida.20,23,71,72 Nardo e colaboradores demonstraram
capacidades de predizer m resposta ovariana semelhantes para ambos os marcadores, que foram
significativamente superiores ao FSH.55 Em recente
estudo, hormnio antimlleriano e a contagem ultrassonogrfica de folculos antrais apresentaram
correlaes positivas significativas com o nmero
total de ocitos, o percentual de gametas maduros
obtidos em ciclos teraputicos de mulheres com
antecedentes de falhas em FIV; para os autores, o
uso combinado dos marcadores ofereceu AUC-ROC
= 0,822% para predio da m resposta ao estmulo.73
Em alguns estudos, a contagem ultrassonogrfica
de folculos antrais, sozinha, apresentou preciso
semelhante a distintas combinaes de marcadores
bioqumicos, clnicos ou ultrassonogrficos na predio de resposta em tcnicas de reproduo assistida ou apresentou-se significativamente superior
aos demais marcadores disponveis.45,74,75
Elgindy e colaboradores demonstraram diferena
significativa na contagem de folculos com dimetro
mdio menor ou igual a 10 mm de mulheres normo-respondedoras (10,1 3 folculos antrais) e ms respondedoras (5,7 1,0 folculos antrais).39 De acordo
com o estudo de Muttukrishna e colaboradores, a
contagem ultrassonogrfica de folculos antrais poderia identificar ms respondedoras ao estmulo
em ciclos teraputicos com sensibilidade de 89%,
embora com baixa especificidade.51 Recentemente,
revelou-se que a presena de folculos antrais em
quantidade inferior a quatro foi capaz de predizer
m resposta ovariana com razo de probabilidade

Bruno Ramalho de Carvalho e cols. Hormnio antimlleriano e reserva ovariana

de 67%, ao passo que o risco para desenvolvimento

da sndrome de hiperestmulo ovariano aumentou
em 8,6% para contagens superiores a 23 folculos.76
Especial ateno tem sido dada aos folculos antrais
pequenos. No estudo de Klinkert e colaboradores,
a resposta normal ao estmulo para tcnicas de reproduo assistida foi significativamente elevada
entre as mulheres com pelo menos cinco folculos
antrais com dimetro mdio no superior a 5 mm.46
Haadsma e colaboradores mostraram correlao significativa entre folculos com dimetro mdio de at
6 mm e testes endcrinos de reserva ovariana.71
Jayaprakansan e colaboradores mostraram, ainda,
haver relao positiva entre a taxa de nascidos vivos e o nmero de folculos com dimetros mdios
de 2 a 10 mm: no quartis de 3 a 10, 11 a 15, 16 a 22
e 23 ou mais folculos antrais, observaram taxas de
nascidos vivos de 23%, 34%, 39% e 44% respectivamente.76 Para Maseelall e colaboradores, contagem
ultrassonogrfica de folculos antrais igual ou maior
que onze folculos com at 10 mm na soma de ambos
os ovrios confere mulher maior possibilidade de
obter um nascimento vivo e aquelas com contagens
menores deveriam ser esclarecidas sobre risco aumentado de perdas gestacionais, cancelamentos de
ciclos teraputicos, necessidade de doses maiores de
gonadotrofinas para estimulao ovariana e quantidades inferiores de ocitos aspirados.77
revelia dos resultados acima, contudo, uma metanlise recente ofereceu perspectivas mais animadoras s mulheres com menores quantidades
de folculos antrais contagem ultrassonogrfica;
98,7% das mulheres com contagem ultrassonogrfica de folculos antrais igual ou maior que quatro
engravidaram, e a taxa de cancelamentos de ciclos
teraputicos nesse grupo foi 2,5%.78

COMENTRIOS FINAIS
consensual a ideia de que o melhor marcador de
reserva ovariana deveria ser contundentemente
capaz de identificar mulheres cujas probabilidades
de gestao em ciclos de reproduo assistida fossem to prximas de zero que no se justificaria

submet-las induo hormonal. Infelizmente, os

testes disponveis at o momento no fornecem
evidncias suficientes para serem alados a tal patamar e, enquanto novos estudos no trazem resultados mais consistentes, se aceita at a submisso
direta (sem avaliao da reserva ovariana) da paciente FIV como prova de funo folicular.
No tm dvidas os autores do presente estudo,
contudo, de que os marcadores da reserva ovariana tenham seu lugar na propedutica da mulher
infrtil, principalmente como auxiliares na suspeio de resultados insatisfatrios ou exacerbados. Como no se pode garantir preciso de testes
isolados na predio dos resultados, creem que a
chave para melhor aconselhamento esteja na anlise conjunta dos testes disponveis e das caractersticas clnicas do casal, com especial destaque
idade da mulher.
No momento, com base na correlao significativa do hormnio antimlleriano com a contagem
ultrassonogrfica de folculos antrais e a resposta
ovariana em ciclos teraputicos, entendem os autores ser o hormnio antimlleriano um bom marcador para avaliao e prognstico da paciente infrtil candidata a tcnicas de reproduo assistida,
principalmente quando se esperam respostas extremas ao estmulo. Recomendam, assim, que seja o
hormnio em estudo considerado na propedutica
da infertilidade, quando acessvel.

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