ESTRATEGIAS EN
SINTESIS DE FARMACOS
TITULO: TAXOL
15/06/2011
1965
Una muestra de extractos se envia para ensayos
de bioactividad al NCI
1966
El taxol se aisla en forma pura
1966-70
Estudios dirigidos a determinar la estructura del
taxol
1988-90
Se obtiene por semisntesis
1992
Se aprueba en un tiempo muy corto para uso
clnico en cancer de ovario
1970
Se determina la estructura del taxol
1994
Se aprueba para uso clnico en cancer de mama
1971
Se publica en JACS la estructura del taxol
1997
Se aprueba para uso clnico en el sarcoma de
Kaposi
1975-6
Se evalua el taxol como antitumoral
1974
Se suspenden los ensayos clnicos debido a la
falta de eficacia
15/06/2011
1979
Se determina el mecanismo de accin: promueve y
estabiliza la formacin de microtubulos
1983-84
1999
Se aprueba para uso clnico de taxol/cisplatino
para cancer de pulmn
2002
Taxol: estructura
12
2
A
1
C
2
El anillo A adopta en el
taxol
una
conformacin
bote;
el
B
est
en
conformacin silla-bote y C
en
conformacion
sobre
distorsionado debido a la
tensin que introduce el
anillo D de oxetano
15/06/2011
15/06/2011
15/06/2011
GDPGDP-tubulina despolimeriza
en el extremo (-) del
microtubulo;
microtubulo; GTPGTP-tubulina se
une al extremo (+)
tubulina
Cuando el microtubulo se
cierra en un extremo (p.e.
huso mitotico)
mitotico) este proceso
solo tiene lugar en uno de los
extremos
provocando
un
rpido desmoronamiento de la
estructura
o
elongacion
( inestabilidad din
dinmica)
mica)
15/06/2011
Formacin de microtubulos por Taxol en clulas HeLa ( immunofluorescencia de HeLa usando un anticuerpo monoclonal). (A)
Control. (B) 10 M taxol for 30 min. Tomado de Susan Band Horwitz J. Nat. Prod. 2004, 67, 136-138
15/06/2011
15/06/2011
15/06/2011
Taxol: efectos
Efectos del taxol in vitro
in vitro promueve la polimerizaci
polimerizacin de tubulina.
tubulina.
Los microtubulos formados en presencia de taxol poseen una elevada estabilidad frente a la
despolimerizaci
despolimerizacin a baja temperatura o en presencia de Ca2+
El taxol polimeriza tubulina incluso en ausencia de GTP
Se une de forma especifica y reversible al NN-terminal del amino
aminocido 31 de tubulina con una
estequiometr
estequiometra relativa al heterodimero de uno
Altera la cin
cintica de formaci
formacin del microtubulo
Los microtubulos formados en presencia de taxol son mas cortos (1.4
(1.40.7 mm).
Efectos del taxol en celula
A baja concentraci
concentracin inhibe la dinamica microtubular
A alta concentraci
concentracin incrementa la polimerizaci
polimerizacin de tubulina e induce la formaci
formacin de haces
microtubulares
Inhibe la divisi
divisin celular de celulas eukarioticas en el estadio tardio de la fase G2/M
Si se aade taxol al cultivo celeular al principio de la fase S, no se observa influencia en el
progreso del ciclo celular
Bajas concentraciones de taxol no afectan a DNA, RNA y sintesis de proteinas
Produce alteraciones en el tama
tamaoy movimiento celular
15/06/2011
10
11
Taxol: qumica
Me
Ph
N
H
OH
10
13
12
Me
Ph
*
*
HO
O
1 2
* 8 *
*
* *
H
O
OH
7
Ph Me O
15/06/2011
12
Taxol: qumica
No citotxico
No se reduce el
carbonilo en C9
Ph
Ph
OH
+
10
12
HO
10
OH
1 2
HO
H
O
Bz
HO
O
H
O
1 2
H
HO
OAc
OH en 7 se puede
oxidar selectivamente
OH en 2mucho ms
reactivo que OH en 7
frente a acetilacin
No se elimina
el grupo amida
OH
Ph Me O
7
8
13
1 2
HO
O
Ph
* 8 *
*
* *
13
12
OH
Ac
Me
Ph
Ph
O
8
Me
13
Me
BH4Na
CH2Cl2
OH
OH
10
12
Ph
OAc
Me
Ph
Ac
Ph
10
12
N
OH
OAc
Me
Ph
Baccatina III
Reactivo
de Meerwein
Et3O+BF4-
O
7
13
HO
O
No citotxico
1 2
OH
H
HO
OAc
Ph
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13
Taxol: qumica
Ms activo que taxol
frente a tubulina
Menos citotoxico en B16
Se puede desoxigenar
selectivamente en C7
O
Me
10
12
RO
13
HO
1 2
Bz
N
H
H
O
OH
10
OH
13
*
1 2
Ac
H
O
OH
7
13
HO
1 2
H
O
Ac
OH
* 8 *
*
* *
HO
O
12
10
12
Bz
Me
Ph
Ph
Me
Barton
N
H
Ac
9
Ph
Me O
Ph
Ph Me O
Similar citotoxicidad
al Taxol en HTC116
Me
10
12
RO
OH
Se puede desacetilar
selectivamente en C10
7
8
13
HO
1 2
Bz
H
O
O
Reactivo
de Barton
o SmI2
Ac
14
Taxol: qumica
Carbonato en C4 ms
activo que taxol
El benzoato en C2
o grupo similar
es necesario
Me
10
12
RO
1 2
HO
H
O
Ph
10
1 2
HO
O
Ac
* 8 *
*
* *
13
H
O
1 2
Bz
H
O
OH
7
OH
7
HO
O
8
12
OH
Ph
OH
13
Me
13
Me
O
10
12
RO
Ac
Ac
Me
OMe
El 4-desacetoxitaxol
es mucho menos activo
que taxol
Ph Me O
Inactivo
No citotoxico
Ac
Me
10
12
RO
7
8
13
1 2
Bz
H
O
Menos activo y
citotxico que Taxol
Ac
15/06/2011
No se puede desoxigenar
selectivamente en C1. El derivado
desoxigenado se puede preparar
a partir de Baccatina VI
OH
15
Taxol: qumica
La cadena lateral del taxol
se ha preparado por varias rutas.
Se han obtenido varios anlogos
Modificando la cadena lateral con
resultados diversos
O
Me
10
Me
OP
1 2
HO
Bz
H
O
Ph
O
Ph
7
8
13
N
H
Me
OSiR3
N
Ph
Boc
Me
1.DCC/DMAP
2.HCO2H
10
RO
OH
7
13
1 2
Bz
H
O
Ac
15/06/2011
H
O
Ac
12
CO2H
O
1 2
1 2
H
O
OH
OH
OMe
El 4-desacetoxitaxol
es mucho menos activo
que taxol
Ph Me O
1.n-BuLi
2.HF/Py
Ph
HO
O
Ac
Ph
* 8 *
*
* *
13
7
13
Bz
HO
12
OH
10
10
12
Ac
Me
RO
Ac
12
HO
Carbonato en C4 ms
activo que taxol
No se puede desoxigenar
selectivamente en C1. El derivado
desoxigenado se puede preparar
a partir de Baccatina VI
Menos activo y
citotxico que Taxol
16
Ph
N
H
OH
10
13
12
Me
Ph
*
*
HO
O
1 2
OH
* 8 *
*
* *
H
O
Ph Me O
15/06/2011
17
ABC
ABCD
C
D
15/06/2011
18
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
15/06/2011
19
20
10
Lee, S.D.; Chan, T.H.; Kwon, K.S. Tetrahedron Lett., 1984, 24, 3399
15/06/2011
21
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
15/06/2011
22
11
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
15/06/2011
23
24
12
15/06/2011
25
26
13
Sntesis de Taxol
LA APROXIMACION DE NICOLAU
K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen
J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633
Estrategia convergente
15/06/2011
A+C
AC
ACB
ACBD
27
Sntesis de Taxol
LA RETROSINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen
J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633
15/06/2011
28
14
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou,* J.-J. Liu, Z. Yang, H. Ueno, E. J. Sorensen, C. F. Claiborne, R. K. Guy, C.-K. Hwang, M.
Nakada, and P. G. Nantermet
J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
(a) 1.2 equiv of MeMgBr, Et2O, 0 - 25 C, 8 h, then 0.2
equiv of p-TsOH, benzene, 65 C, 3 h, 70%;
(b) (b) 2.2 equiv i-Bu2AIH, CH2Cl2, -78 - 25 C, 92%;
(c) (c) 1.1 equiv of AczO, 1.2 equiv of Et3N, 0.2 equiv
DE DMAP, CH2Cl2, 0 - 25 C, 96%;
(d) (d) 1.0 equiv of 5, 1.5 equiv of 6, 130 C, 80%;
(e) (e) 6.0 equiv of KOH, t-BuOH, 70 C, 4 h, 90%
(f) (f) for 9, 1.1 equiv of TBSCl, 1.2 equiv of imidazole,
CH2Cl2, 25 "C, 2 h, 85%; for 10, 1.2 equiv of
MEMCl, 1.3 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 25 C, 3 h,
95%.
15/06/2011
29
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
30
15
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
d
(a)
(b)
(c)
(c) 1.0 equiv of KH, 1.0 equiv of PhCH2Br, THF, 0-25 "C, 85%;
(d)
(e)
15/06/2011
31
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
30
(h)
(i)
15/06/2011
32
16
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou,* Z. Yang, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, C. F. Claiborne, J. Renaud,
R. K. Guy, and K. Shibayam J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652
15/06/2011
33
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652
(a) 1.1 equiv 9, 2.3 equiv n-BuLi, THF, -78 0 C, 1.0 equiv 8, THF, -78 C, 0.5 h,
82%;
(b) 0.03 equiv of VO(acac)2, 3.0 equiv of tBuOOH, PhH, 4-A, moleculas sieves, 25
C, 14 h, 87%;
(c) 5.0 equiv of LiAlH4, 25 C, Et2O, 76%;
(d) 3.0 equiv KH, Et20:HMPA (3:1), 1.6
equiv de fosgeno, 25 C, 0.5 h, 86%
(e) 3.8 equiv TBAF, THF, 25 C , 80%;
(f) 0.05 equiv TPAP, 3 .O equiv NMO,
CH3CN, CH2Cl2, (2:1), 25 C, 92%.
15/06/2011
34
17
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652
15/06/2011
35
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou, H. Ueno, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, Z. Yang, J. Renaud,
K. Paulvannan, and R. Chadha J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
15/06/2011
36
18
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
15/06/2011
37
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 25 equiv EtsSiCl, py, 25 C,12 h, 85%;
(b) 10 equiv K2C03, MeOH-H20, 0 C, 97%;
(c) 10 equiv Me3SiCl, 30 equiv of py, CH2Cl2, 0 C
(d) 15 equiv of Tf2O, 30 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 0 C;
(e) 0.05 equiv CSA, MeOH, 25 C, 15 min, despues silica
gel, CH2Cl2, 25 C, 1 h, 40%;
(f) 8.0 equiv Ac2O, 15 (DMAP), CH2Cl2, 25C, 94%;
(g) 10 equiv MsCl, 20 equiv DMAP, CH2Cl2, 25 C, 73%;
(h) 10 equiv of K2CO3, MeOH, H2O, 0 C, 15 min;
(i) 12 equiv of n-Bu4NOAc, butanone, reflux, 72%
Tf = SO2CF3, Ms = SO2CH3.
15/06/2011
38
19
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 5.0 equiv PhLi, THF, -78 "C, 10 min, despues 10
equiv of Ac2O, 5.0 equiv DMAP, CH2Cl2, 2.5 h,
80%;
(b) 30 equiv PCC, 30 equiv NaOAc, Celita, benceno
reflujo, 1 h, 75%;
(c) excess NaBH4 MeOH, 25 C, 3 h, 94%
(d) 3.0 equiv of NaN(SiMe3)2, 3.5 equiv 42, THF, 0 C,
86%
(e) HF-py, THF, 25 C, 1.25 h, 80%.
TES = SiEt3, Bz = COPh.
15/06/2011
39
Sntesis de Taxol
LA APROXIMACION DE DANISHEFSKY
Samuel J. Danishefsky, John J. Masters,Wendy B. Young, T. Link, Lawrence B. Snyder, Thomas V. Magee,
David K. Jung, Richard C. A. Isaacs, William G. Bornmann, Cheryl A. Alaimo, Craig A. Coburn,and Martin J.
Di Grandi1i
J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.
Estrategia convergente
15/06/2011
A+C
AC
ACB
ACBD
40
20
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE DANISHEFSKY
Samuel J. Danishefsky y otros J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.
15/06/2011
41
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE WENDER
P. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, C. Granicher, J. B. Houze, J. Janichen, D. Lee, D. G. Marquess, P. L.
McGrane, W. Meng, T. P. Mucciaro, M. Muhlebach, M. G.Natchus, H. Paulsen, D. B. Rawlins, J. Satkofsky, A. J. Shuker, J. C. Sutton, R. E.
Taylor and K. Tommoka, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2755; (b) P. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, J.
B. Houze, N. E. Krauss, D. Lee, D. G. Marquess, P. L. McGrane, W. Meng, M. G. Natchus, A. J. Shuker, J. C. Sutton and R. E. Taylor, J. Am.
Chem. Soc., 1997, 119, 2757.
ABC
ABCD
15/06/2011
42
21
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE KUWAJIMA
H. Kusama, R. Hara, S. Kawahara, T. Nishimori, H. Kashima, N.Nakamura, K. Morihira and I.
Kuwajima, J. Am. Chem. Soc., 2000,122, 3811.
AC
ABC
ABCD
15/06/2011
43
Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE MUKAIYAMA
T. Mukaiyama, I. Shiina, H. Iwadare, M. Saitoh, T. Nishimura, N. Ohkawa, H. Sakoh, K. Nishimura,
Y.-I. Tani, M. Hasegawa, K. Yamada and K. Saitoh, Chem. Eur. J., 1999, 5, 121.
15/06/2011
44
22
Anlogos de Taxol
15/06/2011
45
Taxol
Bibliografia general
1.
Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E.; Coggon, P.; McPhail, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-2327.
2.
Suffness, M.; Wall, M. E. In Taxol: Science and Applications; Suffness, M., Ed.; CRC Press: Boca Raton, FL,
1995; pp 3-25.
Holmes, F. A.; Walters, R. S.; Theriault, R. L.; Forman, A. D.; Newton, L. K.; Raber, M. N.; Buzdar, A. U.;
Frye, D. K.; Hortobagyi, G. N. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 1797-1805.
6.
Swain, S. M.; Honig, S. F.; Tefft, M. C.; Walton, L. Invest. New Drugs 1995, 13, 217-222.
7.
8.
Kingston, D. G. I.; Jagtap, P. G.; Yuan, H.; Samala, L. In Progress in the Chemistry of Organic Natural
Products; Herz, W.; Falk, H.; Kirby, G. W.; Eds.; Springer: Wien, 2002; Vol. 84, pp 53-225.
9.
10.
15/06/2011
46
23