FISIOPATOLOGIA.

CAPTULO SISTEMA DIGESTIVO

CONVERSATORIO CLNICO N 2
1-Analiza la fisiopatologa de la pancreatitis aguda
En condiciones normales las enzimas pancreticas son activadas en la luz duodenal;
existen varios mecanismos que protegen de la activacin enzimtica en el pncreas
evitando su activacin dentro del pncreas ocasionando pancreatitis; estos
mecanismos son:
Las enzimas se almacenan en forma de grnulos de zimgeno
Las enzimas se secretan en forma inactiva
La enzima que activa los zimgenos se encuentra fuera del pncreas
(Enteroquinasa duodenal)
Las clulas acinares producen inhibidores de tripsina como la serina proteasa
inhibidor Kazl tipo 1 (SPINK1)
El gradiente de presin favorece el ujo de jugo pancretico hacia el duodeno
Las bajas concentraciones de calcio ionizado intracelular.
Activacin de enzimas pancreticas
Bloqueo de la secrecin enzimtica y la activacin del tripsingeno y otros cimgenos
son eventos que se encuentran en forma temprana hasta 10 minutos de iniciada la
pancreatitis, lo cual sugiere fuertemente que este es el evento inicial y no resultado de
sta. Adems de la activacin de los zimgenos, se requiere que stos permanezcan
dentro de las clulas acinares despus de ser activados para iniciar el dao celular.
Se han planteado varias teoras para la activacin intraacinar de cimgenos:
Hiptesis de colocalizacin: plantea que el evento inicial es el bloqueo de la excrecin
de los zimgenos. Debido a que la sntesis es continua al bloquearse su excrecin hay
una acumulacin progresiva de zimgenos que nalmente trae como consecuencia la
aproximacin y la fusin entre los grnulos de cimgeno y las enzimas lisosomales en
un proceso denominado colocalizacin, esto conduce a que las enzimas lisosomales
como la catepsina B activen los zimgenos a tripsina Esta enzima inicia el dao acinar
pancretico. La retencin de los grnulos de zimgeno posiblemente se debe a una
alteracin en la red de lamentos de actina que facilitan las funciones de secrecin.
Otra hiptesis plantea que la inhibicin de la secrecin se debe a una alteracin de los
procesos de secrecin relacionada con protenas denominadas SNARE localizadas en la
membrana celular
Factores intracelulares protectores
Existe una familia de protenas que protege la clula contra mediadores inamatorios y
txicos, se denominan protenas calientes de shock (heat shock proteins), estas
protenas son sintetizadas en condiciones de estrs celular, dos protenas (HSP27 y

HPS70) se han encontrado aumentadas en modelos de pancreatitis, se ha planteado

que estas protenas pueden atenuar el fenmeno de colocalizacin y evitar el aumento
intracelular de calcio necesario para la activacin de zimgenos aminorando la
severidad de la pancreatitis .
Otro mecanismo protector es la alfa 1 antiproteasa que capta las proteasas y las
transere a la alfa 2 macroglobulina que es la principal protena inhibidora de
proteasas circulante. En casos de liberacin masiva de proteasas este sistema se
satura y no logra inactivarlas .
Respuestas Inflamatorias
La injuria inicial sobre las clulas acinares pancreticas induce la sntesis y liberacin
de citoquinas que aumentan el reclutamiento de neutrlos y macrfagos que a su vez
aumentan la injuria pancretica y aumentan la produccin de sustancias
proinamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa y de interleuquinas (IL 1, IL2,
IL6).
De estas citoquinas la IL 6 es una de las mejor estudiadas y caracterizada como
inductor de reactante de fase aguda, estos mediadores tambin son responsables de la
respuesta inamatoria sistmica y complicaciones como el sndrome de dicultad
respiratoria aguda del adulto (SDRA), relacionada con aumento de muerte temprana en
pancreatitis, por el contrario la estimulacin de la interleuquina 10 tiene efecto
antiinamatorio.
Tambin se ha estudiado si la liberacin de enzimas pancreticas est relacionada con
el compromiso inamatorio sistmico, solamente al parecer la elastasa en estudios
experimentales se ha relacionado como
causa de injuria pulmonar, posiblemente
porque aumenta la produccin de
citoquinas.
Factores
Neurognicos:El
sistema
neural intrapancretico es estimulado para
liberar sustancia P y el pptido relacionado
con el gen de la calcitonina (CGPR) que
aumentan la permeabilidad vascular y la
infamacin.
Factores Vasculares:En grandes vasos
como en la microcirculacin durante la
pancreatitis aguda. Estudios angiogrcos
han demostrado una alta frecuencia de vasoespasmo en pancreatitis severas y la
relacin de zonas de necrosis con sitios de vasoespasmo. Tambin se han encontrado
alteraciones en la microcirculacin relacionadas con la necrosis pancretica. Los
factores asociados con el compromiso microcirculatorio son la sustancia p, la
endotelina 1 y la sintetasa de xido ntrico.
La activacin endotelial adicionalmente facilita la migracin de leucocitos y aumenta la
liberacin de sustancias inamatorias.
Muerte celular :

La apoptosis se inicia con la activacin de proteasas de cistena denominadas

caspasas, las cuales inician cambios a nivel mitocondrial cambiando la permeabilidad
celular a travs de la modicacin del poro de permeabilidad de transicin (PTP) para
facilitar la liberacin del citocromo C factor importante en esta va. Adicionalmente en
la apoptosis hay moderada deplecin de ATP producido a nivel mitocondrial.
La necrosis es el segundo mecanismo de muerte celular en pancreatitis aguda, se
presenta exclusivamente en condiciones patolgicas, y produce disfuncin mitocondrial
severa, ruptura de la membrana plasmtica y liberacin de los constituyentes al
espacio extracelular, se asocia con marcada respuesta inamatoria; en la necrosis se
encuentra una mayor disfuncin mitocondrial manifestada por una mayor deplecin de
ATP, otros factores que regulan este tipo de muerte celular incluyen:
El PoliADP-ribosa polimerasa (PARP) que es activado por la ruptura del DNA durante la
injuria celular y su activacin utiliza ATP la cual aumenta su deplecin.
El factor nuclear KB (NF-kB) y el sistema de fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-3) que
pueden promover la necrosis al aumentar la expresin del inhibidor de apoptosis (IAPs).
En estudios experimentales la inhibicin del NF-kB y el PI-3 podran favorecer la va de
la apoptosis y no la de la necrosis, con mejora de la severidad de la pancreatitis.
En condiciones siolgicas el calcio se encuentra localizado en el retculo endoplstico
y solamente se presentan pequeas elevaciones transitorias de su concentracin. En la
pancreatitis hay una elevacin de las concentraciones de calcio libre intracelular por su
liberacin desde el retculo endoplsmico aumentando en forma sostenida, esto
ocasiona disfuncin mitocondrial conduciendo a necrosis celular.
Finalmente la catepsina B, la mayor enzima lisosomal pancretica se ha demostrado
que contribuye a la necrosis pancretica posiblemente a travs de la conversin de
tripsingeno a tripsina.
En resumen, independientemente de la etiologa de base, la severidad de la
pancreatitis est relacionada a la magnitud del dao acinar pancretico inicial y la
activacin de la respuesta inamatoria y endotelial que este dao genera y que
ocasiona daos locales como la necrosis pancretica, la formacin de pseudoquistes y
abscesos y el compromiso sistmico y pulmonar por la liberacin de mediadores
inamatorios en el pncreas o en otros rganos extrapancreticos como el hgado.
2- Comprende y define: SIRS, sepsis, sepsis severa, shock.
SIRS: Sndrome de respuesta inamatoria sistmica es el conjunto de fenmenos
clnicos y siolgicos que resultan de la activacin general del sistema inmune, con
independencia de la causa que lo origine.
Se considera que un paciente tiene SRIS cuando presenta al menos dos de los
siguientes hallazgos:

Fiebre (>38 C) o hipotermia

Taquipnea (>20 respiraciones por minuto) o pCO2 <32 mmHg

Taquicardia (>90 latidos por minuto)

Leucocitosis (>12.000 leucocitos/cc) o Leucopenia (<4.000 leucocitos/cc) o

desviacin izquierda (recuento de neutrlos inmaduros en sangre perifrica
>10%)

Sepsis: Infeccin que cursa con SRIS, entendiendo que esta infeccin supone la
presencia de grmenes patgenos en cualquier tejido o uido muestral del organismo y
no exclusiva ni necesariamente en la sangre. Por tanto, puede haber sepsis con o sin
bacteriemia. Respuesta sistmica del organismo husped ante una infeccin, con
nalidad eminentemente defensiva. Se conoce como sepsis al sndrome de respuesta
inamatoria sistmica (SRIS) provocado por una infeccin, generalmente grave.1 Esta
reaccin
del
organismo
se
produce
como
respuesta
a
la
presencia
de microorganismos patgenos, y est causada por la accin del propio sistema
inmune, que libera sustancias pro inamatorias que ponen en marcha el SRIS.
El proceso es causado por diferentes tipos de bacterias, generalmente pigenas como
los estreptococos y estafilococos procedentes de una herida, infeccin oabsceso etc.
Las bacterias avanzan a lo largo de los vasos linfticos, los cuales se infectan y pueden
observarse en forma de estras rojizas en la piel.
Sepsis grave: Es denida como sepsis que conduce a hipoperfusin tisular o falla
orgnica, la cual puede manifestarse con alguno de los siguientes signos:
1) Hipotensin (Presin sistlica menor a 90 mmHg, PAM <70 mm/hg o un descenso de
>40 mmHg en la presin arterial del adulto o menos de dos desviaciones estndar para
la edad.
2) Niveles sricos de lactato superiores a los valores normales;
3) Diuresismedia horaria <0.5 ml/kg/hr por ms de dos horas a pesar de una buena
correccin con lquidos. 4) Dao agudo pulmonar con una relacin PaO2/FiO2 <250
ante la presencia de neumona. 5) Una creatinina de >2.0 mg/dl, bilirrubinas de >2.0
mg/dl y plaquetas de menos de 100, 000.
Shock sptico: sepsis grave con hipotensin arterial que persiste a pesar de la
infusin de volumen (se trata de un tipo de shock distributivo). Debido a que los nios
y neonatos poseen mayor tono vascular que los adultos, el estado de shock est
presente mucho antes de la aparicin de hipotensin, por lo que en estos pacientes
est denido por la aparicin de taquicardia (puede estar ausente en pacientes
hipotrmicos) con signos de hipoperfusin
3-Fisiopatologa hipertensin portal
Son los sntomas y signos que aparecen como consecuencia de la obstruccin de la
vena porta preheptica,heptica o postheptica lo que puede ser causado por distintas
enfermedades.
La ms comn: Cirrosis
Aumento de la presin portal por encima de los 10 mm de Hg.
Hipertensin Portal: Aumento de la presin hidrosttica en el sistema venoso portal.
(Normal 2-6 mm/hg)
Flujo:
a) Vasodilatacin esplcnica y sistmica
(oxido ntrico, Glucagn y otros)

b) Hipervolemia
Resistencia:
a) Componente jo (fsico)
b) Componente activo (modicable)

El sndrome de HTP se caracteriza por la existencia

de un aumento patolgico de la presin
hidrosttica en el territorio venoso portal. Este
aumento sostenido de la presin portal provoca la
formacin de una extensa red de vasos colaterales
que intentan descomprimir el sistema, derivando
parte del ujo sanguneo portal a la circulacin
sistmica sin pasar por el hgado. De estas
colaterales, las varices esofgicas tienen especial
relevancia.
Dado que la longitud de los vasos usualmente no
cambia y la viscosidad de la sangre se mantiene
relativamente constante con un hematocrito
estable, el factor que ms inuye en la resistencia
vascular es el radio del vaso. As, pequeos
cambios en el calibre del mismo pueden provocar
una marcada modicacin de la resistencia
vascular y del gradiente de presin, en especial si
no se acompaan de un aumento simultneo del
ujo sanguneo. De todo ello se deduce que la
presin
portal puede
aumentar como
consecuencia de un aumento del ujo portal, un aumento en la resistencia vascular
intraheptica (RVIH) o una combinacin de ambos .
El incremento de la RViH es el mecanismo patognico inicial de la HTP, que se
mantiene y agrava por el aumento del ujo sanguneo esplcnico, secundario a
vasodilatacin arteriolar. Inicialmente se consider que el incremento de la RViH era
irreversible, ocasionado por cambios estructurales en la arquitectura
heptica.
Tambien es debido al aumento reversible del tono sinusoidal, con el resultado de un
desequilibrio entre los estmulos vasoconstrictores y vasodilatadores.Las estructuras
responsables de dicho componente dinmico son los miobroblastos portales y
septales, las clulas estrelladas y las vnulas portales. En el hgado sano, las clulas
del endotelio sinusoidal aumentan la produccin basal de NO en respuesta al aumento
de ujo portal.
El segundo factor que constituye el sndrome de HTP es el estado de hiperemia
esplcnica que contribuye y perpeta la hipertensin del sistema. La teora ms
aceptada para explicar el desarrollo de las alteraciones circulatorias es la teora de la
vasodilatacin arterial. La HTP
inducira un aumento de la sntesis de factores
vasodilatadores en el territorio esplcnico, por un mecanismo no del todo conocido,
que producira una vasodilatacin arteriolar a este nivel.

En las etapas iniciales de la cirrosis las resistencias vasculares perifricas en otros

territorios (rin, cerebro, msculo y piel) son normales, pero con la progresin de la
enferme- dad se observa una vasodilatacin arterial perifrica que produce una
disminucin del volumen arterial efectivo. De forma
compensadora,
se
desencadenara un aumento de actividad de los mecanismos presores centrales:
sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervioso simptico y sistema
arginina-vasopresina que agrava el componente dinmico de la HTP.